主要パラメータ：AUC
0-∞，Cmax 副次的パラメータ：T
max，t1/2，kel，AUClast，CL/F，CLr，fe0-72h薬物動態パラメータの算出はノンコンパートメント法にて行い，解析ソフトウェアは
WINNONLIN（Pharsight）を用いた｡
(2)
薬力学的反応① 骨吸収マーカー
血清：CTX
尿：補正 CTX，補正 NTX
② 骨形成マーカー
血清：骨型 ALP，オステオカルシン
③ カルシウム及びカルシウム代謝関連ホルモン
血清：補正カルシウム，カルシウムイオン（Ca
2+），1,25(OH)2ビタミンD，25-OH
ビタミン
D，無機リン（IP）
血漿：intact-PTH
尿：補正カルシウム，補正 IP
(3)
安全性① 自覚症状
② 医師による診察・問診
③ 生理学的検査（血圧，脈拍数，体温，体重）
④ 標準12誘導心電図
⑤ 臨床検査（血液学的検査，血清生化学的検査，尿検査）
統計手法：
本治験では帰無仮説に基づいた解析は行わず，すべての解析結果は探索的に検討した。
要約－結論：
閉経後健康成人女性40例に対し，プラセボを対照とした本剤20，50，100及び150 mgの単回 投与試験を漸増法にて実施し，以下の結果が得られた。
(1)
薬物動態本剤20，50，100及び150 mg単回投与における血清中未変化体の
T
maxの平均値は1～1.2時間 と，用量間の明らかな違いは認められず，速やかな吸収が示唆された。t1/2は，50～150 mg 群 では20～23時間と同程度であり，消失相に定量限界以下が散見された20 mg群では約14時間とボンビバ錠 2.7.6 個々の試験のまとめ Page
9
短い傾向があった。AUC0-∞，Cmax及び
AUC
lastは，被験者間変動が大きいが，その平均値は用 量依存的に増加した。CL/Fも被験者間変動が大きく，20～100 mg群の幾何平均値は659～700L/h
とほぼ同程度であり，150 mg群において501 L/hと他群に比し低い傾向が認められた。尿中未変化体排泄率の平均値は，各投与群とも0.542～1.083%の範囲内にあり，腎クリアラ ンス（CLr）の平均値は3.56～6.90 L/hの範囲内にあった。尿中未変化体排泄率及び
CL
rはとも に100 mg群で高い傾向があったが，用量依存性は認められなかった。探索的に，AUC0-∞，Cmax 及び
AUC
lastの用量比例性を検討する目的で，回帰分析（冪モデ ル）及び分散分析を行った。AUC0-∞，Cmax及びAUC
lastの回帰直線の投与量常用対数変換値の95%信頼区間はすべて1を含んでおり，AUC
0-∞，Cmax及びAUC
lastは用量に対し線形的に増加す る可能性が示された。一方，分散分析において，用量あたりのAUC
0-∞，Cmax及びAUC
lastの総 平均に対する最小二乗平均の90%信頼区間は，20～100 mg群で類似していたが，150 mg群で は20～100 mg群に比較し高い傾向にあった。このことから，20～100 mgでは，これらのパラ メータは用量に比例して増加し，150 mg では，用量の増加を超える可能性が推察された。こ れらの薬物動態パラメータは被験者間の変動が大きいこと及び例数が少ないことから精度の 点で十分とはいえないが，両モデルの解析結果及びCL/F
が20～100 mgに比し150 mgで低い 傾向を示したことを勘案すると，未変化体のAUC
0-∞，Cmax及びAUC
lastは20～100 mg では用 量比例的な増加を示し，150 mgでは用量比を超える増加を示す可能性が考えられる。(2)
薬力学的反応評価項目として，骨吸収マーカー，骨形成マーカー並びにカルシウム及びカルシウム代謝関 連ホルモンを，プラセボ及び本剤20，50，100及び150 mg について単回経口投与前，24時間 後，3日後，7日後，14日後及び28日後に測定した。
骨吸収マーカーの血清
CTX，尿中補正 CTX
及び尿中補正NTX
の投与前値からの変化率は 本剤投与群において用量依存的に低下し，変化率の推移及び用量依存性はマーカー間で類似 していた。20 mg 群では，中央値はプラセボ群と比較し，差がない（尿中補正NTX）又はわ
ずかな低下（血清CTX
及び尿中補正CTX）しか認められなかったが，50～150 mg
群では，明らかな骨吸収マーカーの低下が認められた。低下は投与3日後～7日後で最大となり，ま た，その際の変化率中央値は3種類のマーカーとも100 mg 群と150 mg 群で同程度であった。
これらのマーカーは最大の変化を示した後徐々に復したが，50～150 mg 群においては投与28 日後においても，プラセボ群よりも低値を持続していた。
骨形成マーカーの血清骨型
ALP
は150 mg群まで影響が認められなかった。血清オステオカ ルシンは，100 mg群までは影響がなかったが，150 mg群で投与24時間後を最大の変化とした 一過性の低下が認められた。カルシウム及びカルシウム代謝関連ホルモンのうち，血清
Ca
2+及び血清IP
は本剤投与によ り用量依存的に低下し，血清1,25(OH)2ビタミンD
及び血漿intact-PTH
は用量依存的に増加し た。いずれのパラメータも低下は投与3日後～7日後で最大となり，また，投与前値に復する 推移も類似していた。また，用量に対する反応性も類似しており，20 mg群ではプラセボ群と 同程度か，わずかな変化しか認められず，50 mg 群より明らかな変化が認められ，100 mg 群 と150 mg群は同程度で50 mg群より強い反応が認められた。また，尿中補正Ca
は50～150 mg 群において，投与3日後～7日後に低下が，血清25-OHビタミンD
は150 mg群において投与24 時間後～7日後にわずかな低下が認められた。なお，血清補正カルシウム及び尿中補正IP
につ いて本剤投与による明らかな影響は認められなかった。(3)
安全性有害事象は，各投与群それぞれ8例のうち，プラセボ群で2例2件，本剤20，50，100及び150
mg
群でそれぞれ，4例5件，3例4件，7例13件及び8例36件発現した。発現件数は，用量に依存 して増加しており，150 mg 群では，全例に何らかの有害事象が認められた。因果関係が否定ボンビバ錠 2.7.6 個々の試験のまとめ Page
10
されたのは，100 mg 群の1例2件（転倒による靱帯捻挫及び挫傷）のみで，その他は「多分あ り」又は「否定できない」と判定された。
有害事象の程度は，20 mg群における嘔吐及び100 mg群における靱帯捻挫が中等度と判定さ れた以外はすべて軽度であった。すべての有害事象は治験期間中に回復又は追跡調査により 回復が確認された。重篤な有害事象は認められなかった。
150 mg
群8例中6例に，軽度の体温上昇（3件），熱感（2件），発熱（1件），悪寒（1件）及び関節痛（1件）並びに臨床検査値異常変動から判断された好中球数増加（6件）及び血中 フィブリノゲン増加（2件）が認められ，担当医師により急性期反応類似所見と判断された。
これらの有害事象の発現時期は，血中フィブリノゲン増加が本剤投与3日後であった以外は，
投与2日目以内であった。また，筋痛が本剤投与2日目に20 mg群1例及び50 mg群2例において 発現した。
消化管障害としては，軟便（4件），悪心（2件），嘔吐（2件），水様便（1件）及び便秘
（1件）が認められ，150 mg 群で4例5件（軟便2件，悪心2件，嘔吐1件）と最も多く発現し た。すべて，本剤投与3日目以内に発現した。また，20 mg 群に発現した嘔吐は，血圧測定の 際に臥位から坐位にしたときに発現したもので，臥位にすることにより回復し中等度と判定 された。その他の消化管障害は，無処置で回復し軽度と判定された。
頭痛は，50 mg群に1件，100 mg群に2件及び150 mg群に3件発現し，その発現率は用量とと もに増加する傾向があった。これら頭痛はすべて軽度で治療することなく回復した。
1例に ALT
増加，AST増加及びγ-GTP
増加が認められたが，増加の程度は軽度で，症状はな く，無処置で回復した。血中カルシウム減少が100 mg群に3件及び150 mg群に6件，また，カルシウムイオン減少が
100 mg
群に4件及び150 mg群に3件認められたが，減少の程度はわずかであり，無処置で投与 前値に回復した。これらは本剤の骨吸収抑制作用によるものと考えられた。バイタルサインにおいて，低血圧2件（プラセボ群1件及び20 mg 群1件）及び体温上昇3件
（150 mg群3件）が有害事象として判断された。
心電図検査において，有害事象と判断されたものは認められなかった。本剤投与群6例に
QTcB
の基準値からの逸脱が認められたが，すべて境界領域内での変動であり，470 msecを超 えるものは認められず，用量や発現時期に一定の傾向は認められなかった。また，ベースラ インからの変化量で，30～60 msec の境界領域の変化がプラセボ群2例を含む17例，及び60msec
を超えた1例が認められたが，いずれも470 msecを超えるものではなく，これらQTcB
の 変動はすべて担当医師により生理的変動内の変化と判断された。また，60 msec を超える増加 が認められた被験者については，スクリーニング時からの変動は49 msec であり60 msec を超 えるものではなかった。(4)
結論閉経後健康成人女性40例に対し，プラセボを対照とした本剤20，50，100及び150 mgの単回 投与試験を実施した。
血清中未変化体濃度測定結果より，本剤は速やかに吸収され，t1/2は14～23時間であった。未 変化体の
AUC
0-∞，Cmax及びAUC
lastは，用量依存的に増加した。探索的な回帰分析及び分散分 析の結果，20～100 mg群では線形性あるいは用量比例的な増加を示し，150 mg群では用量比 を超える増加を示す可能性が考えられた。尿中未変化体排泄率の平均値は，各投与群とも0.542～1.083%の範囲内にあった。
薬力学的反応では，本剤は骨吸収マーカーを低下させ，更に，血清