第 一 節 本 研 究 結 果 の 総 括
本 研 究 に よ り 、 ま ず 、R O C K 阻 害 薬 リ パ ス ジ ル は 、 既 存 の 緑 内 障 治 療 薬 と 同 等 か そ れ 以 上 の 眼 圧 下 降 作 用 を 有 す る こ と が 明 ら か と な っ た 。 ま た 、 リ パ ス ジ ル は 、R O C K 阻 害 作 用 に よ り 線 維 柱 帯 細 胞 に お け る F - a c t i n の 脱 重 合 に よ る 細 胞 骨 格 の 変 化 な ら び に シ ュ レ ム 管 内 皮 細 胞 に お け る タ イ ト ジ ャ ン ク シ ョ ン の 減 弱 に よ る 細 胞 透 過 性 の 亢 進 を 誘 発 し 、 主 流 出 路 に お け る 房 水 流 出 抵 抗 を 減 少 さ せ る こ と に よ り 房 水 流 出 を 増 加 さ せ 、 眼 圧 下 降 作 用 を 発 揮 し て い る こ と が 示 唆 さ れ た 。 さ ら に 、 リ パ ス ジ ル は 、 房 水 産 生 抑 制 作 用 ま た は 副 流 出 路 か ら の 房 水 流 出 促 進 作 用 を 有 す る 既 存 の 緑 内 障 治 療 薬 と の 併 用 に よ り 、 優 れ た 眼 圧 下 降 効 果 を 示 す こ と が 明 ら か と な っ た 。 即 ち 、 主 流 出 路 に 作 用 す る R O C K 阻 害 薬 リ パ ス ジ ル は 、 新 規 緑 内 障 治 療 薬 と し て 高 い 有 用 性 を 持 つ こ と が 明 ら か と な っ た 。
第 二 節 緑 内 障 治 療 に お け る R O C K 阻 害 薬 の 意 義
緑 内 障 治 療 に お い て 、 目 的 と す る 眼 圧 ま で 単 剤 で 下 降 さ せ る こ と は 難 し く 、 し ば し ば 複 数 の 作 用 機 序 の 点 眼 薬 を 併 用 す る 。 一 方 で 、 そ れ ぞ れ の 作 用 機 序 に 基 づ い た 副 作 用 も 存 在 す る こ と か ら 、 で き る だ け 異 な る 作 用 機 序 を 持 つ 薬 剤 の 中 か ら 、 患 者 ご と に 適 し た 薬 剤 を 選 択 す る こ と が 望 ま し い と 考 え ら れ る 。 リ パ ス ジ ル は 、 緑 内 障 治 療 薬 と し て 初 め て の R O C K 阻 害 薬 で あ り 、 ま た 、 現 在 使 用 さ れ て い る 緑 内 障 治 療 薬 と は 異 な り 、 主 流 出 路 に 直 接 作 用 し て 眼 圧 下 降 作 用 を 示 す 。 即 ち 、 リ パ ス ジ ル が 緑 内 障 治 療 薬 に 加 わ る
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こ と に よ っ て 、 房 水 動 態 に 関 わ る 3 つ の 機 構 （ 主 流 出 路 、 副 流 出 路 、 房 水 産 生 ） を 薬 物 に よ り コ ン ト ロ ー ル す る こ と が で き る よ う に な る と と も に 、 そ れ ぞ れ の 薬 物 を 組 み 合 わ せ る こ と で 、 よ り 強 力 な 眼 圧 下 降 作 用 を 発 揮 で き る よ う に な る と 考 え ら れ る 。 し た が っ て 、 リ パ ス ジ ル は 、 既 存 薬 と の 併 用 効 果 や 薬 剤 選 択 性 の 拡 大
（ 既 存 薬 に よ る 副 作 用 の 回 避 を 含 む ） に お い て 高 い 有 用 性 を も ち 、 緑 内 障 治 療 に 新 た な 選 択 肢 を 提 供 す る 。
ま た 、 本 研 究 で は 、 正 常 眼 圧 動 物 を 用 い て リ パ ス ジ ル の 眼 圧 下 降 作 用 を 解 析 し た が 、 高 分 子 ポ リ マ ー （ カ ル ボ キ シ ビ ニ ル ポ リ マ
ー ；C V P） の 前 房 内 投 与 に よ り 線 維 柱 帯 を 物 理 的 に 閉 塞 さ せ た ウ
サ ギ 高 眼 圧 モ デ ル に 対 し て も 、 リ パ ス ジ ル は 眼 圧 下 降 作 用 を 示 す
（F i g . 2 6）。5 5 ) こ の 結 果 は 、 線 維 柱 帯 閉 塞 を 主 因 と す る 房 水 流
出 障 害 に よ る 眼 圧 上 昇 に 対 し て も 、 リ パ ス ジ ル が 有 効 で あ る こ と を 示 し て い る 。 し た が っ て 、 リ パ ス ジ ル は 、 主 流 出 路 の 閉 塞 が 認 め ら れ る 緑 内 障 症 患 者 に も 有 効 な 治 療 薬 と な る と 期 待 さ れ る 。
第 三 節 R O C K 阻 害 薬 の 多 面 的 な 緑 内 障 治 療 効 果
R O C K 阻 害 薬 は 、 他 の 緑 内 障 治 療 薬 に は な い 直 接 的 な 抗 炎 症 作
用 を 有 す る こ と が 報 告 さ れ て い る 。5 6 , 5 7 ) P O A G お よ び 続 発 緑 内 障 眼 で は 、 房 水 中 の 炎 症 性 サ イ ト カ イ ン の 産 生 の 増 加 が 認 め ら れ る こ と 、5 8 , 5 9 ) ス テ ロ イ ド の 投 与 に よ っ て 誘 導 さ れ る グ ル コ コ ル チ コ イ ド 誘 発 高 眼 圧 症 等 の 二 次 的 な 開 放 隅 角 緑 内 障 で は 、 炎 症 等 に よ っ て 線 維 柱 帯 の 細 胞 外 マ ト リ ク ス （E C M） の 蓄 積 が 引 き 起 こ さ れ る こ と 6 0 ) が 報 告 さ れ て い る が 、 デ キ サ メ タ ゾ ン に よ り 誘 発 さ れ た ブ タ 眼 の 高 眼 圧 モ デ ル に お い て 、Y - 2 7 6 3 2 は 、 線 維 柱 帯 細
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胞 の E C M 発 現 増 加 抑 制 作 用 や 房 水 流 出 促 進 作 用 を 示 す こ と が 報
告 さ れ て い る 。6 1 ) ま た 、Y - 2 7 6 3 2 は 、 シ ュ レ ム 管 内 皮 細 胞 に お い て 眼 房 水 の 流 出 に 関 与 す る 巨 大 空 胞 の 増 加 作 用 を 示 す こ と 5 1 ) が 報 告 さ れ て い る こ と か ら 、R O C K 阻 害 薬 は 、 複 数 の 機 序 に よ り 線 維 柱 帯-シ ュ レ ム 管 内 皮 細 胞 を 介 し た 房 水 流 出 を 促 進 さ せ て い る 可 能 性 は 否 定 で き な い （F i g . 2 7）。
緑 内 障 の 病 因 に は 、 眼 圧 の 上 昇 だ け で な く 、 後 眼 部 の 血 液 循 環 障 害 も 関 与 す る 。 こ の 血 液 循 環 障 害 に 対 す る 緑 内 障 治 療 薬 の 改 善 効 果 も 報 告 さ れ て い る 。6 2 - 6 6 ) 動 物 モ デ ル に お い て 、 リ パ ス ジ ル や 他 の R O C K 阻 害 薬 は 、 血 管 拡 張 作 用 を 介 し て 網 膜 血 流 を 増 加 さ せ る こ と が 報 告 さ れ て い る こ と か ら 、6 7 - 6 9 ) ヒ ト に お い て も 同 様 の 血 液 循 環 改 善 効 果 を 示 す 可 能 性 も 考 え ら れ る 。
さ ら に 、 緑 内 障 治 療 薬 の 神 経 保 護 作 用 に 関 す る 多 く の 報 告 が あ る が 、 こ の 視 神 経 保 護 効 果 は 、 緑 内 障 性 神 経 障 害 の 進 行 抑 制 に 有 益 で あ る 。 例 え ば 、 ブ リ モ ニ ジ ン は ラ ッ ト に お い て 神 経 保 護 効 果 を 示 し 、 ヒ ト に お け る 視 野 欠 損 の 進 行 を 抑 制 す る こ と が 報 告 さ れ て い る 。8 , 7 0 ) ま た 、 リ パ ス ジ ル は 、 マ ウ ス 視 神 経 挫 滅 モ デ ル に お い て 視 神 経 細 胞 の 保 護 作 用 を 示 す こ と が 報 告 さ れ て お り 、7 1 )
他 の R O C K 阻 害 薬 で も 同 様 の 効 果 が 報 告 さ れ て い る 。7 2 - 7 4 ) し た
が っ て 、R O C K 阻 害 薬 の も つ 付 加 的 な 神 経 保 護 作 用 は 、 二 次 的 に 視 神 経 障 害 に 効 果 を 発 揮 す る 可 能 性 が あ る 。
以 上 、 リ パ ス ジ ル は 、 主 流 出 路 か ら の 房 水 流 出 促 進 作 用 や 他 の 緑 内 障 治 療 薬 と の 併 用 に よ る 眼 圧 下 降 作 用 の 増 強 の み な ら ず 、 緑 内 障 に 伴 う 二 次 的 な 炎 症 や 視 神 経 障 害 に 対 す る 改 善 作 用 を 介 し て 、 緑 内 障 に 対 す る 多 面 的 な 治 療 効 果 を 発 揮 す る 可 能 性 が 考 え ら れ る 。
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第 四 節 新 規 緑 内 障 治 療 薬 グ ラ ナ テ ッ ク® 点 眼 液 の 創 製 お よ び 眼 科 疾 患 へ の 貢 献
リ パ ス ジ ル は 、 種 々 の 非 臨 床 試 験 3 9 , 4 0 , 5 3 , 7 5 - 7 7 ) お よ び 臨 床
試 験 5 4 , 7 8 - 8 1 ) に お い て 有 効 性 お よ び 安 全 性 が 確 認 さ れ 、2 0 1 4 年
9 月 、 世 界 初 の R O C K 阻 害 作 用 に よ る 緑 内 障 治 療 薬 （ グ ラ ナ テ ッ ク® 点 眼 液 0 . 4 %） と し て 日 本 で 承 認 さ れ た 。 直 接 的 な 主 流 出 路 促 進 作 用 を 有 す る リ パ ス ジ ル は 、 既 存 の 緑 内 障 治 療 薬 で は 十 分 な 眼 圧 下 降 が 得 ら れ な い 患 者 の み な ら ず 、 副 作 用 や 禁 忌 等 の 制 約 に よ っ て 他 の 緑 内 障 治 療 薬 が 使 用 で き な い 患 者 に 対 し て 、 新 た な 治 療 選 択 肢 を 提 供 す る も の で あ る 。
一 方 、R O C K は 、 緑 内 障 の 他 に も 糖 尿 病 性 網 膜 症 、 加 齢 黄 斑 変 性 、 白 内 障 、 角 膜 内 皮 疾 患 等 の 眼 科 疾 患 に も 関 与 し て お り 、 2 9 - 3 3 )
こ れ ら の 病 態 が 、 リ パ ス ジ ル に よ っ て 改 善 さ れ る こ と も 報 告 さ れ つ つ あ る 。8 2 - 8 4 ) 既 に 、 臨 床 で の リ パ ス ジ ル の 安 全 性 は 確 認 さ れ て い る こ と か ら 、 こ れ ら の 疾 患 に 対 す る リ パ ス ジ ル の 有 効 性 が 明 ら か に さ れ れ ば 、 緑 内 障 以 外 の 眼 科 疾 患 の 治 療 に お い て も 大 き な 飛 躍 を も た ら す こ と が 期 待 さ れ る 。
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謝 辞
本 論 文 を 作 成 す る に あ た り 、 終 始 懇 切 丁 寧 な 御 指 導 、 御 鞭 撻 を 賜 り ま し た 明 治 薬 科 大 学 菱 沼 滋 准 教 授 に 深 謝 の 意 を 表 し ま す 。 本 論 文 作 成 に 際 し 、 多 大 な 御 指 導 御 助 言 を 賜 り ま し た 明 治 薬 科 大 学 大 石 一 彦 教 授 、 な ら び に 紺 谷 圏 二 教 授 に 深 謝 い た し ま す 。
本 研 究 の 遂 行 な ら び に 本 論 文 執 筆 の 機 会 を 与 え て 頂 き 、 そ の 間 御 理 解 と 御 鞭 撻 を 賜 り ま し た 興 和 株 式 会 社 専 務 取 締 役 田 辺 宗 平 博 士 、 東 京 創 薬 研 究 所 長 水 野 憲 博 士 に 深 く 感 謝 い た し ま す 。
ま た 、 投 稿 論 文 作 成 に 際 し 多 大 な 御 指 導 お よ び 御 助 言 を 賜 り ま し た 、 熊 本 大 学 大 学 院 生 命 科 学 研 究 部 谷 原 秀 信 教 授 、 井 上 俊 洋 博 士 、 興 和 株 式 会 社 東 京 創 薬 研 究 所 主 席 研 究 員 井 上 敬 介 博 士 、 主 任 研 究 員 山 崎 裕 之 博 士 に 感 謝 の 意 を 表 し ま す 。
本 研 究 遂 行 に あ た り 懇 切 な る 御 助 言 な ら び に ご 協 力 を 頂 き ま し た 磯 部 友 之 博 士 、 太 田 雅 之 氏 、 中 村 勇 斗 氏 、 南 木 愛 弥 氏 、 岩 下 由 華 子 氏 に 厚 く 御 礼 申 し 上 げ ま す 。
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参 考 文 献
1 ) 日 本 緑 内 障 学 会. 緑 内 障 診 療 ガ イ ド ラ イ ン （ 第 3 版 ）, 日 眼 会
誌, 1 1 6, 5 - 4 6 ( 2 0 1 2 ) .
2 ) 厚 生 労 働 科 学 研 究 科 学 研 究 費 補 助 金 難 治 性 疾 患 克 服 研 究 事 業
網 膜 脈 絡 膜 ・ 視 神 経 萎 縮 症 に 関 す る 研 究. 平 成 1 7 年 度 総 括 ・ 分 担 研 究 報 告 書, 2 6 3 - 2 6 7 ( 2 0 0 6 ) .
3 ) I w a s e A . , S u z u k i Y. , A r a i e M . , Y a m a m o t o T . , A b e H . , S h i r a t o S . , K u w a y a m a Y. , M i s h i m a H . K . , S h i m i z u H . , T o m i t a G . , I n o u e Y. , K i t a z a w a Y. , O p h t h a l m o l o g y, 1 1 1, 1 6 4 1 - 1 6 4 8 ( 2 0 0 4 ) .
4 ) Y a m a m o t o T . , I w a s e A . , A r a i e M . , S u z u k i Y. , A b e H . , S h i r a t o S . , K u w a y a m a Y. , M i s h i m a H . K . , S h i m i z u H . , T o m i t a G . , I n o u e Y. , K i t a z a w a Y. , O p h t h a l m o l o g y, 1 1 2, 1 6 6 1 - 1 6 6 9 ( 2 0 0 5 ) .
5 ) A n d e r s o n D . R . , D r a n c e S . M . , S c h u l z e r M . , A m . J . O p h t h a l m o l ., 1 3 6, 8 2 0 - 8 2 9 ( 2 0 0 3 ) .
6 ) A r a i e M . , K i t a z a w a M . , K o s e k i N . , B r . J . O p h t h a l m o l ., 8 1, 8 5 2 - 8 5 6 ( 1 9 9 7 ) .
7 ) T a m a k i Y . , A r a i e M . , T o m i t a K . , T o m i d o k o r o A . ,
N a g a h a r a M . , S u r v . O p h t h a l m o l ., 4 2, S 5 2 - 6 3 ( 1 9 9 7 ) . 8 ) K r u p i n T . , L i e b m a n n J . M . , G r e e n f i e l d D . S . , R i t c h R . ,
G a r d i n e r S . , A m . J . O p h t h a l m o l ., 1 5 1, 6 7 1 - 6 8 1 ( 2 0 1 1 ) . 9 ) 池 田 陽 子, 森 和 彦, 石 橋 健, 足 立 和 加 子, 小 林 ル ミ, 成 瀬 繁 太,
南 條 由 佳 子, 木 下 茂, あ た ら し い 眼 科, 1 9, 7 7 9 - 7 8 1 ( 2 0 0 2 ) . 1 0 ) B a t t e r b u r y M . , H a r d i n g S . P . , W o n g D . , I n t .
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O p h t h a l m o l ., 1 6, 3 2 1 - 3 2 4 ( 1 9 9 2 ) .
1 1 )中 井 義 幸, 井 上 賢 治, 森 山 涼, 若 倉 雅 登, 井 上 治 郎, 富 田 剛 司, あ た ら し い 眼 科, 2 5, 1 5 8 1 - 1 5 8 5 ( 2 0 0 8 ) .
1 2 ) 北 村 正 樹, 耳 鼻 咽 喉 科 展 望, 5 2, 3 2 3 - 3 2 5 ( 2 0 0 9 ) . 1 3 ) G r i e r s o n I . , J o n s s o n M . , C r a c k n e l l K . , J p n . J .
O p h t h a l m o l ., 4 8, 6 0 2 - 6 1 2 ( 2 0 0 4 ) .
1 4 ) S a k a t a R . , S h i r a t o S . , M i y a t a K . , A i h a r a M . , E y e ( L o n d ), 2 8, 1 4 4 6 - 1 4 5 1 ( 2 0 1 4 ) .
1 5 ) 結 城 賢 弥, あ た ら し い 眼 科, 2 5, 1 4 8 - 1 5 0 ( 2 0 0 8 ) .
1 6 ) 高 橋 現 一 郎, 山 村 重 雄, あ た ら し い 眼 科, 2 5, 1 2 8 5 - 1 2 8 9 ( 2 0 0 8 ) .
1 7 ) O s b o r n e S . A . , M o n t g o m e r y D . M . , M o r r i s D . , M c K a y I . C . , E y e ( L o n d ), 1 9, 1 2 9 - 1 3 7 ( 2 0 0 5 ) .
1 8 ) G o e l M . , P i c c i a n i R . G . , L e e R . K . , B h a t t a c h a r y a S . K . , O p e n O p h t h a l m o l . J ., 4, 5 2 - 5 9 ( 2 0 1 0 ) .
1 9 ) B i l l A . , E x p . E y e R e s ., 5, 4 5 - 5 4 ( 1 9 6 6 ) .
2 0 ) P e d e r s o n J . E . , G a a s t e r l a n d D . E . , M a c L e l l a n H . M . , I n v e s t . O p h t h a l m o l . V i s . S c i . , 1 6, 1 0 0 8 - 1 0 1 7 ( 1 9 7 7 ) . 2 1 ) 谷 口 徹, 眼 科 診 療 プ ラ ク テ ィ ス, 4, 8 0 - 8 1 ( 2 0 0 1 ) .
2 2 ) (参 考 論 文 4 ) 金 児 佳 生, M e d . S c i . D i g e s t, 4 2, 2 7 2 - 2 7 5 ( 2 0 1 6 ) .
2 3 ) Q u i g l e y H . A . , N . E n g l . J . M e d ., 3 2 8, 1 0 9 7 - 1 1 0 6 ( 1 9 9 3 ) .
2 4 ) S h i m o k a w a H . , T a k e s h i t a A . , A r t e r i o s c l e r . T h r o m b . V a s c . B i o l ., 2 5, 1 7 6 7 - 1 7 7 5 ( 2 0 0 5 ) .
42
2 5）I s h i z a k i T . , M a e k a w a M . , F u j i s a w a K . , O k a w a K . , I w a m a t s u A . , F u j i t a A . , W a t a n a b e N . , S a i t o Y. , K a k i z u k a A . , M o r i i N . , N a r u m i y a S . , E M B O J ., 1 5, 1 8 8 5 - 1 8 9 3 ( 1 9 9 6 ) .
2 6 ) N a k a g a w a O . , F u j i s a w a K . , I s h i z a k i T . , S a i t o Y. , N a k a o K . , N a r u m i y a S . , F E B S L e t t ., 3 9 2, 1 8 9 - 1 9 3 ( 1 9 9 6 ) .
2 7 ) F u k i a g e C . , M i z u t a n i K . , K a w a m o t o Y. , A z u m a M . , S h e a r e r , T . R . , B i o c h e m . B i o p h y s . R e s . C o m m u n ., 2 8 8, 2 9 6 - 3 0 0 ( 2 0 0 1 ) .
2 8 ) W a k i M . , Y o s h i d a Y. , O k a T . , A z u m a M . , C u r r . E y e R e s ., 2 2, 4 7 0 - 4 7 4 ( 2 0 0 1 ) .
2 9 ) T a m u r a M . , N a k a o H . , Y o s h i z a k i H . , S h i r a t s u c h i M . , S h i g y o H . , Y a m a d a H . , O z a w a T . , T o t s u k a J . , H i d a k a H . , B i o c h i m . B i o p h y s . A c t a ., 1 7 5 4, 2 4 5 - 2 5 2 ( 2 0 0 5 ) . 3 0 ) Y o k o t a T . , U t s u n o m i y a K . , T a n i g u c h i K . , G o j o A . ,
K u r a t a H . , T a j i m a N . , J p n . J . O p h t h a l m o l ., 5 1, 4 2 4 -4 3 0 ( 2 0 0 7 ) .
3 1 ) A r i t a R . , H a t a Y. , N a k a o S . , K i t a T . , M i u r a M . , K a w a h a r a S . , Z a n d i S . , A l m u l k i L . , T a y y a r i F . , S h i m o k a w a H . , H a f e z i - M o g h a d a m A . , I s h i b a s h i T . , D i a b e t e s, 5 8, 2 1 5 - 2 2 6 ( 2 0 0 9 ) .
3 2 ) H o l l a n d e r s K . , V a n B e r g e n T . , K i n d t N . , C a s t e r m a n s K . , L e y s e n D . , V a n d e w a l l e E . , M o o n s L . , S t a l m a n s I . , I n v e s t . O p h t h a l m o l . V i s . S c i . , 5 6, 1 3 3 5 - 1 3 4 8 ( 2 0 1 5 ) .
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3 3 ) Z a n d i S . , N a k a o S . , C h u n K . H . , F i o r i n a P . , S u n D . , A r i t a R . , Z h a o M . , K i m E . , S c h u e l l e r O . , C a m p b e l l S . , T a h e r M . , M e l h o r n M . I . , S c h e r i n g A . , G a t t i F . , T e z z a S . , X i e F . , V e r g a n i A . , Y o s h i d a S . , I s h i k a w a K . ,
Y a m a g u c h i M . , S a s a k i F . , S c h m i d t - U l l r i c h R . , H a t a Y . , E n a i d a H . , Y u z a w a M . , Y o k o m i z o T . , K i m Y. B . ,
S w e e t n a m P . , I s h i b a s h i T . , H a f e z i - M o g h a d a m A . , C e l l R e p ., 1 0, 1 1 7 3 - 1 1 8 6 ( 2 0 1 5 ) .
3 4 ) C h o H . J . , Y o o J . , C e l l B i o l . I n t ., 3 1, 1 2 2 5 - 1 2 3 0 ( 2 0 0 7 ) .
3 5 ) O k u m u r a N . , K o i z u m i N . , U e n o M . , S a k a m o t o Y. , T a k a h a s h i H . , H a m u r o J . , K i n o s h i t a S . , C o r n e a, 3 0, S 5 4 - 5 9 ( 2 0 1 1 ) .
3 6 ) Z h e n g Y. , B a n d o H . , I k u n o Y. , O s h i m a Y. , S a w a M . , O h j i M . , T a n o Y . , I n v e s t . O p h t h a l m o l . V i s . S c i . , 4 5, 6 6 8 - 6 7 4 ( 2 0 0 4 ) .
3 7 ) G o m i N . , O h g i y a T . , S h i b u y a K . , K a t s u y a m a J . ,
M a s u m o t o M . , S a k a i H . , H e t e r o c y c l e s, 8 3, 1 1 7 1 - 1 1 8 1 ( 2 0 1 1 ) .
3 8 ) G o m i N . , K o u k e t s u A . , O h g i y a T . , S h i b u y a K . , S y n t h e s i s, 4 4, 3 1 7 1 - 3 1 7 8 ( 2 0 1 2 ) .
3 9 ) (参 考 論 文 1 ) I s o b e T . , M i z u n o K . , K a n e k o Y. , O h t a M . , K o i d e T . , T a n a b e S . , C u r r . E y e R e s . , 3 9, 8 1 3 - 8 2 2
( 2 0 1 4 ) .
4 0 ) (主 論 文 1 ) K a n e k o Y. , O h t a M . , I n o u e T . , M i z u n o K . ,
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I s o b e T . , T a n a b e S . , T a n i h a r a H . , S c i . R e p . , 6, 1 9 6 4 0 ( 2 0 1 6 ) .
4 1 ) Z a m o r a , D . O . , K i e l , J . W . , I n v e s t . O p h t h a l m o l . V i s . S c i ., 5 0, 2 9 4 9 - 2 9 5 2 ( 2 0 0 9 ) .
4 2 ) H o n j o M . , T a n i h a r a H . , I n a t a n i M . , K i d o N . , S a w a m u r a T . , Y u e B . Y. , N a r u m i y a S . , H o n d a Y . , I n v e s t . O p h t h a l m o l . V i s . S c i . , 4 2, 1 3 7 - 1 4 4 ( 2 0 0 1 ) . 4 3 ) H o n j o M . , I n a t a n i M . , K i d o N . , S a w a m u r a T . , Y u e B .
Y. , H o n d a Y . , T a n i h a r a H . , A r c h . O p h t h a l m o l ., 1 1 9, 1 1 7 1 - 1 1 7 8 ( 2 0 0 1 ) .
4 4 ) T o k u s h i g e H . , I n a t a n i M . , N e m o t o S . , S a k a k i H . , K a t a y a m a K . , U e h a t a M . , T a n i h a r a H . , I n v e s t . O p h t h a l m o l . V i s . S c i ., 4 8, 3 2 1 6 - 3 2 2 2 ( 2 0 0 7 ) . 4 5 ) V a n d e V e l d e S . , V a n B e r g e n T . , S i j n a v e D . ,
H o l l a n d e r s K . , C a s t e r m a n s K . , D e f e r t O . , L e y s e n D . , V a n d e w a l l e E . , M o o n s L . , S t a l m a n s I . , I n v e s t .
O p h t h a l m o l . V i s . S c i ., 5 5, 1 0 0 6 - 1 0 1 6 ( 2 0 1 4 ) .
4 6 ) A c o t t T . S . , K e l l e y M . J . , E x p . E y e R e s ., 8 6, 5 4 3 - 5 6 1 ( 2 0 0 8 ) .
4 7 ) R a o V . P . , E p s t e i n D . L . , B i o D r u g s, 2 1, 1 6 7 - 1 7 7 ( 2 0 0 7 ) .
4 8 ) 石 崎 敏 理, 日 薬 理 誌, 1 2 1，1 5 3 - 1 6 2 ( 2 0 0 3 ) .
4 9 ) I t o h M . , N a g a f u c h i A . , M o r o i S . , T s u k i t a S . , J . C e l l B i o l ., 1 3 8, 1 8 1 - 1 9 2 ( 1 9 9 7 ) .
5 0 ) R a o P . V . , D e n g P . F . , K u m a r J . , E p s t e i n D . L . ,
45
I n v e s t . O p h t h a l m o l . V i s . S c i ., 4 2, 1 0 2 9 - 1 0 3 7 ( 2 0 0 1 ) . 5 1 ) K a m e d a T . , I n o u e T . , I n a t a n i M . , F u j i m o t o T . , H o n j o
M . , K a s a o k a N . , I n o u e - M o c h i t a M . , Y o s h i m u r a N . , T a n i h a r a H . , I n v e s t . O p h t h a l m o l . V i s . S c i . , 5 3, 3 0 9 2 -3 1 0 -3 ( 2 0 1 2 ) .
5 2 ) U n d e r w o o d J . L . , A m . J . P h y s i o l ., 2 7 7, C 3 3 0 - 3 4 2 ( 1 9 9 9 ) .
5 3 ) (主 論 文 2 ) K a n e k o Y. , O h t a M . , I s o b e T . , N a k a m u r a Y . , M i z u n o K . , J . O p h t h a l m o l ., 7 0 7 9 6 4 5 ( 2 0 1 7 ) .
5 4 ) T a n i h a r a H . , I n o u e T . , Y a m a m o t o T . , K u w a y a m a Y. , A b e H . , S u g a n a m i H . , A r a i e M . , J A M A O p h t h a l m o l ., 1 3 3, 7 5 5 - 7 6 1 ( 2 0 1 5 ) .
5 5 ) グ ラ ナ テ ッ ク® 点 眼 薬 0 . 4 % 医 薬 品 イ ン タ ビ ュ ー フ ォ ー ム
興 和 株 式 会 社
5 6 ) M o n g P . Y. , P e t r u l i o C . , K a u f m a n H . L . , W a n g Q . , J . I m m u n o l ., 1 8 0, 5 5 0 - 5 5 8 ( 2 0 0 8 ) .
5 7 ) N a k a m u r a Y . , H i r a n o S . , S u z u k i K . , S e k i K . , S a g a r a T . , N i s h i d a T . , I n v e s t . O p h t h a l m o l . V i s . S c i ., 4 3, 3 4 6 5 - 3 4 7 2 ( 2 0 0 2 ) .
5 8 ) T a k a i Y. , T a n i t o M . , O h i r a A . , I n v e s t . O p h t h a l m o l . V i s . S c i ., 5 3, 2 4 1 - 2 4 7 ( 2 0 1 2 ) .
5 9 ) O h i r a S . , I n o u e T . , I w a o K . , T a k a h a s h i E . , T a n i h a r a H . , P L o S O n e, 1 1, e 0 1 4 7 0 8 0 ( 2 0 1 6 ) .
6 0 ) A g a r w a l P . , D a h e r A . M . , A g a r w a l R . , M o l . V i s ., 2 1, 6 1 2 - 6 2 0 ( 2 0 1 5 ) .
46
6 1 ) F u j i m o t o T . , I n o u e T . , K a m e d a T . , K a s a o k a N . , I n o u e -M o c h i t a -M . , T s u b o i N . , T a n i h a r a H . , I n v e s t .
O p h t h a l m o l . V i s . S c i ., 5 3, 7 0 9 7 - 7 1 0 8 ( 2 0 1 2 ) .
6 2 ) M i z u n o K . , K o i d e T . , S a i t o N . , F u j i i M . , N a g a h a r a M . , T o m i d o k o r o A . , T a m a k i Y. , A r a i e M . , I n v e s t . O p h t h a l m o l . V i s . S c i ., 4 3, 3 2 4 3 - 3 2 5 0 ( 2 0 0 2 ) .
6 3 ) Y o s h i t o m i T . , Y a m a j i K . , I s h i k a w a H . , O h n i s h i Y. , E x p . E y e R e s ., 7 5, 6 6 9 - 6 7 6 ( 2 0 0 2 ) .
6 4 ) K a n n o M . , A r a i e M . , T o m i t a K . , S a w a n o b o r i K . , I n v e s t . O p h t h a l m o l . V i s . S c i . , 3 9, 7 3 6 - 7 4 3 ( 1 9 9 8 ) . 6 5 ) K i d a T . , S u g i y a m a T . , H a r i n o S . , K i t a n i s h i K . , I k e d a
T . , C u r r . E y e R e s ., 2 3, 1 2 8 - 1 3 2 ( 2 0 0 1 ) .
6 6 ) G r u n w a l d J . E . , I n v e s t . O p h t h a l m o l . V i s . S c i ., 3 2, 3 9 -4 5 ( 1 9 9 1 ) .
6 7 ) N a k a b a y a s h i S . , K a w a i M . , Y o s h i o k a T . , S o n g Y. S . , T a n i T . , Y o s h i d a A . , N a g a o k a T . , E x p . E y e R e s ., 1 3 9, 1 3 2 - 1 3 5 ( 2 0 1 5 ) .
6 8 ) S u g i y a m a T . , S h i b a t a M . , K a j i u r a S . , O k u n o T . ,
T o n a r i M . , O k u H . , I k e d a T . , I n v e s t . O p h t h a l m o l . V i s . S c i ., 5 2, 6 4 - 6 9 ( 2 0 1 1 ) .
6 9 ) T o k u s h i g e H . , W a k i M . , T a k a y a m a Y. , T a n i h a r a H . , C u r r . E y e R e s ., 3 6, 9 6 4 - 9 7 0 ( 2 0 1 1 ) .
7 0 ) Y o l e s E . , W h e e l e r L . A . , S c h w a r t z M . , I n v e s t . O p h t h a l m o l . V i s . S c i ., 4 0, 6 5 - 7 3 ( 1 9 9 9 ) .
7 1 ) Y a m a m o t o K . , M a r u y a m a K . , H i m o r i N . , O m o d a k a K . ,
47
Y o k o y a m a Y. , S h i g a Y. , M o r i n R . , N a k a z a w a T . ,
I n v e s t . O p h t h a l m o l . V i s . S c i . , 5 5, 7 1 2 6 - 7 1 3 6 ( 2 0 1 4 ) . 7 2 ) H i r a t a A . , I n a t a n i M . , I n o m a t a Y. , Y o n e m u r a N . ,
K a w a j i T . , H o n j o M . , T a n i h a r a H . , G r a e f e s . A r c h . C l i n . E x p . O p h t h a l m o l ., 2 4 6, 5 1 - 5 9 ( 2 0 0 8 ) .
7 3 ) T u r a A . , S c h u e t t a u f F . , M o n n i e r P . P . , B a r t z - S c h m i d t K . U . , H e n k e - F a h l e S . , I n v e s t . O p h t h a l m o l . V i s . S c i ., 5 0, 4 5 2 - 4 6 1 ( 2 0 0 9 ) .
7 4 ) K i t a o k a Y. , K i t a o k a Y. , K u m a i T . , L a m T . T . ,
K u r i b a y a s h i K . , I s e n o u m i K . , M u n e m a s a Y. , M o t o k i M . , K o b a y a s h i S . , U e n o S . , B r a i n R e s ., 1 0 1 8, 1 1 1 - 1 1 8 ( 2 0 0 4 ) .
7 5 ) (参 考 論 文 2 ) O m i c h i K . , W a t o E . , K a n e k o Y. , Y o n e y a m a S . , M a t s u d a A . , S a s a k i M . , B u l l A . ,
C o l e m a n D . , K a g a w a M . , A m a n o Y. , F u n d a m . T o x i c o l . S c i ., 1, 1 9 - 2 7 ( 2 0 1 4 ) .
7 6 ) (参 考 論 文 3 ) I s o b e T . , O h t a M . , K a n e k o Y. , K a w a i H . , X e n o b i o t i c a, 4 6, 5 7 9 - 5 9 0 ( 2 0 1 6 ) .
7 7 ) I s o b e T . , K a s a i T . , K a w a i H . , J . O c u l . P h a r m a c o l . T h e r ., 3 2, 4 0 5 - 4 1 4 ( 2 0 1 6 ) .
7 8 ) T a n i h a r a H . , I n o u e T . , Y a m a m o t o T . , K u w a y a m a Y. , A b e H . , A r a i e M . , J A M A O p h t h a l m o l ., 1 3 1, 1 2 8 8 - 1 2 9 5 ( 2 0 1 3 ) .
7 9 ) T a n i h a r a H . , I n o u e T . , Y a m a m o t o T . , K u w a y a m a Y. , A b e H . , A r a i e M . , A m . J . O p h t h a l m o l ., 1 5 6, 7 3 1 - 7 3 6
48
( 2 0 1 3 ) .
8 0 ) T a n i h a r a H . , I n o u e T . , Y a m a m o t o T . , K u w a y a m a Y. , A b e H . , S u g a n a m i H . , A r a i e M . , A c t a . O p h t h a l m o l ., 9 3, e 2 5 4 - 2 6 0 ( 2 0 1 5 ) .
8 1 ) T a n i h a r a H . , I n o u e T . , Y a m a m o t o T . , K u w a y a m a Y. , A b e H . , F u k u s h i m a A . , S u g a n a m i H . , A r a i e M . , A c t a . O p h t h a l m o l ., 9 4, e 2 6 - 3 4 ( 2 0 1 6 ) .
8 2 ) (参 考 論 文 5 ) Y a m a g u c h i M . , N a k a o S . , A r i t a R . , K a i z u Y. , A r i m a M . , Z h o u Y. , K i t a T . , Y o s h i d a S . , K i m u r a K . , I s o b e T . , K a n e k o Y. , S o n o d a K . H . , I s h i b a s h i T . , I n v e s t . O p h t h a l m o l . V i s . S c i . , 5 7, 2 2 6 4 - 2 2 7 6 ( 2 0 1 6 ) . 8 3 ) O k u m u r a N . , O k a z a k i Y. , I n o u e R . , K a k u t a n i K . ,
N a k a n o S . , K i n o s h i t a S . , K o i z u m i N . , I n v e s t . O p h t h a l m o l . V i s . S c i ., 5 7, 1 2 8 4 - 1 2 9 2 ( 2 0 1 6 ) .
8 4 ) F u t a k u c h i A . , I n o u e T . , F u j i m o t o T . , I n o u e - M o c h i t a M . , K a w a i M . , T a n i h a r a H . , E x p . E y e R e s ., 1 4 9, 1 0 7 -1 -1 5 ( 2 0 -1 6 ) .
49
T a b l e 1 現 在 使 用 さ れ て い る 緑 内 障 治 療 薬
薬物分類 薬物名
PG関連薬 ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、
ウノプロストン
β遮断薬 チモロール、カルテオロール、レボブノロール、ベタキソロール 炭酸脱水酵素阻害薬 ブリンゾラミド、ドルゾラミド
α2刺激薬 ブリモニジン α1遮断薬 ブナゾシン αβ遮断薬 ニプラジロール 交感神経刺激薬 ジピベフリン 副交感神経刺激薬 ピロカルピン
50
T a b l e 2 主 な 緑 内 障 治 療 薬 の 副 作 用
薬物分類 主な副作用（眼アレルギーを除く）
PG関連薬 上眼瞼溝深化（DUES）、睫毛多毛、色素沈着、黄斑浮腫 β遮断薬 徐脈・血圧低下、気管支収縮、全身性エリテマトーデス 炭酸脱水酵素阻害薬 刺激感、角膜浮腫
α2刺激薬 点状角膜炎、皮膚感作性、徐脈・血圧低下
α1遮断薬 結膜充血
αβ遮断薬 徐脈・血圧低下、気管支収縮 交感神経刺激薬 散瞳及び調節麻痺、眼類天疱瘡 副交感神経刺激薬 縮瞳及び調節麻痺、眼類天疱瘡