ΨUSA300 の SCCmec を正しく typing するための

ΨUSA300のSCCmec を正しくtypingするために、ccrB2 内の保存性の高い位置に、

新規のプライマー βc’を設計した (Fig. 14)。USA300およびΨUSA300に対し、従来の βcをβc’ に置き換えたSCCmec typing を行ったところ、どちらの株においても正しく ccrA2-B2 領域の増幅が可能であった (Fig. 17)。また、ccrA2-B2 を構成遺伝子とする

SCCmec type II の株も同様に増幅が可能であった。したがって、新規プライマー βc’

は、ΨUSA300のSCCmec を正しくtypingすることができる有用なプライマーである ことが示された。

Fig. 17. SCCmec typing using conventional primer (A) and new primer (B).

Lane M, 100 bp ladder; 1, NCTC10442 (type I); 2, N315 (type II); 3, 85/2082 (type III); 4, JCSC4744 (type IV); 5, WIS (type V); 6, JCSC6774 (USA300), 7, TSI637 (ΨUSA300)

M 1 2 3 4 5 6 7 M A

M 1 2 3 4 5 6 7 M

B

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【 考 察 】

本 章 で は 、 こ れ ま で に 報 告 の な い 本 邦 特 有 の U S A 3 0 0 類 似 株 お よ び Ψ U S A 3 0 0 の ゲ ノ ム 解 析 を 行 っ た 。

沖 縄 や 東 京 の 総 合 病 院 で 分 離 さ れ た U S A 3 0 0 - LV / J は 、 南 米 の コ ロ ン ビ ア や ベ ネ ズ エ ラ で 流 行 し て い る U S A 3 0 0 - LV と 非 常 に 高 い 近 縁 性 を 示 し た 。U S A 3 0 0 - LV は 、近 年 の ゲ ノ ム 解 析 に よ り U S A 3 0 0 と 同 一 の 祖 先 ( U S A 3 0 0 - E B ) を 持 つ P V L 陽 性 M R S A ク ロ ー ン で あ る こ と が 知 ら れ て お り 、近 年 で は 、ヨ ー ロ ッ パ や オ ー ス ト ラ リ ア に お い て も 分 離 さ れ て い る 3 8 - 4 1 )。 一 方 で 、 U S A 3 0 0 - LV / J は 、 既 知 の U S A 3 0 0 - LV が 保 有 し て い な い 可 動 性 遺 伝 子 群 I C E6 0 1 3 v a r i a n t を 保 有 し て い た 。I C E6 0 1 3 に 属 す る 可 動 性 遺 伝 子 群 は 、 複 数 の v a r i a n t が 報 告 さ れ て い る 1 0 2 - 1 0 4 )。 I C E6 0 1 3 v a r i a n t が 標 的 と す る d i r e c t r e p e a t 配 列 は 3 b p と 短 く 、 S . a u re u s の 多 様 な ゲ ノ ム 位 置 で 確 認 さ れ て い る ^{1 0 3 )}。加 え て 、同 一 の 遺 伝 子 型 の ク ロ ー ン に お い て も 、挿 入 位 置 が 異 な る 株 の 存 在 も 明 ら か と な っ て い る 。実 際 、本 研 究 で 使 用 し た 参 照 ゲ ノ ム 株 で あ る F P R 3 7 5 7 と T C H 1 5 1 6 は 、 い ず れ も U S A 3 0 0 に 分 類 さ れ る が 、I C E6 0 1 3 v a r i a n t の 挿 入 位 置 の 違 い に よ っ て 、 異 な る 株 と し て 認 識 さ れ て い る ^{1 0 3 )}。 し た が っ て 、 I C E6 0 1 3 v a r i a n t の 有 無 お よ び そ の 挿 入 ゲ ノ ム 位 置 を 特 定 す る こ と で 、M R S A の 由 来 を 推 定 す る こ と が 可 能 で あ る 。 本 研 究 で 使 用 し た U S A 3 0 0 -LV / J は 、 沖 縄 由 来 株 、 東 京 由 来 株 の い ず れ に お い て も 、I C E6 0 1 3 v a r i a n t を 同 一 ゲ ノ ム 位 置 に 保 有 し て い る こ と か ら 、 同 じ 遺 伝 的 背 景 を 持 つ 本 邦 特 有 の 株 で あ る と 推 定 さ れ た 。 沖 縄 で の 局 所 的 な 流 行 だ け で な く 、 同 時 期 に 東 京 に お い て も 分 離 さ れ て い る こ と か ら 、 今 後 、 そ の 流 行 が 拡 大 す る 可 能 性 が 考 え ら れ た 。

ま た 、本 研 究 に お い て 、Ψ U S A 3 0 0 が 、S C Cm e c の 構 成 遺 伝 子 c c r B 2 内 に 1 2 b p の 欠 損 を 有 す る こ と を 明 ら か に し た 。S C Cm e c t y p e I と t y p e I V は 類 似 し た 構 造 を と り 、t y p e I で は 、c c r A 1 と c c r B 1 を 保 有 す る の に 対 し 、t y p e I V は c c r A 2 と c c r B 2 を 保 有 す る ( F i g . 1 )。 一 方 、い ず れ の t y p e も 共 通 し て Ψ I S1 2 7 2 を 保 有 す る 。I t o ら が 考 案 し た S C Cm e c t y p i n g を 簡 略 化 し た B o y e ら の 手 法 で は 、 こ れ ら の 違 い を 利 用 し 、Ψ I S1 2 7 2 の 領 域 と c c r A 2 - B 2 領 域 の P C R で t y p e I と t y p e I V を 区 別 す る ( F i g . 1 5 ) ^{7 8 )}。Ψ U S A 3 0 0 で は 、1 2 b p の 欠 損 に よ り c c r A 2 - B 2 領 域 の 増 幅 が 出 来 ず に 、挿 入 配 列 で あ る Ψ I S1 2 7 2 の み が 検 出 さ れ た た め 、t y p e I と し て 分 類 さ れ た こ と が 明 ら か と な っ た 。 こ の 欠 損 に よ り 、Q 1 5 3 H の 置 換 と 1 5 4 ~ 1 5 7 番 目 の ア ミ ノ 酸 の フ レ

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ー ム シ フ ト が 生 じ て い た が 、 そ れ 以 降 の ア ミ ノ 酸 配 列 に 影 響 は な か っ た 。 C c r は 、 D N A の 切 断 、D N A 鎖 の 交 換 お よ び 2 つ の 接 着 部 位 の 組 換 え を 触 媒 す る こ と に よ っ て 、 染 色 体 の 特 定 位 置 へ の S C Cm e c の 挿 入 お よ び 脱 離 に 関 与 し て い る 1 0 5 , 1 0 6 )。C c r B 2 に お け る 1 2 3 ~ 1 5 2 番 の ア ミ ノ 酸 は 、f l e x i b l e l o n g e x t e n d e d h e l i x l o o p a r m を 形 成 し て お り 、 こ の 部 分 が 組 み 換 え に 関 与 し て い る と さ れ る

1 0 7 )。Ψ U S A 3 0 0 に お け る C c r の 1 5 3 ~ 1 5 7 番 の ア ミ ノ 酸 置 換 や 欠 損

は 、C c r B 2 の 機 能 に 必 須 な 領 域 の 近 傍 に あ る た め 、S C Cm e c の 挿 入 お よ び 脱 離 能 に 何 ら か の 影 響 を 与 え て い る 可 能 性 が あ る 。 こ の 変 異 に よ る 影 響 や 臨 床 的 意 義 に つ い て は 、 さ ら な る 研 究 が 必 要 で あ る 。

Ψ U S A 3 0 0 は 、 海 外 で の 分 離 例 は 報 告 さ れ て い な い た め 、 本 邦 特 有 の 菌 株 と 推 定 さ れ た 。本 研 究 で 新 た に 設 計 し た プ ラ イ マ ー β c ’は 、 c c r B 2 上 の 保 存 性 の 高 い 位 置 に 設 計 し た プ ラ イ マ ー で あ る た め 、 B o y e ら の 考 案 し た 簡 易 型 S C Cm e c t y p i n g に お い て 、β c に 置 き 換 え て 使 用 す る こ と が 可 能 で あ る 。し た が っ て 、本 章 で 考 案 し た 新 規 の プ ラ イ マ ー β c ’は 、U S A 3 0 0 と 疑 わ れ る 株 を 正 し く 判 定 す る の に 有 用 で あ る こ と が 示 さ れ た 。

以 上 の 結 果 よ り 、U S A 3 0 0 - LV / J や Ψ U S A 3 0 0 は 、 そ れ ぞ れ 独 自 の 進 化 を 遂 げ 、 本 邦 の 各 地 に 定 着 し て い る P V L 陽 性 M R S A ク ロ ー ン で あ る こ と が 示 さ れ た 。

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【 総 括 】

現 在 、薬 剤 耐 性 菌 は グ ロ ー バ ル な 問 題 と し て 危 惧 さ れ て お り 、世 界 各 国 で そ の 対 策 が 行 わ れ て い る 。本 邦 に お い て も 、2 0 1 6年 に A M R (薬 剤 耐 性 ) 対 策 ア ク シ ョ ン プ ラ ン が 策 定 さ れ た 。そ の 中 で 、M R S A の 分 離 率 を 減 少 さ せ る こ と が 、 重 点 目 標 の 1 つ と し て 掲 げ ら れ て い る 。し た が っ て 、M R S A の 流 行 状 況 を 明 ら か に し 、そ の 分 子 疫 学 的 解 析 を 行 う こ と は 、 今 後 の M R S A 感 染 症 対 策 を 行 う 上 で 、 重 要 な 情 報 と な る 。 本 研 究 で は 、 本 邦 の 市 中 お よ び 院 内 に お け る P V L 陽 性 M R S A の 詳 細 な 分 子 疫 学 的 解 析 を 行 い 、 以 下 の こ と を 明 ら か に し た 。

第 1 章 で は 、 市 中 の 皮 膚 科 ク リ ニ ッ ク に お け る P V L 陽 性 M R S A の 流 行 状 況 と そ の 特 徴 を 解 析 し 、従 来 、本 邦 で は 稀 で あ る と さ れ て き た P V L 陽 性 M R S A が 増 加 し て い る こ と を 示 し た 。ま た 、そ の P V L 陽 性 M R S A に は 、 多 剤 耐 性 を 獲 得 し た 高 病 原 性 の U S A 3 0 0 だ け で な く 本 邦 で は こ れ ま で に 報 告 の な い U S A 3 0 0 類 似 株 の 流 行 を 明 ら か に し た 。

第 2 章 で は 、総 合 病 院 の 入 院 患 者 か ら 分 離 さ れ た P V L 陽 性 M R S A に つ い て 解 析 し 、 病 院 内 で P V L 陽 性 M R S A の 分 離 率 が 増 加 し て お り 、U S A 3 0 0 を は じ め と す る 多 様 な 海 外 流 行 株 が 病 院 内 に 流 入 し て い る こ と を 明 ら か に し た 。 さ ら に 、 病 院 内 で 増 加 し て い る U S A 3 0 0 は 、 多 剤 耐 性 を 獲 得 し て い る こ と も 明 ら か に し た 。

第 3 章 で は 、 U S A 3 0 0 類 似 株 の 全 ゲ ノ ム を 解 析 し 、 本 邦 特 有 の U S A 3 0 0 - LV ( U S A 3 0 0 - LV / J ) の 存 在 を 明 ら か に し た 。 さ ら に 、 Ψ U S A 3 0 0 は 、 S C Cm e c の 構 成 遺 伝 子 で あ る c c r B 2 上 に 欠 損 を 有 す る 特 殊 な U S A 3 0 0 で あ る こ と を 明 ら か に し た 。こ れ ら の 株 は 、い ず れ も 他 国 か ら の 報 告 例 の な い 本 邦 特 有 の 流 行 株 で あ り 、 今 後 の 流 行 範 囲 の 拡 大 が 危 惧 さ れ た 。

J A N I S の デ ー タ に よ る と 、 本 邦 の M R S A の 分 離 率 は 、 近 年 、 大 き く 変 化 し て い な い ^{1 0 8 )}。 し か し 、 流 行 し て い る M R S A は 大 き く 変 化 し て い る こ と が 明 ら か に な っ て き た 。 本 邦 に お け る P V L 陽 性 M R S A の 詳 細 な 分 子 疫 学 的 特 徴 を 明 ら か に し た 本 研 究 成 果 は 、 今 後 の M R S A に よ る 感 染 症 対 策 や A M R 対 策 ア ク シ ョ ン プ ラ ン の 実 施 に 貢 献 で き る と 考 え る 。

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【 謝 辞 】

本 研 究 を 行 う 機 会 を 与 え て 頂 き 、 本 研 究 の 遂 行 及 び 論 文 を 作 成 す る に 当 た り 終 始 懇 切 な る 御 指 導 、御 鞭 撻 を 賜 り ま し た 恩 師 、東 京 薬 科 大 学 病 原 微 生 物 学 教 室 野 口 雅 久 教 授 に 深 甚 な る 謝 意 を 表 し ま す 。

ま た 、本 研 究 の 遂 行 お よ び 論 文 を 作 成 す る に あ た り 、学 部 生 時 よ り 終 始 熱 心 な 御 指 導 、 御 助 言 を 頂 き ま し た 東 京 薬 科 大 学 病 原 微 生 物 学 教 室 中 南 秀 将 准 教 授 に 、 心 よ り 厚 く 御 礼 申 し 上 げ ま す 。

さ ら に 、本 研 究 を 行 う に あ た り 、種 々 の 御 助 言 、御 指 導 を 頂 き ま し た 東 京 薬 科 大 学 病 原 微 生 物 学 教 室 輪 島 丈 明 講 師 、 中 瀬 恵 亮 助 教 に 心 よ り 感 謝 申 し 上 げ ま す 。

ま た 、臨 床 検 体 の 提 供 に ご 協 力 頂 き ま し た 、高 松 赤 十 字 病 院 皮 膚 科 池 田 政 身 先 生 、か ま と り 皮 ふ 科 望 田 篤 先 生 、し も え 皮 フ 科 下 江 文 子 先 生 、愛 島 ク リ ニ ッ ク 木 村 久 美 子 先 生 、弘 前 大 学 大 学 院 医 学 研 究 科 皮 膚 科 学 講 座 澤 村 大 輔 先 生 、 松 﨑 康 司 先 生 、ア ト ピ ア ク リ ニ ッ ク 稲 葉 葉 一 先 生 、川 崎 医 科 大 学 附 属 病 院 小 児 科 大 石 智 洋 先 生 、 札 幌 皮 膚 科 ク リ ニ ッ ク 根 本 治 先 生 、神 奈 川 県 立 こ ど も 医 療 セ ン タ ー 皮 膚 科 馬 場 直 子 先 生 、太 田 総 合 病 院 呼 吸 器 内 科 藤 井 毅 先 生 、 東 京 医 科 大 学 八 王 子 医 療 セ ン タ ー の 細 菌 検 査 室 の 諸 先 生 方 に 篤 く 感 謝 の 意 を 表 し ま す 。

ま た 、菌 株 の ゲ ノ ム 解 析 に 御 助 言 、御 協 力 頂 き ま し た 結 核 研 究 所 瀧 井 猛 将 先 生 に 篤 く 感 謝 の 意 を 表 し ま す 。

本 研 究 は 、 公 益 社 団 法 人 日 本 薬 学 会 の 研 究 奨 励 支 援 事 業 で あ る 日 本 薬 学 会 長 井 記 念 薬 学 研 究 奨 励 金 の 支 援 を 受 け た も の で あ り 、 大 学 院 で の 研 究 生 活 に お け る 経 済 的 支 援 を 賜 り 、 本 事 業 に 心 よ り 感 謝 申 し 上 げ ま す 。

本 研 究 は 、独 立 行 政 法 人 日 本 学 術 振 興 会 の 特 別 研 究 員 ( D C 2 ) と し て の 支 援 を 受 け た も の で あ り 、 特 別 研 究 員 奨 励 費 並 び に 研 究 奨 励 金 に よ る 大 学 院 で の 研 究 生 活 に お け る 経 済 的 支 援 を 賜 り 、 本 事 業 に 心 よ り 感 謝 申 し 上 げ ま す 。

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実 験 を 遂 行 す る に あ た り 御 協 力 を 頂 き ま し た 、赤 司 恵 美 氏 、青 木 沙 恵 氏 、所 司 真 美 氏 、佐 藤 朝 美 氏 、佐 々 木 摩 利 氏 、沖 田 美 樹 氏 、赤 須 友 美 氏 、川 崎 日 菜 子 氏 、佐 藤 智 美 氏 、佐 藤 麻 友 氏 、 鈴 木 晃 二 郎 氏 を 初 め と す る 東 京 薬 科 大 学 病 原 微 生 物 学 教 室 諸 氏 に 心 よ り 御 礼 申 し 上 げ ま す 。

最 後 に 、学 部 学 生 の 頃 よ り 終 始 応 援 し て く だ さ っ た 両 親 、祖 母 、 親 類 に 心 よ り 厚 く 御 礼 申 し 上 げ ま す 。

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【 参 考 文 献 】

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