改 正 の内容

医薬 品各条 の部 に 4 価 髄膜炎菌 ワクチ ン ( ジフテ リア トキ ソイ ド結合体) 、乾燥 濃縮 人血液 凝 固第 X 因 子加 活性化 第Ⅶ 因子及 び沈 降精製 百 日せ きジフテ リア破 傷 風不活化 ポ リオ ( ソー クワクチ ン) 混合 ワクチ ンの基準 を追加す る改正 を行 うもの。

具体的な改正 の内容 は、別紙 の とお り。

4価 髄膜炎菌 ワクチ ン (ジフテ リア トキ ソイ ド結合体)

1 本 質及び性状

本剤 は、髄膜 炎菌薬膜血清型 A、 C、 Y及 びW‑135か らそれぞれ抽出 した精製薬膜血 清型 多糖体 をジフテ リア トキ ソイ ドと共有結合 させ、 これ らを混合 した澄明又はわずか に混濁 した液剤 である。

2 製 法

2.1 原 材料

2.1.1 製 造用株

髄膜 炎菌爽膜血清型 A、 C、 Y及 びW‑135の それ ぞれの株並びにジフテ リア菌株 を用 いる。      ｀

2.1.2 培 地

髄膜 炎菌及びジ フテ リア菌の培養 に用 いる培地 には、馬肉、人体に由来す る材料 、 ヒ ト血液型物質 を含む可能性の あるものその他人体に高度のア レルギー を起 こすおそれ の あるものを使用 してはな らない。

2.2 原 液

2.2.1 髄 膜 炎菌 多糖体 2.2.1.1 菌 の培養

爽膜血清型別 にそれ ぞれの髄膜 炎菌の株 を適 当な培地 を使用 して培養する。培養終 了後 、適 当な方法 によつて検査す る とき、他の細菌の混入 を認めてはな らない。

2 .   2 .   1 .   2     不 活化

培養液にフェノール を適 当な濃度 となるよ うに加 え、一定時間撹拌す ることによっ て行 う。

2.2.1.3 精 製

遠心分離及 び ろ過 によ り不活化 した菌体 を除 く。限外 ろ過 その他適 当な方法によ り 菌体残湾 、核酸及びたん 白質 を除去 し、精製多糖体 とす る。

2.2.1.4 多 糖体解重合及び誘導化

適 当な解重合剤 を用 いて精製 多糖体 を解重合化 した後、適 当な誘導化剤 とアジ ピン 酸 ジ ヒ ドラジ ドを加 えて、髄膜 炎菌 由来誘導化多糖体 とす る。髄膜炎菌由来誘導化 多 糖体 について、 3.1の 試験 を行 う。

2.2.2 ジ フテ リア トキ ソイ ド 2.2.2.1 菌 の培養

ジフテ リア菌株 を適 当な培地 を用いて培養す る。培養終了後、適 当な方法によ リジ フテ リア菌の同定 を行 う。適 当な方法 にようて検査す るとき、他の細菌の混入 を認め てはな らない。

2.2.2.2 ト キ ソイ ド化及び精製

トキ ソイ ド化 には、ホルマ リンを用 いる。 トキ ソイ ド化の後に精製 し、精製 ジフテ

リア トキ ソイ ドとす る。精製 ジフテ リア トキ ソイ ドについて、 3.2の 試験 を行 う。

2.2.3 髄 膜 炎菌 多糖体― ジフテ リア トキ ソイ ド結合体

各爽膜血清型の髄膜 炎菌 由来誘導化 多糖体に、精 製 ジフテ リア トキ ソイ ドを濃縮 して 得 た液及び 1‑エ チルー 3‑[3‑(ジ メチルア ミノ)プ ロ ピル]カ ルボ ジイ ミ ド (E

DAC)を 加 えて、各業膜血清型の髄膜炎菌多糖体一 ジフテ リア トキ ソイ ド結合体 と し、

これ を精製 し、原液 とす る。原液について、 3.3の 試験 を行 う。

2.3 最 終バルク

l mL中に各薬膜血清型の髄膜炎菌多糖体― ジフテ リア トキ ソイ ド結合体が、多糖体 と して 8μ gずつ含 まれ るよ うに、各業膜血清型の原液 を0.85%塩 化ナ トリウム溶液 で希釈 混合 し、 さ らに リン酸塩緩衝塩化ナ トリウム溶液 を加 えて、最終バルク とす る。

3 試 験

3.1 髄 膜 炎菌 由来誘導 化 多糖体の試験

検体 にク ロラ ミン T溶 液及 び ピリジン ・ パル ビツール酸溶液 を加 えて呈色反応 を行 い、

シア ン化物の量 を求め る とき、10μ g/mL以 下でなければな らない。

3.2 精 製 ジフテ リア トキ ソイ ドの試験 3.2.1 無 毒化試験

検体 を100Lf/mLに 希釈 し、体重300〜400gの モルモ ッ ト4匹 以上 に、 1匹 当た り5m Lを皮下に注射 して30日間以上観察す る。 この間、いずれの動物 も毒素による中毒死、浮 腫 、壊死、副 腎及び肺の炎症並 びに剖検 による胸膜滲出液の増加 によつて確認 され る中 毒症状 を示 してはな らな い。

3.2.2 純 度試験

ネスラー法 によ りたん 白窒素含量 を測定 し、 フロキ ュ レー シ ョン試験 によ リ トキ ソイ ド含量 を測定す るとき、たん 白窒素 l mgにつき トキ ソイ ド1500Lf以上 を含 まなけれ ばな らない。

3. 2. 3  無 ti轟 誌観食

一般試験法の無菌試験法を準用 して試験するとき、適合 しなければな らない。

3.3 原 液の試験

各英膜血清型の原液 について、次の試験 を行 う。

3.3.1 総 多糖体含量試験 3.3.1.1 爽 膜血清型 A

適量の原液 (爽膜血清型 A)及 び リン酸標準溶液 を無機 化処理 し、適 当な方法 で呈 色 した液につ き、波長750nmにおける吸光度 を測定 し、原液 中の リン含量 を求め る。こ の リン含量 よ り多糖体含量 を計算 して求めるとき、100.0〜2200.Oμg/mLで なけれ ば な らない。

3.3.1.2 英 膜血清型 C、 Y及 びW‑135

適量の原液 (爽膜血清型 C、 Y及 びW‑135)及 び Ar一アセチル ノイラ ミン酸標準

溶液 を適 当な方法 で呈色 した液 につ き、波長580nmにおける吸光度 を測定 し、原液 中の

シアル酸含量 を求め る。 この シアル酸含量 よ り多糖体含量 を計算 して求めるとき、い

ずれの爽膜血清 型 も100.0〜1150.Oμg/mLで な けれ ばな らない。

3.3.2 0‑ア セ チル含量試験

適量の原液に水 を加 えて試料溶液 とす る。アル カ リ条件下 において、試料溶液 に塩化 ヒ ドロキ シルア ンモニウム及び塩化鉄 を加 えて波長540nmにおける吸光度 を測定す ると き、業膜血清型 A、 C、 Y及 びW‑135の 原液 に含 まれ る 0‑ア セチル含量 は、 3.3.

1で 求めた 多糖体 l mgにつ き、それぞれ 1.5μmol、1.5μ mol、0.3μmol及び0.3 μ  mol以 上でなけれ ばな らない。

3.3.3 遊 離 多糖体試験

適量の原液 に硫 酸ア ンモニウム を加 えて試料溶液 とす る。試料溶液の適量 につ き疎水 性相互作用 ク ロマ トグラフイー で分離 し、溶出分画 中の遊離 多糖体含量 を 3.3.1の 試験法によ り求め るとき、総 多糖体に対す る遊離 多糖体 の割合は、15%以 下でな けれ ば な らない。

3.3.4 多 糖体/た ん 白質比試験

ロー リー溶液及び希 フォ リンー シオカル ト溶液 を加 えて試験 を行い、波長750nmにおけ る吸光度 を測定 し、各爽膜血清型の原液 中のたん 白質含量 を求める。英膜血清型 A、 C、

Y及 びW‑135の 原液 に含 まれ るたん 白質含量 に対す る、 3.3.1で 得 られた 多糖体 の 含量の比率 は、それ ぞれ0.20〜0.60、0.10〜0.50、0.20〜0.60及び0.20〜0.60でな けれ ばな らない。

3.3.5 遊 離 たん 白質試験

キ ヤ ピラ リー電気泳動法 によ り試験 を行 い、各爽膜血清型の原液に含 まれ る遊離 タン パ ク質含量 を求め るとき、 3.3.4で 求めたたん 白質含量 に対す る割合 は、10%以 下 でなければな らな い。・

3.3.6 硫 酸ア ンモニウム試験

適量の原液に塩化ナ トリウム溶液 を加 えて試料溶液 とす る。 2‑ケ トグルタル酸ニナ トリウム及 び β一 ニ コチ ンア ミ ドアデニ ンジヌク レオ チ ドー 2'一 リン酸四ナ トリウム

(還元型)を 含む溶液 を加 えて波長340nmにおける吸光度 を測定す る。これ に L一 グルタ ミン酸デ ヒ ドロゲナーゼ溶液 を加 え、波長340nmにお ける吸光度 を測定す る。 L一 グルタ ミン酸デ ヒ ドロゲナーゼ溶液添加前後の吸光度の変化量 よ り各爽膜血清型の原液に含 ま れ る硫酸ア ンモニ ウム量 を求め るとき、300 μ  g/mL以 下でな けれ ばな らない。

3.3.7 分 子サ イズ試験

適量の原液に移動相 を加 えて試料溶液 とし、サ イズ排除 ク ロマ トグラフィーによ り試 験 を行 うとき、各爽膜血清型の原液の κd値 は0.8以下でな けれ ばな らない。

3.3.8 エ ン ドトキ シン試験

日本薬局方二般試験法のエ ン ドトキシン試験法 を準用 して試験す るとき、 3.3.1 で求めた多糖体 l μgにつ き0.75EU以下でなけれ ばな らない。

3.3.9 無 菌試験

一般試験法の無菌試験法 を準用 して試験するとき、適合 しなければな らない。

3.3.10 血 清学的 同定試験     ・

各爽膜血清型 多糖体及び ジフテ リア トキ ソイ ドに特異性 を示す抗体 を用 いて ELIS

A法 を行 い、検体中の髄膜炎菌 (薬膜血清型 A、 C、 Y及 びW‑135)多 糖体 ジフテ リア トキ ソイ ド結 合体 を同定す る。

3.4 小 分製品の試験          、 小分製品につ いて、次の試験 を行 う。

3.4.l pH試 験

一般試験法のpH測定法 を準用 して試験するとき、6.3〜7.3でなければな らない。

3.4.2 エ ン ドトキ シン試験

一般試験法のエン ドトキシン試験法を準用 して試験するとき、24EU/mL以 下でなけれ ばな らない。       ￨

3.4.3 無 菌試験

一般試験法の無菌試験法を準用 して試験す るとき、適合 しなければな らない。

3.4.4 異 常毒性否定試験

一般試験法の異常毒性否定試験法 を準用 して試験するとき、適合 しなければな らない。

3.4.5 た ん 白質含量

ロー リー法 を準用 してたん 白質含量 を求めるとき、64〜200μ g/mLで なけれ ばな らな

い 。

3.4.6 多 糖体含量試験

トリフルオ ロ酢酸 で加水分解 した後 、陰 イオ ン交換ク ロマ トグラフイー を用 いて、検 体 中の各爽膜血清型 多糖体含量 を求め る とき、 いずれ も5.4〜11.8μg/mLで な ければな

らない。

3.4.7 表 示確認試験

ELISA法 によ り、各爽膜血清型の髄膜 炎菌多糖体一 ジフテ リア トキ ソイ ド結合体の 確認 を行 う。

4 貯 法及 び有効期間

貯法 は、 2〜 8℃ とす る。

有効期間 は、承認 され た期間 とす る。

沈降精製百 日せ きジフテ リア破傷風不活化ポ リオ (ソー ク ワクチ ン)混 合 ワクチ ン

1 本 質及び性状

本剤 は、百 日せ き菌の防御抗原 、ジフテ リア トキ ソイ ド、破傷風 トキ ソイ ド並 びに不 活化 した I型 、 I型 及 びⅢ型のポ リオ ウイルス (以下 この条 において 「 不活化ポ リオ ウ イルス」 とい う。)を 含 む液 にアル ミニウム塩 を加 えて、不溶性 とした液剤で ある。振

り混ぜ るとき均等 に白濁す る。

2 製 法

2.1 原 材料

沈降精製百 日せ きワクチ ン 2.1、 ジフテ リア トキ ソイ ド2.1、 破傷風 トキ ソイ ド 2.1及 び不活化ポ リオ ワクチ ン (ソークワクチ ン)2.1を それ ぞれ準用す る。

2.2 原 液

沈降精製百 日せ きワクチ ン 2.2、 ジフテ リア トキ ソイ ド2.2、 破傷風 トキ ソイ ド 2.2及 び不活化ポ リオ ワクチ ン (ソークワクチ ン)2.2を それぞれ準用す る。

2.3 最 終バル ク

百 日せ き菌の防御抗原 、ジ フテ リア トキ ソイ ド、破傷風 トキ ソイ ド及び不活化ポ リオ ウイルスに必要 に応 じてアル ミニウム塩 を加 え、緩衝性 の生理食塩液等で希釈 し、最終 バルクを作る。適 当な保存剤及び安定剤 を用いる ことがで きる。

3 試 験

3.1 百 日せ き菌の防御抗原 を含む原液、ジフテ リア トキ ソイ ド原液及び破傷風 トキ ソイ ド原液の試験

沈降精製百 日せ きワクチ ン 3.1、 ジフテ リア トキ ソイ ド3.1及 び破傷風 トキ ソイ ド3.1を それ ぞれ準用す る。

3.2 不 活化ポ リオ ウイルスの試験 3.2.1 培 養細胞 の試験

不活化ポ リオ ワクチ ン (ソークワクチ ン)3.1を 準用す る。

3.2.2 ウ イルス浮遊液の試験

不活化ポ リオ ワクチ ン (ソー クワクチン)3.2を 準用す る。

3.2.3 単 価バル クの試験

不活化ポ リオ ワクチ ン (ソークワクチ ン)3.3を 準用す る。

3.2.4 混 合バル クの試験

不活化ポ リオ ワクチ ン (ソークワクチ ン)3.4を 準用す る。

3 小 分製品の試験 3.l pH試 験

一般試験法のpH測定法 を準用 して試験するとき、承認 された判定基準に適合 しなけれ ばな らない。

3 . 2   ア ル ミニウム含量試験

一般試験法のアル ミニウム定量法 を準用 して試験す るとき、

3 .

l mL中0.3mg以下でなけれ

ドキュメント内 2}xx4,uA 20xxaFuE (ページ 87-96)