バニプレビルは非臨床動物種で中程度から高いクリアランスを有する化合物であり、血漿中半 減期は短い。非臨床動物種における本薬の吸収は中程度あるが、バイオアベイラビリティは低い
（0～12%）。バニプレビルをラット、イヌ、サル及びチンパンジーに経口投与したときの経口バ イオアベイラビリティは低いが、HCV治療の標的器官である肝臓への曝露は良好であることが示 された。良好な肝曝露は、少なくとも一部は肝取込み活性によるものであると考えられる。ラッ トにバニプレビルを経口投与したときのバニプレビルの分布は主として消化管内容物及び肝臓に 限局しており、すべての組織で放射能が7日目までに定量下限未満となった。バニプレビルはラッ ト及びウサギの胎盤を通過し、授乳ラットの乳汁中にも排泄された。バニプレビルは非臨床試験 における動物種及びヒトの血漿蛋白に強く結合し（97.0～99.5%）、血球選択的な分布はみられな かった。バニプレビルはラット及びイヌでほとんどが糞中に（主に胆汁を介して）多種類の酸化 的代謝物（約70～75%）及び未変化体（約25～30%）として排泄された。非臨床安全性試験動物 種を用いて実施した試験で、これらの動物種（ラット、イヌ、マウス及びウサギ）はヒト肝画分 で同定されたすべての代謝物に曝露されることが示された。バニプレビルの酸化的代謝の大部分
はCYP3A を介するものである。また、バニプレビルはOATP1B1、OATP1B3及びP-gpの基質で
もあることが判明し、CYP3A又はこれらのトランスポーターを阻害することが知られている化合 物との薬物間相互作用を受ける可能性がある。バニプレビルは CYP3A を時間依存的に弱く阻害 したことから、主に CYP3A 代謝により消失する化合物に薬物間相互作用を引き起こす可能性が ある。さらに、バニプレビルはOATP1B1、OATP1B3及びBSEPを阻害することから、主要消失経 路がこれらのトランスポーターに依存する化合物との薬物間相互作用を引き起こす可能性もある。
バニプレビルは全身レベルで、その他の CYP、UGT1A1、P-gp、BCRP、MRP2、MRP3若しくは
MRP4の阻害又は CYP3A、CYP1A2若しくは CYP2B6の誘導を介する薬物間相互作用は引き起こ
さないと考えられるが、消化管で P-gp、BCRP、MRP2、MRP3及びMRP4を阻害する可能性は否 定できない。
CTD 第 2 部
2.6 非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.5 薬物動態試験概要表
MSD 株式会社
バニプレビル カプセル剤
2.6 非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.5 薬物動態試験概要表
2.6.5 薬物動態試験概要表
1
-目次
頁 略号及び用語の定義... 2 2.6.5.1 薬物動態試験：一覧表... 4 2.6.5.2 ラットにおける薬物動態... 7 2.6.5.3 イヌにおける薬物動態... 13 2.6.5.4 サルにおける薬物動態... 17 2.6.5.5 チンパンジーにおける薬物動態... 19 2.6.5.6 ウサギにおける薬物動態... 20 2.6.5.7 組織分布... 21 2.6.5.8 肝への分布... 32 2.6.5.9 妊娠動物での検討... 35 2.6.5.10 血漿蛋白への可逆的結合... 37 2.6.5.11 血球移行性... 40 2.6.5.12 マウスにおけるin Vivo代謝... 41 2.6.5.13 ウサギにおけるin Vivo代謝... 42 2.6.5.14 ラットにおけるin Vivo代謝... 43 2.6.5.15 イヌにおけるin Vivo代謝... 45 2.6.5.16 ヒトにおけるin Vivo代謝... 49 2.6.5.17 推定代謝経路... 53 2.6.5.18 In Vitro代謝... 54 2.6.5.19 ラット、イヌ、ウサギ及びヒトにおけるマスバランス... 56 2.6.5.20 ラットにおける乳汁排泄... 58 2.6.5.21 CYP基質としてのバニプレビルの評価... 59 2.6.5.22 ヒト肝ミクロソーム中のCYP及びUGT1A1の阻害... 60 2.6.5.23 ヒトCYP（3A、2B6及び1A2）の誘導... 63 2.6.5.24 P-gp、OATP1B1、OATP1B3及びBCRPを介した輸送... 65 2.6.5.25 P-gp、OATP1B1、OATP1B3、BSEP、BCRP、MRP2、MRP3及びMRP4を介し
た輸送への影響... 70
バニプレビル カプセル剤
2.6 非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.5 薬物動態試験概要表
2.6.5 薬物動態試験概要表
2
-略号及び用語の定義
略語 定義
バニプレビル Vaniprevir 開発番号：MK-7009、
AMP Adenosine monophosphate アデノシン一リン酸
ATP Adenosine triphosphate アデノシン三リン酸
AUC Area under the drug concentration-time curve 薬物濃度－時間曲線下面積
BCRP Breast cancer resistance protein 乳癌耐性蛋白質
BDC Bile duct cannulation 胆管カテーテル
BLQ Below the lower limit of quantitation 定量下限未満
BSA Bovine serum albumin ウシ血清アルブミン
BSEP Bile salt export pump 胆汁酸トランスポーター
BSP Sulfobromophthalein sodium スルホブロモフタレイン
CLp Plasma clearance 血漿クリアランス
CYP Cytochrome P450 チトクロムP450
COV Covance Laboratories コバンスラボラトリー
DMSO Dimethylsulfoxide ジメチルスルホキシド
EDTA Ethylenediaminetetraacetic acid エチレンジアミン四酢酸
F Absolute oral bioavailability 絶対経口バイオアベイラビリティ
F Female 雌
GD Gestation day 妊娠期間
GI Gastrointestinal 胃腸の
GLP Good laboratory practice 医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施
基準
HBSS Hank’s balanced salt solution ハンクス緩衝塩溶液
HEPES Hydroxyethyl piperazineethanesulfonic ヒドロキシエチル ピペラジンエタンスルホ
ン酸
HPLC High performance liquid chromatography 高速液体クロマトグラフィー
IC50 50% inhibitory concentration 50% 阻害濃度
IV Intravenous injection 静脈内投与
Ki Inhibition rate constant 阻害定数
Kinact Inactivation rate constant 不活性化速度定数
Km Michaelis constant ミカエリス定数
LC-MS Liquid chromatography-mass spectrometry 液体クロマトグラフィー－マススペクトロ
メトリー法
LC-MS/MS Liquid chromatography-tandem mass spectrometry 液体クロマトグラフィー－タンデムマスス ペクトロメトリー法
LD Lactation day 授乳期間
LLC-PK Lilly laboratory cells-porcine kidney ブタ腎臓近位尿細管由来の上皮細胞株
LSC Liquid scintillation counting 液体シンチレーション計数法
M Male 雄
MAbs Monoclonal antibodies モノクローナル抗体
MDCK Madin-Darby canine kidney イヌ腎臓尿細管上皮細胞由来の細胞株
MDR Multiple drug resistance protein 多剤耐性蛋白質
mRNA Messenger ribonucleic acid メッセンジャーリボ核酸
MRL Merck research Laboratories メルクリサーチラボラトリー
MRP Multidrug resistance-associated protein 多剤耐性関連蛋白質
NA Not applicable 該当なし
β-NADP β-nicotineamide adenine dinucleotide phosphate, oxidized form
酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオ チドリン酸
NADPH β-nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, reduced form
還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオ チドリン酸
ND Not detected / Not detectable 検出せず
NMR Nuclear magnetic resonance 核磁気共鳴
NS Not sampled 試料なし
NS Not studied 検討しなかった
NR Not represented 組織なし
バニプレビル カプセル剤
2.6 非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.5 薬物動態試験概要表
2.6.5 薬物動態試験概要表
3
-略号及び用語の定義（続き）
略語 定義
OAT Organic anion transporter 有機アニオントランスポーター
OATP Organic anion transporting polypeptide 有機アニオン輸送ポリペプチド
OCT Organic cation transporter 有機カチオントランスポーター
PBS Phosphate buffered saline リン酸緩衝生理食塩水
PEG Polyethleneglycol ポリエチレングリコール
P-gp P-glycoprotein P-糖蛋白質
P.O. Per os 経口投与
PK Pharmacokinetic(s) 薬物動態
QWBA Quantitative whole body autoradiography 定量的全身オートラジオグラフィー
RNA Ribonucleic acid リボ核酸
RTV Ritonavir リトナビル
SD Standard deviation 標準偏差
SEM Standard error of the mean 標準誤差
t1/2 Elimination half-life 消失半減期
TCA Taurocholic acid タウロコール酸
Tmax Time to the maximum drug concentration 最高薬物濃度到達時間
UDPGA Uridine diphosphate glucuronic acid ウリジン二リン酸グルクロン酸
UGT Uridine diphosphate -glucuronosyltransferase ウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素
Vdss Volume of distribution at steady state 定常状態分布容積
バニプレビル カプセル剤
2.6 非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.5 薬物動態試験概要表
2.6.5 薬物動態試験概要表
5
-2.6.5.1 薬物動態試験：一覧表（続き） Test Article:Vaniprevir
Type of Study Animal/Test System Method of
Administration
Testing Facility Location in CTD/Study Number 代謝
マウスにおける in vivo代謝 Mouse P.O. MRL† 評価 [資料4.2.2.3.14: PK006]
ウサギにおける in vivo代謝 New Zealand white rabbit P.O. MRL† 評価 [資料4.2.2.2.3: PK007]
ラットにおける in vivo代謝 Rat P.O., IV MRL† 評価 [資料4.2.2.3.2: PK002]
評価 [資料4.2.2.4.2: PK009]
イヌにおけるin vivo代謝 Dog P.O., IV MRL†
‡
評価 [資料4.2.2.3.2: PK002]
評価 [資料4.2.2.4.4: PK012]
評価 [資料4.2.2.5.1: PK021]
ヒトにおけるin vivo代謝 Human P.O. ‡ 評価 [資料4.2.2.4.5: PK013]
評価 [資料4.2.2.5.2: PK022]
推定代謝経路 Mouse, Rat, Dog, Rabbit, Human P.O., IV MRL† 評価 [資料4.2.2.3.2: PK002]
評価 [資料4.2.2.3.14: PK006]
評価 [資料4.2.2.2.3: PK007]
評価 [資料4.2.2.4.2: PK009]
評価 [資料4.2.2.4.4: PK012]
評価 [資料4.2.2.4.5: PK013]
In vitro代謝 Rat, Dog, Rabbit, Monkey, Human/liver S9, Hepatocytes
In vitro MRL† 評価 [資料4.2.2.3.1: PK001]
評価 [資料4.2.2.3.14: PK006]
評価 [資料4.2.2.3.15: PK008]
†MRL = Merck Research Laboratories, ‡ =
バニプレビル カプセル剤
2.6 非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.5 薬物動態試験概要表
2.6.5 薬物動態試験概要表
6
-2.6.5.1 薬物動態試験：一覧表（続き） Test Article:Vaniprevir
Type of Study Animal/Test System Method of
Administration
Testing Facility Location in CTD/Study Number 排泄
ラット、イヌ、ウサギ及びヒトでの 排泄
Rat, Dog, Rabbit, Human P.O., IV MRL†
‡ 評価 [資料4.2.2.3.2: PK002]
評価 [資料4.2.2.2.3: PK007]
評価 [資料4.2.2.4.2: PK009]
評価 [資料4.2.2.4.4: PK012]
評価 [資料4.2.2.4.5: PK013]
評価 [資料4.2.2.5.1: PK021]
評価 [資料4.2.2.5.2: PK022]
乳汁排泄 Rat P.O. MRL† 評価 [資料4.2.2.3.12: TT 7230]§
薬物相互作用
CYP基質性 Human liver microsomes In vitro MRL† 評価 [資料4.2.2.3.1: PK001]
CYP及びUGT1A1阻害 Human liver microsomes In vitro MRL† 評価 [資料4.2.2.3.1: PK001]
評価 [資料4.2.2.4.3: PK010]
評価 [資料4.2.2.4.6: PK018]
CYP3A、CYP2B6及びCYP1A2誘導 Human hepatocytes In vitro MRL†
‡ 評価 [資料4.2.2.3.1: PK001]
評価 [資料4.2.2.4.7: PK023]
P-gp、OATP1B1、OATP1B3及び BCRPを介した輸送
LLC-PK1 cells MDCKII cells Membrane vesicles
In vitro MRL† 評価 [資料4.2.2.3.1: PK001]
評価 [資料4.2.2.3.13: PK025]
P-gp、OATP1B1、OATP1B3、BSEP、 BCRP、MRP2、MRP3及びMRP4を 介した輸送への影響
LLC-PK1 cells LLC-MDR1 cells MDCKII cells Membrane vesicles
In vitro MRL† 評価 [資料4.2.2.3.3: PK011]
評価 [資料4.2.2.3.6: PK016]
評価 [資料4.2.2.3.8: PK019]
評価 [資料4.2.2.3.10: PK024]
†MRL = Merck Research Laboratories, ‡ = , §Report contains a GLP Compliance Statement
バニプレビル カプセル剤
2.6 非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.5 薬物動態試験概要表
2.6.5 薬物動態試験概要表
7
-2.6.5.2 ラットにおける薬物動態
2.6.5.2.1 単回静脈内及び経口投与後の薬物動態（ラット）
Test Article:Vaniprevir Location in CTD/Study No.:
[資料4.2.2.2.1: PK003]
Species: Rat Rat
Gender/Number of Animals: M/3 M/3
Feeding Condition: Fasted Fasted
Vehicle/Formulation: DMSO PEG400
Method of Administration: IV P.O.
Dose (mg/kg): 2 5
Sample: Plasma Plasma
Analyte: Vaniprevir Vaniprevir
Assay: LC-MS/MS LC-MS/MS
PK Parameters (Mean SD):
Total CLp(mL/min/kg) 74 ± 9 NA
Vdss(L/kg) 1.9 ± 1.6 NA
t1/2 (hr) 0.9 ± 0.7 NA
AUC0-24hr(µM•hr) 0.6 ± 0.1 0.0～0.1
Cmax(µM) NA 0.0～0.1
Tmax(hr) NA 0.5
F (%) NA 0～5
NA: Not applicable
Additional Information: After IV dosing (2 mg/kg),the mean vaniprevir plasma clearance (CLp) was 74 mL/min/kg. The mean values for the volume of distribution at steady state (Vdss) and the elimination half-life (t1/2) in the terminal phase were 1.9 L/kg and 0.9 hr, respectively. After oral dosing (5 mg/kg), absorption was rapid with a maximal plasma concentration (Cmax) of 0.0 – 0.1M occurring at 0.5 hr postdose. The absolute oral bioavailability (F) was 0-5%. F was calculated using mean IV AUC0-2hrand the lowest and mean P.O. AUC0-2hr.
バニプレビル カプセル剤
2.6 非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.5 薬物動態試験概要表
2.6.5 薬物動態試験概要表
8
-2.6.5.2.2 単回経口投与後の薬物動態（ラット） Test Article:Vaniprevir
Location in CTD/Study No.:
[資料4.2.2.2.1: PK003]
Species: Rat Rat Rat Rat Rat
Gender/Number of Animals: M/3 M/3 F/3 M/3 F/3
Feeding Condition: Fasted Fasted Fasted Fasted Fasted
Vehicle/Formulation: PEG400 10%Tween 80 10% Tween 80 10% Tween 80 10% Tween 80
Method of Administration: P.O. P.O. P.O. P.O. P.O.
Dose (mg/kg): 5 30 30 100 100
Sample: Plasma Plasma Plasma Plasma Plasma
Analyte: Vaniprevir Vaniprevir Vaniprevir Vaniprevir Vaniprevir
Assay: LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS
PK Parameters (Mean SD):
AUC0-24hr(µM•hr) 0.0～0.1 3.4 ± 1.6 2.5 ± 0.4 30 ± 9 34 ± 10
Cmax(µM) 0.0～0.1 1.7 ± 1.0 1.3 ± 0.2 6.2 ± 3.4 8.0 ± 1.1
Tmax(hr) 0.5 1.0 ± 0.0 0.8 ± 0.3 4.7 ± 2.3 4.0 ± 0.0
バニプレビル カプセル剤
2.6 非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.5 薬物動態試験概要表
2.6.5 薬物動態試験概要表
9
-2.6.5.2.2 単回経口投与後の薬物動態（ラット）（続き） Test Article:Vaniprevir
Location in CTD/Study No.:
[資料4.2.2.2.1: PK003]
Species: Rat Rat Rat Rat
Gender/Number of animals: M/3 F/3 F/3 M/3
Feeding Condition: Fasted Fasted Fasted Fasted
Vehicle/Formulation: 10% Tween 80 10%Tween 80 10% Tween 80 10% Tween 80
Method of Administration: P.O. P.O. P.O. P.O.
Dose (mg/kg): 300 300 500 500
Sample: Plasma Plasma Plasma Plasma
Analyte: Vaniprevir Vaniprevir Vaniprevir Vaniprevir
Assay: LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS
PK Parameters (Mean SD):
AUC0-24hr(µM•hr) 217 ± 143 272 ± 198 440 ± 450 604 ± 379
Cmax(µM) 18.5 ± 14.0 25.0 ± 24.6 28.5 ± 20.6 41.2 ± 23.7
Tmax(hr) 24 ± 0 11 ± 11 5.3 ± 1.2 18 ± 10
Additional Information: Following oral administration to rats at low dose (≤5 mg/kg P.O.), vaniprevir has poor oral plasma exposure and poor oral bioavailability. At higher doses (>5 mg/kg P.O.), vaniprevir demonstrates non-linear pharmacokinetics in rats with greater than dose proportional increases in plasma exposure. No significant gender effect is observed.