血球結合および血漿蛋白結合率（in vitro）

ヒトでのビランテロール（VI）の血球結合率（血液/血漿比）は約0.8であった。また、ヒトでのVIの血漿蛋白結合率は 93.9％であった。VIの血球結合および血漿蛋白結合率に濃度依存性はみられなかった。

ヒトでのフルチカゾンフランカルボン酸エステル（FF）の血球結合率（血液/血漿比）は約0.6であった。また、健康成 人男性3名の血漿に

³

H-FFを0.2〜5.0ng/mL濃度範囲で添加したときの血漿蛋白結合率をin vitro（限外ろ過法）

で検討したところ、99.0％以上であった。FFの血球結合および血漿蛋白結合率に濃度依存性はみられなかった。

［承認時評価資料］

3.薬物相互作用 （in vitro）

^35）

In vitro試験でVIおよびFFはPgpの基質であったが、BCRP、OATP1B1およびOATP1B3の基質ではなかった。VI

［100μM（48.6μg/mL）］はPgpを弱く阻害した。FFはPgpを阻害しなかったが、OATP1B1を阻害した［IC

50

：0.2μM

（108ng/mL）］。

［承認時評価資料］

対　　象：‌外国人の健康成人男女16名

方　　法：‌ビランテロール（VI）55μgおよびフルチカゾンフランカルボン酸エステル（FF）250μgを単回静脈内投与した。

［承認時評価資料］

レルベアの用法・用量 気管支喘息：

通常、成人にはレルベア100エリプタ1吸入（ビランテロールとして25μg及びフルチカゾンフランカルボン酸エステルとして100μg）を 1日1回吸入投与する。‌

なお、症状に応じてレルベア200エリプタ1吸入（ビランテロールとして25μg及びフルチカゾンフランカルボン酸エステルとして200μg）

を1日1回吸入投与する。

慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎・肺気腫）の諸症状の緩解：

通常、成人にはレルベア100エリプタ1吸入（ビランテロールとして25μg及びフルチカゾンフランカルボン酸エステルとして100μg）を‌

1日1回吸入投与する。

薬物動態

2.フルチカゾンフランカルボン酸エステルの代謝 ^{［外国人データ］}

^33）

In vitro試験において、 ヒトでのフルチカゾンフランカルボン酸エステルの主代謝酵素はCYP3A4であった。

健康成人男性における経口投与時の血漿中主代謝物はS-フルオロメチルカルボチオエート基が加水分解された17 β-カルボン酸体であった。

対　　象：‌外国人の健康成人男性5名

方　　法：‌非無作為化・非盲検・2期クロスオーバー試験。¹⁴C-フルチカゾンフランカルボン酸エステル（FF）2mg溶液を単回経口投与、または

14C-FF‌250μg注射剤を単回静脈内投与した。

［Hughes SC et al：Drug Metab Dispos 2008；36（11）, 2337-2344］

▼ フルチカゾンフランカルボン酸エステルの主代謝経路

HO

CH3

H H

F

O O O

O OH 17β-カルボン酸体

CH3

CH3

H H

H F O

フルチカゾンフランカルボン酸エステル

HO

CH3

CH3

CH3

H H

H H

H

F

F

F

O O O

O

O

S

代謝

1.ビランテロールトリフェニル酢酸塩の代謝 ［外国人データ］

^36）

In vitro試験において、 ヒトでのビランテロールの主代謝酵素はCYP3A4であった。

健康成人男性における経口投与時の血漿中主代謝物はO-脱アルキル化された代謝物であった。

対　　象：‌外国人の健康成人男性6名

方　　法：‌非盲検・単一群試験。¹⁴C-ビランテロールトリフェニル酢酸塩200μg溶液を単回経口投与した。

［承認時評価資料］

▼ ビランテロールの主代謝経路

O-脱アルキル化 ビランテロール

HO

OH OH NH

14C O

CI

CI O

HO

OH OH NH

O

HO

O HO

OH OH NH

O

HO

排泄

^33、37）

● 健康成人におけるビランテロールの排泄［外国人データ］^37）

健康成人男性に

¹⁴

C-ビランテロールトリフェニル酢酸塩200μgを単回経口投与した際、主な排泄経路は尿中（投与 放射能の50.4％、回収放射能の70％）であり、投与後168時間の放射能の糞中排泄率は投与量の21.2％（回収放射 能の30％）であった。尿中放射能の約半分（投与放射能の48.4％）は投与後24時間以内に排泄され、糞中放射能 のほとんど（投与放射能の20.6％）は投与後96時間までに排泄された。投与後7日までの放射能の尿糞中回収率は 約72％であり、放射能の排泄は経口投与後120時間までにほぼ終了した（投与後120〜144および144〜168時間の 尿糞中回収率：投与放射能の0.2％未満）。

● 健康成人におけるフルチカゾンフランカルボン酸エステルの排泄［外国人データ］^33）

健康成人男性に

¹⁴

C-FF‌2mgを単回経口投与または

¹⁴

C-FF‌250μgを静脈内投与した際、放射能は主に代謝物と して糞中に排泄された。経口投与では168時間までに約101％、静脈内投与では264時間までに約90％が排泄され

た。尿中排泄率は経口投与で約1％、静脈内投与で約2％であった。

対　　象：‌外国人の健康成人男性6名

方　　法：‌非盲検・単一群試験。¹⁴C-ビランテロールトリフェニル酢酸塩200μg溶液を単回経口投与した。

［承認時評価資料］

対　　象：‌外国人の健康成人男性5名

方　　法：‌非無作為化・非盲検・2期クロスオーバー試験。¹⁴C-フルチカゾンフランカルボン酸エステル（FF）2mg溶液を単回経口投与、または

14C-FF‌250μg注射剤を単回静脈内投与した。

［Hughes SC et al：Drug Metab Dispos 2008；36（11）， 2337-2344］

消失

^{26、28、31）}

● 健康成人におけるビランテロールの消失［外国人データ］^31）

健康成人男女にVI/FF‌100/800μgを単回吸入投与した結果、血漿中VIのみかけの消失半減期（幾何平均値）

は約2.5時間であった。

● 健康成人におけるフルチカゾンフランカルボン酸エステルの消失^26、28）

健康成人男性にVI/FF‌50/800μgを単回吸入投与した結果、血漿中FFのみかけの消失半減期（幾何平均値）は 約27時間であった。

対　　象：‌外国人の健康成人男女16名

方　　法：‌ビランテロール/フルチカゾンフランカルボン酸エステル（VI/FF）100/800μgを、エリプタを用いて単回吸入投与した。

［承認時評価資料］

対　　象：‌日本人健康成人男性16名

方　　法：‌ビランテロール/フルチカゾンフランカルボン酸エステル（VI/FF）50/800μgを、エリプタを用いて単回吸入投与した。

［承認時評価資料］

［Nakahara N et al：Int J Clin Pharmacol Ther 2013；51（8）, 660-671］

レルベアの用法・用量 気管支喘息：

通常、成人にはレルベア100エリプタ1吸入（ビランテロールとして25μg及びフルチカゾンフランカルボン酸エステルとして100μg）を 1日1回吸入投与する。‌

なお、症状に応じてレルベア200エリプタ1吸入（ビランテロールとして25μg及びフルチカゾンフランカルボン酸エステルとして200μg）

を1日1回吸入投与する。

慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎・肺気腫）の諸症状の緩解：

通常、成人にはレルベア100エリプタ1吸入（ビランテロールとして25μg及びフルチカゾンフランカルボン酸エステルとして100μg）を‌

1日1回吸入投与する。

薬物動態

レルベアの使用上の注意（抜粋）

３． 相互作用

フルチカゾンフランカルボン酸エステル及びビランテロールトリフェニル酢酸塩は、主としてCYP3A4で代謝される。

併用注意（併用に注意すること）：CYP3A4阻害作用を有する薬剤［リトナビル、ケトコナゾール（経口剤：国内未発売）、エリ スロマイシン等］、β遮断薬、QT間隔延長を起こすことが知られている薬剤（抗不整脈剤、三環系抗うつ剤等）

薬物相互作用 ［外国人データ］

^38）

健康成人男女にレルベア200と強力なCYP3A4阻害薬であるケトコナゾール400mgを反復併用投与した結果、併 用投与時のビランテロール（VI）のAUC

^0-t'

およびC

^max

はそれぞれ65％および22％増加した。VIの曝露量の増加は心 拍数、血中カリウムおよびQTcF間隔などのβ受容体作動薬の作用と関連しなかった。また、併用により、フルチカゾン フランカルボン酸エステルのAUC

^0-24

およびC

^max

はそれぞれ36％および33％増加した。

特別な母集団における薬物動態

^39〜41）

● 人種別［外国人データ（日本人を含む）］^39、40）

■ビランテロール吸入投与

ビランテロール（VI）を吸入投与した際の曝露量は低く、25μg以下では投与後4〜6時間までの評価であったた め、消失相の評価は十分ではなかった。日本人および外国人の健康成人にVI‌12.5〜50μgを、エリプタを用いて 吸入投与したときのVIの曝露量に明らかな民族差はみられなかった。

［承認時評価資料］

■フルチカゾンフランカルボン酸エステル吸入投与

東アジア人（日本人、韓国人および中国人）の健康成人男女にフルチカゾンフランカルボン酸エステル（FF）

200μgを、エリプタを用いて1日1回7日間吸入投与したときの最終投与後の血漿中FFのAUC

0-24

およびC

max

は白 人と比べて、それぞれ27〜49％および37〜78％高かった。また、日本人のAUC

0-24

およびC

max

は白人と比べて、そ れぞれ27％および37％高かった。

対　　象：‌外国人の健康成人男女18名

方　　法：‌二重盲検・無作為化・プラセボ対照・反復投与・2期クロスオーバー試験。以下の2つの投与レジメン（朝投与）を無作為化順序で 投与した。

・ケトコナゾール400ｍｇカプセル（本邦未発売）を1日1回、11日間経口投与するとともに、レルベア200エリプタを後半の7日間（投与5〜

11日目）に併用吸入投与した。

・プラセボカプセルを1日1回、11日間経口投与するとともに、レルベア200エリプタを後半の7日間（投与5〜11日目）に併用吸入投与した。

［Kempsford R et al：Br J Clin Pharmacol 2013；75（6）, 1478-1487］

利益相反：本試験にかかわる費用は、グラクソ・スミスクライン（株）が負担した。著者には、グラクソ・スミスクライン（株）の社員が含まれた。

［承認時評価資料］

● 腎機能低下者［外国人データ］^41）

重度の腎機能低下者にレルベア200を吸入投与した結果、血漿中ビランテロールおよびフルチカゾンフランカルボン 酸エステルの曝露量（C

max

およびAUC

0-24

）は、健康被験者と比較して非劣性（幾何平均値の比の90％CIの上限が 2未満のときに非劣性と判断する）が示された。

対　　象：‌重度の腎機能低下者［クレアチニンクリアランス（CL^cr）＜30mL/min］9例および健康被験者9名 方　　法：‌非盲検・非無作為化試験。レルベア200をエリプタを用いて1日1回7日間吸入投与した。

［Allen A et al：Clin Ther 2012；34（12）， 2316-2332］

利益相反：本試験にかかわる費用は、グラクソ・スミスクライン（株）が負担した。著者には、グラクソ・スミスクライン（株）の社員が含まれた。

ドキュメント内 製品情報概要 レルベアの規格｜HealthGSKjp (ページ 63-116)