D i s c u s s i o n o n t h e EU C l a s s i f i c a t i o n o f S t y r e n e
f …
scthtorynerceee innetn白 sdI百toateinsoc nensoa where mtn de/xoprr desossi gecsre connoautucoslxieinucgs p fso戸ytrseet旬nemiqtuiea比lnct icynωo t i幻xnh siicαsit ttyy.Iresetn un te‑pthr ωete 0 atedmice was higher than in the negative control group， other features ofthe results indicate that these findings should not be regarded as convincing evidence of mutagenicity in vivo
• There is no convincing evidence of styrene clastogenicity in experimental animals when the quality ofthe studies and the plausibility ofthe test results are considered
(EURAR Draft， 2007)
I
53Slide 53
スチレンも同様で，小核試験での陽性知見が散見されるものの，
EU
では分類する必要がな いとされました." ‑ 1 ‑ 内容
f ・GHS分類実施例 … ?
・分類レビュー例:生殖細胞変異原性 .分類レピ、ユ一例
:他の毒性項目・分類における問題点と専門家の役割 .情報収集の重要性
③③⑤o。⑤くþ~③ 1 54
Slide 54
次に生殖細胞変異原性以外の毒性項目についての事例です.
126
化学物質のGHS分類 概要と分類例
分類レビュー例:他の毒性項目
原 案 LC50値 は<75ppm，飽和蒸気圧濃度124ppm から気体基準を適用。
レビュー GESTISIこLC50値90ppmf4H (0.69 mgfLf4H) あり。蒸気暴露基準を適用すべき。
問題点 GHSの理解不足、情報収集不足
S l i d e 55
トリブチルアミンの吸入急性毒性は当初区分
l
でしたが 区分2
に再分類されました.原案 ではL C
50が< 7 5 ppm
で，飽和蒸気圧濃度1 2 4 ppm
から気体の基準を適用していたのですが，GESTIS
注13)に9 0 ppm
との報告がありました飽和蒸気圧濃度が1 2 4 ppm
ですので，気体の 基準ではなく蒸気曝露基準を適用すべきで，0 . 6 9 mg / L
から区分2
と判断されました 問題点 として，GHS
の理解不足，すなわち分類基準を把握していないことと，情報の収集不足があ げられます~
分類結果原 案 ヒトでは皮膚の紅斑及び体表の30%の熱傷が皮膚刺 激 性・区 分1=会区分2 (HSDB， 2005)、ウサギでは壊死を伴う重度の 紅斑・浮腫がみられた(CERI'NITE，2005)。
レビューヒト動物(24時間適用)知見ともに、 CICADおよぴSIDSでは「刺激性」と評価しており、腐食性と はしていない。
問題点 GHSの理解不足、情報収集不足、入手情報の 評価不足
S l i d e 56
56
これはテトラクロロエチレンの皮膚刺激性の事例です 当初区分
l
としていましたが，区分2
が妥当と判断されました原案ではヒトに皮膚の紅斑および体表の3 0 %
の熱傷との記述がHSDB
注14)にあり，ウサギではCERI
やNITE
の記述によれば壊死を伴う重度の紅斑・浮腫が ありましたC ICAD
注15)やOECD
のSIDS
文書では，ヒト知見および動物での2 4
時間適用知(財)安評センター研究所報 第21巻 2011
見を基に「刺激性」と評価しており，
r
腐食性」ではないので区分2
が妥当と判断されまし た 問 題点として，G H S
の理解不足，情報収集不足，入手情報の評価不足があげられますM@'..-制調!Ió".r.J::::J圃r;li~幅四ーー
分類結果 呼吸梼感作性 区分1草 分 類 で き な い 原案 低濃度の本物質を含むエアロゾル吸入誘発試験
により14人全員が陽性応答(咳、鼻水、端息様呼 吸)を示した(CERI，2002)。
レ ビ ュ ー 本情報引用元の
BUA
では、本データは混合物曝 露によるもので、本物質単独の影響とは確定でき ないと結論しており、データ不定である。問題点 GHSの理解不足、入手情報の評価不足、専門性 の不足
. ， .
57S l i d e 57
2
アミノエタノールの呼吸器感作性が区分l
から分類できないに変更された例です.原案で は低濃度の本物質を含むエアロゾル吸入誘発試験で1 4
人全員が陽性応答を示したことから区 分l
とされたのですが，CER I
評価書の引用元のBUA
レポート注16)を確認すると，当該データ は混合物曝露によるもので 本物質単独の影響とは確定できないと記載されていました明確 に感作性を示すデータがないことから 分類できないとの結論になりました.問題点としてG H S
の理解不足，入手情報の評価不足，専門性の不足があげられます-E凶園E・・圃・・話語四Iþ~凪僻唖ー宣車問自“=ヨ1.. ..liJlJ:l!IiIIBl・E・‑
￨分類結果 … : 区 分2尋 問 原案 ラット発がん性試験では、雄に用量依存的な肝腺
腫・癌腫発生が見られ、マウスでは雌に肝腺腫・癌 腫の発生頻度上昇が認められた(JMPR，2000)。 レビュー JMPRでは、片性、用量依存性欠如、最大耐量超あ るいは腺腫のみ、また、遺伝毒性が認められないこ とから、ヒト発がんリスクはないものとしている。本 結 論に示されたWOEおよびMOAIこ基づく。
問題点 入手情報の評価不足、専門性の不足、情報の誤抽 出
nMU KJV
l
S l i d e 58
ドデシルグアジニウムアセテートの発がん性における事例です.原案ではラット発がん性試 験で雄に用量依存的な肝腺腫・がん腫の発生上昇が認められたという
J MPR
注17)の情報を基に化学物質の
GHS
分類 一概要と分類例区分2としましたが，
JMPR
では，片性であったり，用量依存性がなかったり，最大耐量を超 えるところでの反応であったり，腺腫のみであったり また 遺伝毒性が認められないことか ら，ヒトの発がんリスクはないとしていましたここではリスクはないとしていますが，その 内容はヒトに対するハザードとしても明確なものではないと読み取れ 区分2
は過剰評価であり
，
we i g h t o f e v i d e n c e
およびmodeo f a c t i o n
に基づき区分外が妥当と判断されましたここ での問題点としては，入手情報の評価不足，専門性の不足または書かれている情報を的確に抽 出しておらず読み方を間違えていることなどがあげられます.白匂踊，.. 胡圃沼伽雪国師佃.，.首 崎 申1同省伊泊5 Infom鳩
岡 耐 岡
UVIIWA・TfC U
G u i d a n c e f o r t h c c l a s s i f i c a t i o n o f c a r c i n o g e n s u n d e r t h e G l o b a l l y H a r m o n i s e d S y s t e m o f C l a s s i f i c a t i o n a n d L a b e l l i n g o f C h e m i c a l s ( G H S )
IJOU&同 M<C崎町l.AIan 8c冊bis'.陥lt.8ln喝Jla'，町日伽lhamt. l..auren惜HoIf".d~，釦eHub加rd'.
m制 混 剖 陶ty'.An由。町間Jey'.脱 出scb輔 氏
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・
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陶 噌 凪 岨 世 間 叫h油価ri.c.醐串噛岬咽.c..田伊島由国国噌副首由由，・4 0恒則包由(Earoc).1k祖雌処俊句陶鴫(最 近
GHS
関連の論文がみられるようになってきた) nuU・
B FO・ ‑
S l i d e 59
これは
C r i t i c a l r e v i e w s i n T o x i c o l o g y
に掲載された発がん性のGHS
分類ガイダンスです 最近このようにG HS
に関する論文が認められるようになってきました.参考にしてください-・I~~~唱・・・・・・・・・・・唖
.
.illJI'Ji哩画面U面白=町四.1i 11J'~同園開・・・・・・・・レビュー
生殖毒性 区 分1B司 区 分 外 マウスおよびラットにおいて、母毒性のない用量で 児動物への影響(奇形、骨化遅延、未骨化)がみら れている
( C I C A D
，2 0 0 2 ) 。
本物質そのものではなく、グリコール畿、代謝産物、
代謝性アシドーシスがげっ歯類発生毒性の主原因 であり、また、ヒトではEGやグリコール酸の血中濃 度がより低湿度で飽和するため、代謝に関する種 差からヒトへの影響は無視できる
( N T P
・CERHR
，2 0 0 4 )
とのWOE
，M O A r
こ基づく。GHS
の理解不足、情報収集不足、専門性の不足果
結 案 類 原
分
問題点
S l i d e 60
エチレングリコールの生殖毒性における事例です
.当初区分 l B
とされていたのですが，こ128
(財)安評 セ ン タ ー 研 究 所 報 第21巻 2011
れも区分外が妥当と判断されました.その理由は， マウス，ラッ トにおいて母体毒性のない用 量で児動物への影響(奇形，骨化遅延，未骨化)がみられたという
C ICAD
の情報に基づいて区 分1Bとしていたのですが，NTP ‑CERHR
注18)の生殖モノグラフには次のように記載されていました.
r
影響は本物質そのものではなく，グリコール酸，代謝産物，代謝性アシドーシスがげっ 歯類発生毒性の主原因であり，また，ヒトではエチレングリコールやグリコール酸の血中濃度 がより低濃度で飽和するため 代謝に関する種差からヒトへの影響は無視できる」との評価に 基づき，げっ歯類で認められた生殖毒性はヒトでは起こらないということで区分外と判断されました ここでの問題は，
GHS
の理解不足，情報収集不足(NTP‑CERHR
を見ていなかった)， 専門性の不足があげられますーーー凶・2・園園町圃圃圃圃圃圃圃圃圃圃圃圃圃圃圃圃圃・a圃 ・ 回E・W.&
，
四・・ーーーーーーーーーーーーーーーーレビュー
特定標的膿器(単回)一区分1(血液系、神経系)司 区 分1 (血;夜系)
ヒト急性中毒lまメトヘモグロビン形成に因るもので、チアノーゼ、
意識障害、痘2ーなどを生ずる(ACGJH，2001; CER卜NJTE， 2004; JARC， 1982)ことから血液系とした。昏睡、錯乱、振戦な ど中枢神経系への影響があり、これらはメトヘモグロビン血症に よるとされるが(HSDB，2005)、中枢神経系への著しい影響が ある (DFGOT，1994)とのことから神経系とした。
発現症状はいずれもメトヘモグロビン血症によるもので、中枢神 経系様症状は二次的影響とみなすべきである。また、 EURAR (2004)では神経系への影響はふれていない。
GHSの理解不足、情報収集不足、入手情報の評価不足、専門 性の不足
分類結果
案原
Z E ‑ ‑ ‑ ‑
・
E・ ‑ E
‑E
問題点
61
Slide 61
アニリンの特定標的臓器における事例ですが， 血液系のことについては一度触れましたので ここでは割愛します
内容
•
GHSとは?•
GHS分類実施例・分類レピ
、ユ一例:生殖細胞変異原性.分類レビュー例
:他の毒性項目・
分類における問題点と専門家の役割.
情報収集の重要性4ら③~令。⑤くb③③ 1 62
Slide 62
130
化 学 物 質のGHS分 類 一概要と分類例ー
分類レビューをしてきた中で，分類実施者に認められた問題点をまとめたのが次のスライド です
分類実施者に認められた特徴的問題点
￨ 一 一 1 • • • • • • II~j
1) GHSの 基準との不整合
理解不足 ヒトにおけるリスク評価ではない
2)情報収集不足限定的情報源によるための重要情報の欠落 3)入手情報の 重要情報の抽出漏れ
評価不足 原著確認の未実施
4)専門性の データの質/影響の重要性IWOE/MOAの未
不足 考慮
※ 問 題点の改善には、分類実施者の適任性確認に加え、専門家レ ビューを情報源策定時および暫定分類終了時に実施するのが効果的
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まず， 一つは
G H S
の理解不足ですG H S
の分類基準と合っていない，単にそれを把握し ていない場合があります.またG H S
はリスク評価ではなくハザード評価なのですが， リスク がないからといってハザードがないとは限らないということを認識しなければなりませんG H S
自身も リスクに関連する曝露を全く考慮していないわけではなく ある量よりも高い用 量でハザードが認められた場合には ヒトに対するハザードとしなくて良いとされていること があります.次に情報の収集不足で，多く認められましたこれはある限られた情報源だけを 利用していたために，重要な情報が他の情報源にあり欠落したということです.三つ目は入手 情報の評価不足です.実際 ある重要な情報を入手しているのに 例えば要約のみを読んで結 論や考察など他の重要な部に目を通していないというケースがみられました.つまり，重要情 報の抽出漏れです また，疑問のある情報では原著確認をすれば明らかになったのに，それを していないケースもありました.分類事業の中では原著確認は必須ではなかったのですが，疑 問が生ずる場合は原著確認をすべきだ、ったのです.原著確認の重要なところは，どんな優れた 評価書でも誤って引用している場合が稀にあるということです.四つ目は専門性の不足です.分類実施者に求めるには過剰な要求になりますが，専門性が不足しているとデータの質や影響 の重要性を評価できません.