2.4.4 毒性試験
2.4.4.10 設定規格の非臨床的妥当性
PEG単体又はタンパク質に結合した PEGに関する報告の大半では、脈絡叢、マクロファージ及び腎 に空胞が認められたケースを含め、PEG の存在と関連する変性、炎症又は壊死が認められないことか ら、ターンオーバーの低い細胞におけるPEG蓄積に対する適応反応であると記述されている43, 48。
が っ て 、 主 に 臨 床 デ ー タ に よ っ て 規 格 の 妥 当 性 が 判 断 さ れ る （Module 3.2.S.4.5 Justification of Specification for drug Substance及びModule 3.2.P.5.6 Justification of Specificationを参照のこと）。
製法変更及び製剤中のrFIXaの規格値を第1相臨床試験から第3相臨床試験において緩和させること を支持するために単回投与毒性試験を実施した。0.12%の rFIXa（第 3 相臨床試験）を含むロットを用
いて最高 2000 IU/kgをラットに投与した。この用量では、良好な忍容性が認められ、血栓形成（rFIXa
で予測される有害作用）を含め、有害所見は認められなかった。臨床用量は 1/30～1/15 以下であるこ とから、本試験によりノナコグ ベータ ペゴル製剤のEOSL規格値として %は妥当と考えられる。
*新薬承認情報提供時に置き換え
*不純物7 *不純物11
値の正当性が確認されている。したがって、毒性を起こさない用量（1200～2000 IU/kg）は、40～80
IU/kg の臨床用量に対して 15～50 倍高い。表 2.4-8 に原薬及び製剤の EOSL 規格案、及び非臨床試験で
の NOAEL と 40 又は 80 IU/kg の臨床用量投与による不純物の計算値の比を示す。非臨床試験で使用し
た各ロットの不純物含量は毒性試験概要表の Module 2.6.7.4.B を、原薬及び製剤の規格は Module 3.2.S.4.1 Specification for Drug Substance 及びModule 3.2.P.5.1 Specifications for Drug Product を、臨床試験 及び非臨床試験のロット比較はModule 3.2.P.5.4 Batch Analysis に示した。
高分子量タンパク質（HMWP）、ノナコグ ベータ ペゴル／rFIX フラグメント、宿主細胞タンパク質
（HCP）、 、*不純物10 、 に関して、主に免疫原性に関する 安全性が懸念される。非臨床試験は臨床上の免疫原性を予測しうるものではないと考えられる49。した
� 2.4-8
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(%)
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(DS)&�lt�J
(DP) (J) EOSL nui@,:y;[Uj;iHl-r:(J)t'l�ffl:I:
(40 IU/kg)&
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(80 IU/kg)1::13rt �1'���-i
EOSLnu&@c L t::tl
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DSEOSL
(%) -
•
DPEOSL Highest content in a Ratio to clinical non-clinical batch dose of 40 IU/kg
(and 80 IU/kg)4
HCP ppm
·�kili¥117
·�kijj¥1J 10
·�kijj¥1J 11
(ppm)
(ppm)
I __ I __
1Batch 2Batch 3Batch
(ppm)
, used in 4 week repeat dose toxicity study in monkey 208260, NOAEL 1300 IU/kg, , used in 26 week repeat dose toxicity in Rowett nude rats 212513, NOAEL 1200 IU/kg,
, used in single dose rat study 210259, NOAEL 2000 IU/kg
4Ratio from impurity dose at nonclinical NOAEL to co!l'esponding clinical impurity dose at EOSL, calculation: [(highest content in a non-clinical batch divided by EOSL DS or DP) x NOAEL] divided by 40 or 80 IU/kg
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0o
*新薬承認情報提供時に置き換え HMWP(o/o)
Total impurities(%)
·�kill¥1J6 (%)
·�kill¥1J2-1 (%)
·�kill¥1J3 (%)
1
1 1 2
3 2
2
1
1 2 1