聡♂

HOOH

iiiAcO

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AcO OAc

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4NH2 OAc

ム

㎝ 嵩灘 ご

緊 蜜 蝿

Fig.1.Synthesisscheme.i)C7H8,(CH3CO)20,C5H5N,81%;ii)Lindlar'scatalyst,H2,HCI,23%;iii)CH3COONa,H20,

quant.;iv)(BrCH2CO)20,DCMIPy,87%;v)NH2NH2・AcOH,DMF;vi)(PhO)2POCI,DMAP;vii)H2,PtO2,

EtOAc1CH3CH20H(1:1);viii)4‑Morpholine‑N,N'‑dicyclohexylcarboxamidiniumuridine5'‑monophosphormorpholidate,

プ ロ ト コ ー ル 番 号:1043B

研 究 課 題 名:オ ー ジ ェ 電 子 を 用 い た 内 照 射 治 療 薬 剤 の 合 成 ・評 価 研 究 代 表 者 所 属 ・氏 名:高 エ ネ ル ギ ー 医 学 研 究 セ ン タ ー ・牧 野 顕

共 同 研 究 者:福 井 大 工 学 部 ・真 鍋 敏 弥 、 高 エ ネ 研:清 野 泰 研 究 要 旨:

【目的 ・背 景 】

オ ー ジ ェ 電 子 は 飛 程 が 数nmと 短 い こ と か ら、集 積 部 位 特 異 的 に 細 胞 を 障 害 す る こ と が 可 能 で あ る 。 よ っ て 薬 剤 を が ん 選 択 的 に デ リバ リ ー す る こ と が で き れ ば 、 正 常 組 織 へ の 被 ば く を 低 減 し た 特 異 性 の 高 い 内 照 射 治 療 に 応 用 可 能 で あ る と 考 え られ る。 本 研 究 で は オ ー ジ ェ 電 子 放 出 核 種 で あ る77Brを ナ ノ 粒 子 に 内 包 させ る こ と に よ っ て 、ナ ノ 粒 子 を キ ャ リア と し た ド ラ ッ グ デ リバ リー シ ス テ ム(DDS)を 応 用 した 新 し い 放 射 線 内 照 射 治 療 薬 剤 の 開 発 を 進 め て い る 。

本 年 度 研 究 で は 昨 年 度 に 引 き 続 き ド ラ ッ グ デ リバ リ ー 用 の キ ャ リ ア と し て 既 に 実 績 が あ る リ ボ ソー ム に オ ー ジ ェ 電 子 放 出 核 種(77Br)に て 標 識 し た 薬 剤 を 効 率 よ く 内 包 させ る 方 法 を 検 討 し た 。

【方 法 】

リ ボ ソ ー ム に 薬 剤 を 内 包 させ る 手 法 と し て 既 に 報 告 さ れ て い る 凍 結 融 解 法 とpH勾 配 法 を オ ー ジ ェ 電 子 放 出 薬 剤 を 内 包 す る 方 法 と して 検 討 した 。定 法 に 従 い 、薬 剤 の 内 包 操 作 を 行 う と 同 時 に 、

ドラ ッ グ デ リバ リー 用 の キ ャ リ ア と して リ ボ ソ ー ム を 使 用 す る た め に は 、 リ ボ ソ ー ム の 粒 子 径 制 御 が 重 要 で あ る こ と か ら、 エ ク ス トル ー ダ ー を 用 い て 、 粒 子 径 の 制 御 を 行 っ た 。 得 られ た リポ ソ ー ム 溶 液 は 、サ イ ズ排 除 ク ロマ トグ ラ フ ィ ー に て リボ ソー ム 画 分 と低 分 子(内 包 され な か っ た 薬 剤)画 分 に 分 離 ・精 製 し 、 リ ボ ソ ー ム へ の オ ー ジ ェ 電 子 放 出 薬 剤 の 内 包 効 率 を そ れ ぞ れ の 画 分 に

含 ま れ る放 射 能 量 か ら 決 定 し た 。

【結 果 ・考 察 】

凍 結 融 解 法 で の 薬 剤 の 内 包 効 率 は 最 大3.1%で あ っ た 。 こ れ に 対 し て 、pH勾 配 法 で の 内 包 率 は 1%未 満 で あ っ た 。放 射 性 薬 剤 は そ の 物 質 量 が 極 め て 少 な い た め に リ ボ ソ ー ム へ の 内 包 が 難 し い 可 能 性 が あ る と考 え 、 内 包 す る 薬 剤 と 同 じ化 学 構 造 を 有 し た 非 放 射 性 化 合 物 を 混 合 し、 薬 剤 濃 度 と 内 包 効 率 の 相 関 関 係 を 調 べ た が 、 内 包 効 率 に 改 善 は 認 め ら れ な か っ た 。

【結 語 】

オ ー ジ ェ 電 子 放 出 薬 剤 の リ ボ ソ ー ム へ の 内 包 を 試 み た が 、 内 包 効 率 が 低 く 、 イ ン ビ トロ で の 細 胞 障 害 性 を 評 価 す る 実 験 を 行 うた め に 必 要 な 線 量 の 薬 剤 を 合 成 す る こ と が で き な か っ た 。 内 照 射 治 療 薬 剤 の ナ ノ 粒 子 の 調 製 で は 、 内 包 効 率 が 良 い コ ア ーシ ェ ル 型 の ミセ ル 状 ナ ノ 粒 子 に 疎 水 性 相 互 作 用 を 利 用 し て 内 包 す る こ と が 最 も 有 効 で あ る と考 え ら れ る 。

フ゜ロ トコ ー ル 番 号:1049B

研 究 課 題 名:非 ス テ ロ イ ド性 抗 炎 症 薬 に よ る脳 組 織 糖 代 謝 充 進 の 作 用 機 序 に 関 す る研 究

研 究 代 表 者 所 属 ・氏 名:福 井 大 学 大 学 院 工 学 研 究 科 原 子 力 ・エ ネ ル ギ ー 安 全 工 学 専 攻 ・浅 井 竜 哉 福 井 大 学 工 学 部 知 能 シ ス テ ム 工 学 科 ・成 田泰 規 、 上 山 将 司

福 井 大 学 高 エ ネ ル ギ ー 医 学 研 究 セ ン タ ー ・清 野 泰 、 岡 沢 秀 彦 研 究 要 旨:

【目 的 ・背 景 】

ラ ッ ト新 鮮 脳 切 片 か ら18F‑FDGの 集 積 を 経 時 的 に 計 測 し 、脳 組 織 糖 代 謝 を 求 め る と 、cyclooxygenase‑2 (COX‑2)選 択 的 非 ス テ ロ イ ド性 抗 炎 症 薬nimesulideの 投 与 に よ り 、糖 代 謝 が 濃 度 依 存 的(10‑300μM) に 充 進 し た 。Nimesulideに よ る 脳 組 織 糖 代 謝 充 進 の 作 用 は 、 膜 透 過 性Ca2+キ レ ー ト 剤 1,2‑bis(2‑aminophenoxy)ethane一 配 配NINしtetraaceticacid,tetraacetoxymethylester(BAPTA‑AM)の 前 投 与 に よ り抑 制 され た の で 、 細 胞 内Ca2+イ オ ン 濃 度 の 上 昇 に よ っ て 引 き 起 こ さ れ る と 考 え ら れ た 。 こ れ ま で 様 々 な 阻 害 薬 を 用 い てCa2+イ オ ン の 移 動 す る 経 路 を 調 べ て き た が 、そ の 同 定 に は 至 っ て い な い 。そ こ で 本 研 究 で は 、 膜 透 過 性Ca2+キ レ ー ト剤BAPTA‑AMと 膜 透 過 性 の な いCa2+キ レ ー ト剤ethylene glycol‑bis(穿aminoethylether)一 瓦 配N〜2V'‑tetraaceticacid(EGTA)の2つ の 薬 剤 を 用 い て 、nimesulideに よ る 脳 組 織 糖 代 謝 充 進 の 作 用 へ の 細 胞 内 外 のCa2+の 関 与 を 調 べ た 。

【方 法 】

7週 齢 の 雄 のwistarラ ッ ト よ り、 イ ソ フ ル ラ ン で 麻 酔 後 、脳 を 摘 出 し 、 マ イ ク ロ ス ラ イ サ ー を 用 い て 300μm厚 の 矢 状 断 切 片 を 作 製 し た 。脳 切 片 を95%02/5%CO2で バ ブ リ ン グ し36°CのKrebs‑Ringer溶 液 で 満 た し た 底 面 が ポ リ エ チ レ ン 製 の 記 録 用 チ ャ ン バ ー に 移 し、100kBq/mlに 調 整 し た18F‑FDGを 投 与 し た 。 投 与 後 、 チ ャ ン バ ー 下 に 置 い た イ メ ー ジ ン グ プ レ ー ト を15分 毎 に 交 換 し て 、 経 時 的 な18F‑FDGの 2次 元 取 り 込 み 画 像 を 取 得 し た 。 イ メ ー ジ ン グ プ レ ー トを 画 像 解 析 装 置(FLA‑7000、 珂iFilm)で 読 み 取 り 、 画 像 解 析 ソ フ ト(MultiGaugeVer3.0、FujiFilm)を 用 い て 関 心 領 域 の 前 頭 葉 に お け る 放 射 能 を 測 定 し 、脳 切 片 周 囲 の 放 射 能 と 比 較 す る こ と で 相 対 的 取 込 値 を 求 め た 。相 対 的 取 込 値 を18F‑FDG投 与 後(測 定 開 始 後)の 時 間 で プ ロ ッ ト し 、 糖 代 謝 の 指 標 と な る グ ラ フ の 傾 き を 、 薬 投 与60分 後 の 相 対 的 取 込 値 か らlinearregressionanalysisを 用 い て 求 め た 。

【結 果 ・考 察 】

50μMBAPTA‑AMを 投 与 し て60分 後 に30μMnimesulideを 投 与 す る と 、相 対 的 取 り 込 み 値 の 傾 き は 、 BAPTA‑AMを 投 与 し て い な い 場 合 の3.01±0.13(n=6)か ら1.63±0.08(n=4)と 有 意 に 減 少 し た(p

<0.05)。Krebs‑Ringer溶 液 のCaCl2をMgCl2に 置 換 し た 低Ca2+溶 液 を 測 定 の 最 初 か ら 使 用 し 、 測 定 開 始 後150分 後 に50μMBAPTA‑AMとlmMEGTAを 同 時 に 加 え た 。 こ れ ら の 薬 品 投 与60分 後 に30μM nimesulideを 投 与 す る と 、 相 対 的 取 り込 み 値 の 傾 き はnimesulide投 与 前 の0.51±0.16か ら 投 与 後0.85±

0.33(n=5)と 有 意 な 増 加 は 見 ら れ な か っ た(p=0.43)。 一 方 、 低Ca2+溶 液 で の 測 定 開 始 後150分 後 に lmMEGTAの み を 加 え 、 そ の60分 後 に30μMnimesulideを 投 与 す る と 、 相 対 的 取 り込 み 値 の 傾 き は 2.63±0.56(n=5)に 増 加 し 、 こ の 傾 き の 値 はKrebs‑Ringer溶 液 中 にnimesulideを 投 与 し た 場 合 の 値 と 有 意 差 は 見 られ な か っ た(p=0.66)。Nimesulideに よ る 脳 組 織 糖 代 謝 充 進 の 作 用 は 、BAPTA‑AMとEGTA

を 同 時 に 投 与 し て 細 胞 内 外 のCa2+イ オ ン を キ レ ー トす る と ほ ぼ 完 全 に 抑 制 さ れ た こ と か ら 、Ca2+イ オ ン 濃 度 の 上 昇 に よ っ て 引 き 起 こ され 、 ま たCa2'イ オ ン 濃 度 の 上 昇 に 細 胞 外 のCa2'イ オ ン は ほ と ん ど 関 与

プ ロ トコー ル 番 号:1057B

研 究 課 題 名:PETへ の応 用 を 目指 した 放 射性 臭 素標 識 放 射性 薬剤 の 開発 研 究

研究代表者所属 ・氏名:金 沢大学 新学術創成研究機構 小川 数馬

研 究 要 旨:

【目的 ・背 景 】 シ グ マ 受 容 体 は 種 々 の ヒ ト癌 細 胞 に 過 剰 発 現 し て お り、 癌 イ メ ー ジ ン グ の 有 望 な タ ー ゲ ッ ト と な り 得 る 。 こ れ ま で に 我 々 は シ グ マ 受 容 体 リガ ン ドで あ る(+)‑vesamicolの ベ ン ゼ ン 環p位 に ヨ ウ 素 を 導 入 し た 化 合 物 、(+):ρ一iodovesamicol[(+):ρIV]が シ グ マ ー1受 容 体 に 高 い 親 和 性 を 示 し 、 そ の 放 射 性

ヨ ウ 素 標 識 体(+)一[1251]ρIVは 担 癌 マ ウ ス に お い て 癌 へ の 高 集 積 を 示 す こ と を 報 告 し て き た 。 し か し 、 肝 臓 等 の 非 標 的 組 織 へ の 高 い 放 射 能 集 積 と 滞 留 が 問 題 と な っ た 。 そ こ で 、1251を76Brに 代 替 し 、 化 合 物 の 水 溶 性 を 向 上 さ せ る こ と で 、 非 標 的 組 織 へ の 放 射 能 集 積 を 低 減 さ せ 、 さ ら に はPETに よ る シ グ マ 受 容 体 の 画 像 化 を 可 能 に す る 放 射 性 臭 素 標 識PETト レ ー サ の 開 発 を 目 的 と し て 、(+)二ρIVの ヨ ウ 素 を 臭 素 に 置 換 し た 誘 導 体(+)7ρ一bromovesamicol[(+)7ρBrV]を 設 計 し 、 シ グ マ 受 容 体 親 和 性 実 験 、 担 癌 マ ウ ス を 用 い た 体 内 放 射 能 分 布 実 験 を 行 っ た 。 そ の 結 果 、(+)二ρBrV(瓦 一2.5nM)は(+)二 ρIV(瓦 一2.lnM)と 同 等 の シ グ マ ー1受 容 体 親 和 性 を 示 し 、(+)一[77Br]ρBrVは 担 癌 マ ウ ス に お い て 、 癌 へ の 集 積 性 を 損 な う こ と な く 、 非 標 的 組 織 へ の 集 積 が 低 減 し た 。 し か し 、 そ の 低 減 は 未 だ 不 十 分 で あ り 、 よ り一 層 の 改 善 が 望 ま れ た 。 そ こ で 、化 合 物 の 水 溶 性 を さ ら に 高 め る こ と で 非 標 的 組 織 へ の 集 積 を 低 減 させ ら れ る と推 測 し 、 よ り癌 特 異 的 な(S/N比 の 高 い)集 積 を 示 す 化 合 物 の 開 発 を 目 指 し 、 母 体 化 合 物 の ベ ン ゼ ン 環 部 に 水 酸 基 を 導 入 し た 化 合 物(+)‑4‑[1‑(2‑hydroxycyclohexyl)piperidine‑4‑yl]‑2‑bromophenol[(+)‑BrVOH]を 設 計 、 合 成 し た 。 合 成 は 、(+)‑4‑[1‑(2‑hydroxycyclohexyl)piperidine‑4‑yl]phenol[(+)‑V6s‑OH]を 前 駆 体 と し て 、(+)‑BrVOHを 収 率10.4%、(+)一[77Br]BrVOHを ク ロ ラ ミ ンT法 に よ り 、 放 射 化 学 的 収 率28%、 放 射 化 学 的 純 度95%で 得 る こ と に 成 功 し た 。 本 研 究 で は 、 作 製 し た(+)‑BrVOH、(+)一[77Br]BrV∠OHを 用 い て 、 シ グ マ 受 容 体 に 対 す る 親 和 性 評 価 、 担 癌 マ ウ ス 体 内 放 射 能 分 布 実 験 を 行 っ た の で 、 報 告 す る 。

【方 法 】 シ グ マ 受 容 体 親 和 性 実 験:ラ ッ ト脳 及 び 肝 臓 組 織 か ら 調 整 し た 試 料 を 用 い 、(+)一[3H]pentazocine (シ グ マ ー1受 容 体)、[3H]1,3‑di‑tolylguanidine(シ グ マ ー2受 容 体)と の 競 合 阻 害 実 験 に よ り シ グ マ 受 容 体 へ の 親 和 性 を 測 定 し た 。体 内 放 射 能 分 布 実 験:シ グ マ ー1受 容 体 が 過 剰 発 現 し て い る こ と が 知 ら れ て い る ヒ ト 前 立 腺 癌 細 胞DU145を 用 い て 担 癌 マ ウ ス を 作 製 、 体 内 放 射 能 分 布 実 験 を 行 っ た 。

【結 果 と考 察 】 シ グ マ 受 容 体 親 和 性 実 験 の 結 果 、(+)‑BrVOH、(一)‑BrVOHの シ グ マ ー1受 容 体 に 対 す る 栢 値 が 、そ れ ぞ れ485±6.3、86.9±19.3と 、(+)二ρBrVに は 劣 る も の の 、母 体 化 合 物 で あ るvesamicol

と 同 等 の 高 い 親 和 性 を 示 し た 。(+)‑vesamicolの ベ ン ゼ ン 環 部 に 水 酸 基 の み を 導 入 し た(+)‑V6s‑OHの 親 和 性 が 大 き く 低 下 し た こ と か ら 、水 酸 基 の 導 入 が 親 和 性 を 低 下 さ せ た と 考 え ら れ る 。担 癌 マ ウ ス

を 用 い た 体 内 放 射 能 分 布 実 験 の 結 果 、(+)一[77Br]BrV二 〇Hは 投 与 後 早 期 に お い て 癌 へ の 高 集 積 を 示 し た 。 ま た 、(+)一[77Br]ρBrVに 比 べ 、 肝 臓 等 の 非 標 的 組 織 へ の 集 積 が 低 減 し 、 滞 留 も 観 察 さ れ な か っ た た め 、S/N比 が 向 上 し 、 癌 特 異 的 に 集 積 し た 画 像 が 得 ら れ る 可 能 性 が 示 唆 さ れ た 。 し か し 、 非 標 的 組 織 と 同 様 に 、 癌 か ら の 消 失 も 早 く 、 そ の 早 い 消 失 は シ グ マ ー1受 容 体 に 対 す る 親 和 性 の 低 下 に 起 因 す る と 推 測 さ れ る 。 今 後 は 、 細 胞 取 込 実 験 を 行 っ た 後 、 細 胞 、 担 癌 マ ウ ス を 用 い た シ グ マ 受 容 体 リ ガ ン ド の 過 剰 量 同 時 投 与 に よ る 阻 害 実 験 を 行 い 、(+)一[77Br]BrV‑OHの 癌 へ の 集 積 が シ グ マ 受 容 体 特 異 的 で あ る こ と を 確 認 す る 。

◎ びb臣 ◎ びb議}び し

プ ロ トコ ー ル 番 号:1064B

研 究 課 題 名:亜 鉛 欠 乏 と社 会 的 孤 立 の 同 時 負 荷 や 持 続 的 な社 会 的 孤 立 が 情 動 に 及 ぼ す 影 響 お よ び そ の メ カ ニ ズ ム の 解 明

研 究 代 表 者 所 属 ・氏 名:福 井 大 学 医 学 部 精 神 医 学 ・小 俣 直 人

共 同研 究 者 所 属 ・氏 名:福 井 大 学 高 エ ネ ル ギ ー 医 学 研 究 セ ン タ ー ・清 野 泰 福 井 大 学 医 学 部 精 神 医 学 ・村 田哲 人 ・三 屋 博 宣 ・水 野 智 之 研 究 要 旨:

【目的 ・背 景 】

社 会 的 孤 立 な ど生 活 環 境 の 問題 は 、うつ 病 を は じ め とす る気 分 障 害 の発 症 と 関連 す る こ と が報 告 され て い る。社 会 的 孤 立 に暴 露 され る期 間 が 長 くな る と精 神 機 能 は さ らに 悪 影 響 を 受 け、 うつ 状 態 が 増 悪 す る こ とが 想 定 され る。 と こ ろ が 、実 験 動 物 を 用 い た 我 々 の 先 行 研 究 で は 興 味 深 い こ と に 、社 会 的 孤 立 を 3週 間 負 荷 す る と うつ 様 行 動 を 呈 す る の に対 し、負 荷 期 間 を8週 間 に 延 長 す る と うつ 様 行 動 は さ らに 増 悪 す る の で は な く、か え っ て減 弱 す る こ とが 明 ら か とな っ て き た 。 こ の 結 果 は 、生 活 環 境 上 の あ る程 度 の ス トレス で は うつ 状 態 とな る が 、ス トレ ス が 更 に 強 ま る と躁 状 態 と な る とい う こ とを 意 味 し、我 々 の 先 行 研 究 は 、 この 仮 説 や 双 極 性 障 害 の モ デ ル 動 物 と な る の で あ ろ うか?今 回 我 々 は 、 この 仮 説 の 予 測 妥 当 性(対 象 疾 患 に 効 果 的 な 治 療 法 が モ デ ル 動 物 に も効 果 的 で あ る こ と)を 検 討 す る た め 、代 表 的 な気 分 安 定 薬 で あ る リチ ウ ム が 先 行 研 究 に お け る 行 動 変 化 に 与 え る効 果 を 評 価 す る こ と を 目的 に 実 験 を行 っ た 。

【方 法 】

3週 齢 のWistarratを 搬 入 して 社 会 的 孤 立 負 荷(個 別 飼 育)を 開 始 し、3週 間 ま た は8週 間 飼 育 した 。 社 会 的 孤 立3週 間負 荷 群 で は 、負 荷 開 始1週 間 後 よ り与 え る水 を通 常 水 か ら12剛 リチ ウ ム 水 に 、社 会 的 孤 立8週 間負 荷 群 で は 、負 荷 開始6週 間後 よ り与 え る水 を 通 常 水 か ら30mMリ チ ウム 水 に そ れ ぞ れ 切 り替 え て 更 に2週 間 飼 育 した 後 に 、強 制 水 泳 試 験(無 動 時 間 を うつ 様 行 動 の 指 標 とす る)や 高 架 式 十 字 迷 路 試 験(壁 の 無 い オ ー プ ン ア ー ム で の滞 在 率(%open)を 不 安 様 行 動 の 指 標 とす る)を 行 っ た 。

【結 果 ・考 察 】

行 動 試 験 終 了 後 に 血 液 サ ン プル を採 取 し 、血 中 リチ ウ ム濃 度 を 測 定 した と こ ろ 、社 会 的 孤 立3週 間 負 荷 群 で は0.48±0.083mEq/L、 社 会 的 孤 立8週 間 負 荷 群 で は0.75±0.195mEq/Lで あ っ た 。

社 会 的 孤 立 を3週 間負 荷 す る と、 高 架 式 十 字 迷 路 試 験 に お け る不 安 様 行 動 に 変 化 は な か っ た も の の 、 強 制 水 泳 試 験 で は無 動 時 間 が 増 加 して うつ 様 行 動 の 出 現 が観 察 され た 。これ に 対 して リチ ウ ム を投 与 す

る と、無 動 時 間 は コ ン トロー ル 群 と ほ ぼ 同 程 度 と な り、 うつ 様 行 動 は認 め られ な くな っ た 。社 会 的 孤 立 を8週 間 負 荷 す る と、 強 制 水 泳 試 験 で は 無 動 時 間 が 減 少 し、 高 架 式 十 字 迷 路 試 験 で は%openが 増 加 し て うつ 様 行 動 や 不 安 様 行 動 の 減 少 が観 察 され た 。 これ に 対 し て リチ ウ ム を 投 与 す る と、 無 動 時 間 や%

openは コ ン トロ ー ル 群 とほ ぼ 同 程 度 とな り、 うつ 様 行 動 や 不 安 様 行 動 の 減 少 は認 め られ な くな っ た 。 臨 床 に お い て 、 リチ ウ ム の 有 効 血 中 濃 度 は0.3〜1.2mEq/L程 度 と され て い る。 社 会 的 孤 立3週 間 負 荷 群 で はWistarratが6週 齢 時 に行 動 試 験 を 施 行 して い るが 、 これ は ヒ トに お け る 思 春 期 前 後 に該 当 す る。 リチ ウ ム を 若 年 期 に 投 与 す る場 合 、 血 中 濃 度 は0.6mEq/L程 度 ま で と、 成 人 よ りも低 く コ ン トロ ー ル す る こ とが 推 奨 され て お り、従 って 、本研 究 にお ける リチ ウムの投 与 量 は、ヒ トにお け る リチ ウム の 投 与 量 と ほ ぼ 同程 度 と考 え て よい と思 わ れ る。

以 上 よ り、実 験 動 物 に お い て 観 察 され た行 動 変 化(社 会 的 孤 立 に よ る うつ 様 行 動 の 出現 と、そ の負 荷 期 間延 長 に よ る うつ 様 行 動 の 減 少)は 、 ヒ トに け る うつ 状 態 ・躁 状 態 と類 似 した も の で あ る こ とが 示 唆