考察

4-1. ラ ッ ト に 前 肢 運 動 を 効 率 よ く 行 わ せ る 実 験 系 の 構 築

当 研 究 に お い て CFA と RFA の 活 動 を 比 較 す る に あ た り 、 ラ ッ ト に 前 肢 の 巧 緻 運 動 を こ れ ま で よ り も 効 率 よ く 行 わ せ る 実 験 系 を 構 築 し た 。従 来 の 強 化 子 と オ ペ ラ ン ダ ム が 分 離 し て い た 外 発 性 課 題 で は 、数 週 間 か ら 数 か 月 の 訓 練 期 間 を 要 し て い た (Schwarz et al. 2010)。 自 由 行 動 下 の ラ ッ ト に お い て 、 オ ペ ラ ン ダ ム と 強 化 子 の 位 置 が 近 く な る と 、学 習 効 率 が 上 が る こ と が 知 ら れ て い る (Buzsáki et al. 1979)。 そ こ で 、 頭 部 固 定 下 の ラ ッ ト に 強 化 子 と オ ペ ラ ン ダ ム を 一 体 化 し た ス パ ウ ト レ バ ー を 操 作 さ せ 、外 発 性 運 動 課 題 を 行 わ せ る と 、 訓 練 1-3 日 目 で レ バ ー を 巧 み に 操 作 す る よ う に な っ た (図 3)。自 由 行 動 下 と 異 な り 、頭 部 固 定 下 の ラ ッ ト は 強 化 子 と オ ペ ラ ン ダ ム の 両 方 を 視 覚 的 に 認 識 す る の が 難 し い と 考 え ら れ る た め 、レ バ ー を 引 く と い う 動 作 と 直 後 の 報 酬 を 得 た 舌 の 感 覚 フ ィ ー ド バ ッ ク を 強 く 結 び つ け る こ と が 重 要 で あ る か も し れ な い 。

こ の 実 験 系 で は 、 ラ ッ ト が 外 発 性 運 動 課 題 を 短 期 間 で 覚 え る だ け で な く 、 外 発 性 運 動 課 題 を 学 習 し た 個 体 に つ い て は 、観 察 し た ラ ッ ト の う ち 約 半 数 が 1 日 の う ち に Go/No-go 弁 別 課 題 を 学 習 で き た (図 4)。こ れ は 、よ り 高 次 の 脳 機 能 を 調 べ る う え で 、 マ ル チ ニ ュ ー ロ ン 記 録 実 験 だ け で な く 、2 光 子 顕 微 鏡 や in vivo ホ ー ル セ ル パ ッ チ ク ラ ン プ 、 傍 細 胞 記 録 な ど 、 最 先 端 の 生 理 学 的 技 術 を 適 用 す る 際 に も 有 用 で あ る 。な ぜ な ら 硬 膜 を 開 窓 し て い な い 脳 内 に 電 極 を 入 れ る 場 合 、硬 膜 の 開 窓 後 数 日 間 で 硬 膜 の 肥 大 や 頭 蓋 骨 の 壊 死 が 起 こ る こ と が あ る が 、数 日 間 で 課 題 を 遂 行 で き れ ば 、そ の よ う な 脳 組 織 周 辺 の 変 性 が 起 こ る 前 の 脳 の 活 動 を 記 録 す る こ と が で き る か ら で あ る 。

4-2. CFA 細 胞 と RFA 細 胞 の 活 動 の 比 較

ス パ ウ ト レ バ ー を 操 作 す る ラ ッ ト の CFA と RFAの 第 5 層 の FS, RS 細 胞 に つ い て 、 そ の 活 動 を 検 討 し た 。 そ の 結 果 CFA 細 胞 と RFA 細 胞 の 基 本 発 火 特 性 だ け で な く 、前 肢 運 動 に 関 連 し た 活 動 の 時 間 的 経 過 や 振 幅 、方 向 選 好 性 な ど に つ い て も 両 領 域 に 大 き な 違 い は な か っ た (図 7～9)。 一 方 、CFA の RS 細 胞 と 比 べ 、RFA の RS 細 胞 は 運 動 す る 際 の 状 況 変 化 に よ り 影 響 を 受 け や す い こ と が 明 ら か と な っ た (図 10～12)。RFA の RS 細 胞 に お け る Ho ld 活 動 は レ バ ー 保 持 期 間 が 延 長 さ れ る と 減 弱 し 、Pull 活 動 は 内 部 状 態 (注 意 や 意 欲)

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に 応 じ て 様 々 に 増 強 ま た は 減 弱 し た 。 そ し て CFA と RFA 細 胞 は 、 よ り 高 次 の 認 知・運 動 機 能 を 示 唆 す る よ う な No-go 信 号 特 異 的 な 活 動 を 示 さ な か っ た 。 以 上 の こ と か ら 、CFA と RFA 細 胞 は 前 肢 の 巧 緻 運 動 を コ ン ト ロ ー ル す る 基 本 的 な 運 動 情 報 を 共 有 し て い る が 、RFA 細 胞 に 関 し て は 注 意 や 意 欲 な ど の 内 部 状 態 に 関 す る 情 報 を 用 い て 運 動 情 報 を 修 飾 す る 、と い う 役 割 が あ る と 考 え ら れ る 。 こ の 知 見 は げ っ 歯 類 の M1 と M2 の 特 定 領 域 に 関 し て 、 異 な る 調 節 が 行 わ れ て い る こ と を 初 め て 示 し た も の で あ る 。

4-2-1. CFA 細 胞 と RFA 細 胞 の 活 動 の 類 似 性

CFA 細 胞 の 活 動 が 前 肢 の 運 動 発 現 を 担 っ て い る と さ れ て い る (Chapin et al. 1999; Chapin and Woodward 1986; Hermer-Vazquez et al. 2004; Isomura et al.

2009, 2013)。RFA 細 胞 も ま た 、 前 肢 の 巧 緻 運 動 を す る 際 に CFA 細 胞 と 同 様 な 振 る 舞 い を す る こ と が 知 ら れ て い る (Laubach et al. 2000; Hira et al. 2013a;

Hyland 1998)。そ れ に 加 え 、CFA も し く は RFA の 不 活 性 化 で 前 肢 の 巧 緻 運 動 が 阻 害 さ れ る こ と か ら (Hira et al. 2013a)、両 領 域 と も に 運 動 の 発 現 に 本 質 的 に 関 わ る こ と が 示 唆 さ れ る 。 本 研 究 で は RFA 細 胞 の 機 能 的 な レ パ ー ト リ ー は CFA 細 胞 の レ パ ー ト リ ー に よ く 一 致 し 、 両 領 域 と も 前 肢 の 巧 緻 運 動 に 同 様 に 関 わ る こ と を 確 認 し た 。 げ っ 歯 類 の M1 と M2 は 両 方 と も 脊 髄 に 投 射 し て い る の で (Miller 1987; Rouiller et al. 1993)、M1 と M2 は 階 層 的 で は な く 、 並 行 し て そ れ ぞ れ 随 意 運 動 の 調 節 に 関 わ る と 考 え ら れ る (図 13 参 照)。 そ の 場 合 、M1 と M2 は 相 方 向 的 な 皮 質 間 投 射 、 ま た は 大 脳 基 底 核 や 線 条 体 を 介 し た 間 接 的 な 投 射 を 利 用 し て (あ る い は 両 方 を 利 用 し て)、運 動 情 報 を や り と り し て い る と 考 え ら れ る (Hira et al. 2013b; Rouiller et al. 1993; Wang and Kurata 1998)。 ま た 近 年 、 前 肢 の 動 き に 対 応 し て CFA の 速 い γ オ シ レ ー シ ョ ン が 増 大 す る と い う 観 察 結 果 が 報 告 さ れ て お り (Igarashi et al. 2013)、そ れ が CFA と RFA の 両 領 域 で も 起 こ る こ と が 観 察 さ れ て い る (Samura et al., 未 発 表 デ ー タ)。 そ の た め 、M1 と M2 の 細 胞 集 団 が 協 調 し て 随 意 運 動 を 発 現 し て い る 可 能 性 が 高 い 。

4-2-2. CFA 細 胞 と RFA 細 胞 の 活 動 の 相 違 点

CFA と RFA の 協 調 性 が 示 唆 さ れ る 一 方 、RFA 細 胞 の Ho ld 活 動 と Pull 活 動 が 、CFA 細 胞 と 比 べ て 内 部 状 態 に よ っ て 大 き く 修 飾 を 受 け る こ と が 見 出 さ れ た 。 運 動 の 維 持 や 準 備 に 関 わ る と 考 え ら れ る Ho ld 活 動 は 、RFA 細 胞 で は No-go 信 号 の 提 示 前 と 比 べ 提 示 後 に 減 弱 し た 。同 様 に 、運 動 開 始 時 の Pull 活

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動 は 、RFA 細 胞 で は 行 動 の 目 的 に 応 じ て 大 き く 変 化 し た 。 本 研 究 で 用 い た Go/No-go 弁 別 課 題 に お け る No-go 信 号 の 提 示 に よ っ て 、 ラ ッ ト は 手 が か り 刺 激 へ の 注 意 を な く し 、報 酬 獲 得 へ の 意 欲 を 減 弱 さ せ た 可 能 性 が 考 え ら れ る 。 つ ま り RFA 細 胞 は 、 内 部 状 態 の 情 報 で 修 飾 し た 運 動 情 報 を エ ン コ ー ド し て い る こ と が 示 唆 さ れ る 。こ の 統 合 さ れ た 運 動 情 報 は 、行 動 条 件 が 変 化 し た と き に 、適 切 な 行 動 を 選 択 す る の に 有 利 で あ る と 考 え ら れ る 。ま た 、CFA 細 胞 の 活 動 は RFA と 比 べ あ ま り 内 部 状 態 の 変 化 に よ る 影 響 を 受 け な い と い う 結 果 は 、CFA 細 胞 が ほ と ん ど 報 酬 情 報 を も た な い と い う 知 見 と 一 致 す る (Iso mura et al. 2013)。 ま た CFA 細 胞 は RFA 細 胞 よ り も 体 性 感 覚 の フ ォ ー ド バ ッ ク 情 報 を よ り 多 く 受 け る (Donoghue 1985; Sievert and Neafsey 1986)。 以 上 の こ と か ら 、げ っ 歯 類 の M2 の 細 胞 は 行 動 す る 状 況 に 対 応 す る た め に 運 動 情 報 と 内 部 情 報 (注 意 や 意 欲 、 感 情 な ど) を 統 合 さ せ 、M1 の 細 胞 は 骨 格 筋 を 精 密 に 制 御 す る た め に 運 動 情 報 と 外 部 情 報 (体 性 感 覚 の フ ィ ー ド バ ッ ク) を 統 合 さ せ て い る と 考 え ら れ る (図 13)。

4-2-3. RFA と 高 次 脳 機 能

げ っ 歯 類 の M2 の 運 動 関 連 機 能 が M1 と 異 な る と し て 、 で は M2 は 運 動 制 御 と い う 機 能 を 超 え た 、よ り 高 次 の 認 知・行 動 に 関 わ る よ う な 機 能 を も つ の だ ろ う か 。 た と え ば 、 サ ル が Go/No-go 弁 別 課 題 を 行 う 際 、 背 内 側 前 頭 皮 質 の 一 部 の 細 胞 が No-go 信 号 に 応 答 す る よ う な 、特 定 の 認 知 活 動 を 示 す こ と が 知 ら れ て い る(Watanabe 1986a, 1986b)。同 様 に 、No-go 関 連 活 動 が 霊 長 類 の 一 次 運 動 野 を 除 く 運 動 皮 質 ―SMA (Kurata and Tanji 1985; Tanji and Kurata 1985) や PM (Kalaska and Crammo nd 1995)、CMA (Iso mura et al. 2003) で 観 察 さ れ て い る 。 本 研 究 で は ラ ッ ト の CFA に お い て も RFA に お い て も 、 明 ら か な No-go 信 号 特 異 的 な 活 動 は 観 察 さ れ な か っ た 。 よ っ て No-go 情 報 は そ れ ら 2 領 域 以 外 の 領 域 で 処 理 し て い る と い え る 。 と こ ろ で 、M2 と み な さ れ る こ と の 多 い AGmの 破 壊 実 験 で 、No-go反 応 だ け で な く条 件 反 応 (Passingham et al.

1998) や一 連 の動 作 概 念 (Ost lund et al. 2009)、そして報 酬 に基 づく行 動 選 択 (Sul et al. 2011) が 阻 害 さ れ る 報 告 が あ る 。 し か し 、AGl と AGm は細 胞 構 築 学 的 に定 義 された広 範 な部 位 であり、機 能 的 に分 類 された M1 と M2 とは一 致 しな い 。そ の 根 拠 とし て 、 第 一 に 、CFA (M1) は 体 性 感 覚 野 と 部 分 的 に 重 複 し てい る (つまり、無 顆 粒 皮 質 ではない) (Chapin and Woodward 1986; Cho et al. 2004a, 2004b; Donoghue 1985; Donoghue and Wise 1982; Hira et al. 2013a)。第 二 に、M1 の体 部 位 局 在 の体 幹 、ひげ、目 の領 域 が AGl, AGm, 帯 状 皮 質 領 域 にそれぞれ対

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応 している (Brecht et al. 2004)。第 三 に 、RFA (M2) が AGl も し く は AGm に 位 置 し て い る か ど う か 不 明 瞭 で あ る (Neafsey et al. 1986; Sievert and Neafse y 1986, Laubach et al. 2000; Wang and Kurata 1998)。そ し て 第 四 に 、AGm は 吻 側

― 尾 側 軸 に 沿 っ て 異 な る 皮 質 と 空 間 特 異 的 な 結 合 が あ る (Reep et al. 1990)。

以 上 の よ う な AGl・AGm と M1・M2 の 相 違 が あ る こ と に 加 え 、 前 頭 皮 質 の 局 所 的 な 薬 理 も し く は 外 科 的 な 破 壊 実 験 は 技 術 的 に 難 し い 。そ の た め 、げ っ 歯 類 の M2 が 高 次 の 認 知 機 能 に 関 わ る と は 断 定 で き な い 。

以 上 の こ と か ら 、 げ っ 歯 類 の M1 と M2 は 基 本 的 な 運 動 情 報 と 外 部 情 報 ・ 内 部 情 報 を 統 合 し て 随 意 運 動 を 制 御 す る 、デ ュ ア ル シ ス テ ム の 構 成 要 素 で あ る と 推 察 さ れ る 。こ の デ ュ ア ル シ ス テ ム は 環 境 に 応 じ た 適 切 な 運 動 の 遂 行 に 役 立 つ だ け で な く 、ど ち ら か が 傷 害 さ れ た と き に 互 い に 補 う こ と で 運 動 機 能 の 回 復 に 役 立 つ 可 能 性 が あ る (Guggenmo s et al. 2013; Umeda and Isa 2011)。

げ っ 歯 類 の 運 動 皮 質 は 霊 長 類 の そ れ と 比 べ て 小 さ く 原 始 的 で あ る が 、前 肢 を 使 っ て 目 的 を も っ た 巧 緻 運 動 を 十 分 に 遂 行 す る こ と が で き る の で あ る 。

図 13 随 意 運 動 制 御 に お け る CFA と RFA の 運 動 情 報 伝 達 の 仮 説 モ デ ル

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