0 累

積 生 存 率

0 2 4 6 8 10 12 14 ^（年）

抗ウイルス療法施行（n=42）

抗ウイルス療法未施行（n=3,037）

HR（95%CI）=0.47（0.17-1.26）

抗ウイルス療法施行

抗ウイルス療法未施行（調整）

抗ウイルス療法未施行（未調整）

（％）

DOPPS組入れ後の期間

安全性

DCV 60mg 1

日

1

回

ASV 200mg 1日2回

 目的：ダクラダスビル＋アスナプレビル治療の透析患者に対する 安全性と有効性を PK にて確認する

 デザイン：多施設共同、オープン、単群

日赤：肝臓（辻、森、高木、本田、相坂） 腎臓（心石、横山）

 対象：最低５年の生存が見込める透析患者

Genotype1b 型、 20 歳以上 、肝癌なし、肝硬変の場合 ChildA NS5A 耐性なし

 目標症例数： 20 例

 評価項目： PK(7 日目）、 SVR12 、安全性

24 +12 weeks

0

1

Follow up

PK study

治療開始１週目 投与前、 1 、 2 、 3 、 4 、 5or6 時間 (6 ポイント )

ノンコンパートメントモデル解析にダグラタスビル及びアスナプレビルの薬物パラメータ

(AUC

、

Ctrough)

を算出する。

（対照として非透析患者の

PK study

の研究も並行して実施）

有効性

透析患者に対する DCV+ASV の安全性と有用性を Pharmacokinetics より検討し治療が可能 であることを明らかにした

Kawakami Y, Chayama K, et al. J Viral Hepat.2016; in press

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600

0 1 2 3 4 6

アスナプレビル血中濃度動態

HD control

0 200 400 600 800 1000 1200 1400

0 1 2 3 4 6

ダクラダスビル血中濃度動態

HD control

controlよりHD は

Tmaxが延長、Cmaxが低い DCVのTrougはHDの方が高い AUCは両剤ともにHDが低い

Kawakami Y, Chayama K, et al.

J Viral Hepat.2016; in press

PK

-5 -4.5 -4 -3.5 -3 -2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 0

透析

コントロール

0 2day 4day 7day

HCV RNA (log/mL)

症状

HD n=18

コントロール

n=54

肝機能障害

3(16.6%) 17(31%)

倦怠感

1(5.6%) 5(9.2%)

発熱

1(5.6%) 4

（

7.4%

）

鼻炎

0 6(11.1%)

頭痛

0 6(11.1%)

下痢

2(11.1%) 0

転倒（頸椎炎）

1(5.6%) 0

HCV の早期動態 有害事象

有効性 安全性

HDの方がウイルス低下量が大きい

SVR12はともに100% 特にASVの副作用である

肝障害がHDでは少ない

透析患者に対しても安全に高い効果が得られる

アミオダロンの併用により、

徐脈等の不整脈があらわれるおそれがあり、

海外の市販後において死亡例も報告されている。

高度腎障害（eGFR＜30mL/分/1.73m

²

）、透析に対し ては使用できない

アミオダロンの適応疾患：

心室細動、心室性頻拍

心不全（低心機能）又は肥大型心筋症に伴う心房細動

安全性（有害事象）

40

共通 薬剤特有

鼻咽頭炎 30 ％

6%

頭痛 16%

28 ％

アスナプレビル / ダクラタスビル

レディパスヴィル / ソフォスブビル

パリタプレビル /

^{リトナビル}

オムビタスビル

ハーボニー

^®

ヴィキラックス

^®

17 ％ 8%

肝障害（ALT/AST上昇）

Ca拮抗剤（高血圧の薬）を一緒に飲むと薬が効きすぎて 血圧が下がる（リトナビルが原因）。

肝障害（ALT/AST上昇）

2014/9

2015/9

2015/12

本日のお話の内容

• インターフェロン (IFN) ベース時代

• ウイルス複製抑制剤 (DAA) ）時代 （ IFN フリー時代）

• DAA 治療の問題点

• 今後の抗 HCV 治療

ダクルインザとスンべプラ

ジェノタイプ 1b 症例における主な耐性部位

アミノ酸置換 EC

50

(pM)

WT に対する

倍率 WT （野生型） 2.6 ± 0.3 1

L31F 12.6 ± 1.2 5

L31M 8.4 ± 1.9 3

L31V 61 ± 15 23

Y93H 49.2 ± 12.8 19

Y93N 73.5 ± 5.5 28

L31F+Y93H

14,874.3±1,762.9

5,721 L31M+Y93H

10,989.4±122.9

4,227 L31V+Y93H

21,674.5±9,461.3

8,336

ダクラタスビル アスナプレビル

Fridell R, et al. ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER. 2010;54(9):3641

アミノ酸置換 EC

50

(nM)

WT に対する

倍率 WT （野生型） 0.86 ± 0.3 1

D168A 109 ± 19 127

D168C 56 ± 4 65

D168E 67 ± 11 78

D168G 13 ± 4 16

D168H 85 ± 24 98

D168V 241 ± 17 280

D168Y 205 ± 29 238

McPhee F, et al. ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER. 2012;56(7):3670

C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B

薬剤耐性をウイルスが持っている場合は効果が悪くなる

問題点１

DAA 未治療者における薬剤耐性の割合

NS5A 製剤に対する薬剤耐性は DAA 未 治療者の 16-18% に存在する

一方、

NS3 製剤や NS5B 製剤は非常に少ない

43

NS3 耐性

D168

10 % 1%

Virology Journal 2013,10:355

NS5A 耐性 Y93

L31 6.6%

日本の治験

14 % 4%

NS5B 耐性

S282T なし

Virology Journal 2013,10:355 日本の治験

NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤 NS5A阻害剤 NS5Bポリメラーゼ阻害剤 治療間

アスナプレビル ダクラタスビル

24

週

レディパスヴィル ソフォスブビル（核酸型）

12

週

パリタプレビル

/^{リトナビル}

オムビタスビル

12

週

インターフェロンフリーの経口剤 (2016 年 7 月時点）

G1 に対する治療法

44

ハーボニー

^®

ヴィキラックス

^®

NS5A 阻害剤が Key drug

NS5A 薬剤耐性をウイルスが持っている場合は

効果が悪くなる

C 型慢性肝炎（ 1b 型高ウイルス）に対する IFN free の治験での NS5A 薬剤耐性別治療成績

0 20 40 60 80 100 (%)

24週

ドキュメント内 今さら聞けない C型肝炎の基礎知識 (ページ 37-45)