この論文で私たちは AtrxΔE2 マウスでシナプス形態や行動レベルで起こる知 的障害に関した異常が、生後 Sig-1R を活性化させることで改善することを示し た。さらに私たちは AtrxΔE2 マウスの mPFC における BDNF タンパク質レベ ルについても Sig-1R の活性化で増加することを明らかにした。これらの結果か ら、大人の ATR-X 症候群モデルマウスにおけるシナプス形態や行動異常に対 する薬理学的な改善効果が明らかとなり、さらには生後の Sig-1R の活性化が
ATR-X 症候群を含む知的障害の様々な衰弱症状に対する治療戦略になり得る
可能性が示唆された。
樹状突起スパイン形態はシナプス伝達 (Matsuzaki et al., 2001) やシナプス形成 (Holtmaat et al., 2005)、スパイン頭部から樹状突起へのカルシウム拡散に関与し ていることが報告されている (Noguchi et al., 2005)。さらに、スパイン頭部の大 きさとシナプス強度の間には正の相関があると共に、スパインの形態変化は学 習記憶と関係している (Kasai et al., 2010)。樹状突起スパインは様々な形態をと ることが知られており、その構造は filopodia、thin、stubby、masuroom 型を基に 分類される (Hering and Sheng, 2001, Holtmaat and Svoboda, 2009)。マウス脳にお いて微小なスパイン (fulopodhia、thin) は神経活動時に迅速に構造変化し、消失 す るか 大きなス パインへと 成 長する (Maletic-Savatic et al., 1999, Engert and Bonhoeffer et al., 1999, Trachtenberg et al., 2002, Grutzendler et al., 2002)。微小なス パインは主に短命であり、脆弱なシナプスや機能していないサイレントシナプ スでよく見られる (Rochefort and Konnerth et al., 2012)。これらの知見は微小スパ インの形態変化が適応過程や学習過程の根底あることを支持している (Kasai et al., 2003)。これとは逆に、マウス皮質では巨大なスパイン (stubby、mashroom) は
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一ヶ月以上 (Trachtenberg et al., 2002) または一年 (Grutzendler et al., 2002) とい う長い期間安定で生存することから、記憶は脳において構造形成という形で長 い期間維持されていると考えられている。微小スパインが増加するというスパ インの異常と知的障害との関係性はダウン症や脆弱性 X 症候群、レット症候群 などでこれまで報告されている (Kaufmann and Moser et al., 2010, Levenga and Willemse et al., 2012)。今回、私たちは DIV 5 の AtrxΔE2 マウス由来培養皮質ニ ューロンで軸索伸長の異常や樹状突起フィロポディアの増加が起きていること を明らかにした (Fig. 1)。さらに私たちは、DIV 21 の AtrxΔE2 マウス由来皮質ニ ューロンが WT に比べ長く、細い樹状突起スパインを持つことを示した。この 結果は in vivo における結果と一致しており (Shioda et al., 2011)、これらの結果 は AtrxΔE2 マウスにおける樹状突起スパインの未成熟形成が生後の脳の発達過 程で生じるものであることを示唆している。興味深いことに、短期間 (48時間)
SA4503 を処置することで、AtrxΔE2 マウス由来培養皮質ニューロンで見られた
軸索異常や樹状突起スパインの未成熟化が DIV 5、DIV 21 のどちらでも改善し たのである (Fig. 1 and Fig. 2)。また、in vivo における SA4503 の短期間投与 (生 後 70 日から 84 日) でも AtrxΔE2 マウスで見られた認知機能の低下が改善した
(Fig. 3)。これらの結果は樹状突起の成熟が ATR-X 症候群における診断後治療
に有効である可能性を示唆しており、成熟したニューロンでもスパインはその 大きさや形態が可塑的で変化しうることを示唆している。この樹状突起スパイ ンの可塑的な性質がおそらく知的障害における認知機能治療の鍵となる重要な 要素だと考えられる。
Sig-1R は樹状突起スパインの発達や安定性に重要な役割を果たしている。
siRNA による Sig-1R のノックダウンにより、ラット海馬培養ニューロンでは
樹状突起スパインの形態異常が生じる (Tsai et al., 2009)。加えて SA4503 はラッ
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ト海馬において BDNF タンパク質の発現増加を誘導する (Kikuchi-Utsumi and Nakaki, 2008)。神経芽細胞腫 B104 細胞において SA4503 は単に BDNF の総量 を増やすのではなく、タンパク質分泌にかかわる BDNF タンパク質の翻訳後過 程を促進する (Fujiwara et al., 2012)。さらに Sig-1R のノックダウンは成熟 BDNF の 放 出 を 減 少 さ せ る が 、BDNF の 合 成 に 関 し て は 影 響 を 与 え な い
(Fujiwara et al., 2012)。BDNF は樹状突起や軸索の伸長、樹状突起スパイン密度
の増加、シナプス可塑性の増強を促進することがよく知られている (Thoenen et al., 1995, Lewin and Barde et al., 1996, Horch et al., 2004)。ヒト BDNF 遺伝子にお ける一塩基多型には 66 番目のバリンがメチオニンに置換したもの (Val66Met) が存在するが、この変異により BDNF の輸送や活性依存的放出に障害が生じる ことで認知機能障害が引き起こされる (Egan et al., 2003)。さらには、Val66Met ノックインマウスの海馬歯状回顆粒細胞において樹状突起の複雑性が減少する ことが報告されている (Chen et al., 2006) ことから、BDNF の適切な分泌輸送が 樹状突起スパインの成長や可塑性に重要であると考えられている。今回私たち は、AtrxΔE2 マウスの mPFC では BDNF タンパク質量が減少していること、そ して SA4503 を投与することで mRNA レベルの変化無しに BDNF タンパク 質量が回復することを明らかにした。AtrxΔE2 マウスの脳内において BDNF タ ンパク質量の減少が生じる分子メカニズムはいまだ不明であるが、今回の結果 から Sig-1R の活性化による BDNF の放出増加が AtrxΔE2 マウスで生じるシ ナプス形態や行動異常を回復させることが明らかになった。
Sig-1R のアゴニストは Sig-1R をミトコンドリア関連小胞体膜 (MAM) から
解離させることで細胞内の様々な場所に再分布させることが知られている (Su
et al., 2016)。このアゴニスト誘導性の Sig-1R の再分布は、ラットの脳卒中モデ
ル (Ruscher et al., 2011) やパーキンソン病モデルマウスである 6-ヒドロキシド
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パミン障害マウスにおいて BDNF を含む生体分子の細胞内輸送の増加に関わ っている (Francardo et al., 2014)。興味深いことに、坑うつ薬であるイミプラミン による Sig-1R の活性化によって、BDNF 誘導性の PLCγ/IP3/Ca2+ 経路の活性化 が起こり、皮質ニューロンからのグルタミン酸の放出が引き起こされるのであ る (Yagasaki et al., 2006)。その他の Sig-1R 選択的アゴニストである PRE084 [2-(4-morpholinethyl)1 phenylcyclohexanecarboxylate] は神経剥離損傷ラットにおい てアストロサイトによる GDNF の発現を増加させる (Penas et al., 2011)。Sig-1R アゴニストの原型であるペンタゾシンは Sig-1R 活性化坑うつ薬であるイミプ ラミンやフルボキサミンと同様、PC 12 細胞において神経栄養因子 (nerve growth factor : NGF) 誘導性の神経突起の出芽を促進する (Takebayashi et al., 2002) 。また PC 12 細胞において、Sig-1R は上皮増殖因子 (epidermal growth factor : EGF) シ グ ナ ル を 活 性 化 す る こ と で 神 経 突 起 生 成 を 促 進 す る (Takebayashi et al., 2014)。このような Sig-1R を介した様々な栄養因子の相乗効 果が、AtrxΔE2 マウスにおける樹状突起スパインや認知機能の障害の回復と関係 しているのかもしれない。
ATR-X 症候群と BDNF との相互作用における適切な分子メカニズムを特定
するためにさらなる研究が必要であるが、結論として今回の結果から Sig-1R の 活性化が ATR-X 症候群における様々な神経症状や行動異常に対し、改善効果 を発揮することが示された。顕著な治療効果に加え、これらの結果は知的障害に おけるスパインの形態異常の主要な、そして潜在的な原因になり得るという根 拠を支持している。知的障害におけるスパインとシナプス異常に関係した臨床 での表現系を考えることで、私たちは介入治療への形成異常の原因解明や治療 ターゲットの同定ができるだろう。
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謝辞
本研究を進めるにあたり、終始ご甚大なるご指導、ご鞭撻を賜りました当研究 室教授 福永浩司先生、熊本大学 発生医学研究所 ゲノム神経学分野 准教 授 塩田倫史先生に謹んで感謝の意を表します。
また、有益なご助言と貴重なご協力を頂きました薬理学分野 講師 森口茂 樹先生と同分野 助教 矢吹悌先生、篠田康晴先生、これまでの研究でご協力い ただきました当教室の皆様に心から御礼申し上げます。
最後に、本論文を御高閲賜りました東北大学大学院 薬学研究科 生活習慣 病治療薬学分野 教授 平澤典保先生、衛生化学分野 准教授 野口拓也先生 に深く感謝致します。
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