(309,503)
272 o 1 0 , 3 5 3 ) ミ ダ ゾ ラ ム
1 8 ) 2 3 )
5 m g 単 回 投 与
600 mg B D 3
056 r050 0641
066 (057.077〕
200 mg B I D C
0 7 1 o 6 7 , 0 7 5 )
079 (073,087) メサ ドン
4 ) 1 2 0 m 2
100 mg BID
094 rO.84.105)
100 (089.1 12) ロサル タンЮ′
2 5 m g 単 回 投 与
200 mg B D C
089 (0.81,098)
163 (135,197) ロスバ ス タチ
/25)
l o m g 単回投 与
200 mg BDC
1 4 1 ( 1 2 6 , 1 5 7 )
195 (147,2.58) 回投与、BD:1日 2回 投与
a:硬 カプセル b:投 与量 60 mgに 補正 c:錠 剤
d:15例 o:16例
8.心 電 図 に及 ぼす 影 響 (外国 人 の デ ー タ)2o
健 康 成 人 を対 象 に、 ア スナ プ レ ビル がQTc間 隔 に及 ぼす
影響 をプ ラセ ボ及 び陽 性対照のTQ哺 験 で検討 した。 ア スナ プ レビル の軟 カプセル300 mg注)の1日2回投 与では、
プ ラセ ボで調整 したQTc(Fndedchの 補正)に 統計学的 に有意 な変化 はなか った。 また、アスナ プ レビル の血漿 中濃度 とQTc変 化 との間に有意 な相 関 はなか った。
注)本剤の承認 された用法及び用量は、アスナプレビル として1 回100 mgを1日2回経口投与である。
【 臨床成績】
国内第3相臨床試験成績 2η
ジェノタイプ lbの C型 慢性肝炎患者の うち、インターフェ ロン製剤の単独療法、又は リバ ビリンとの併用療法に不適 格の未治療 あるいは不耐容 (インターフェロンを含む治療 法に不適格の未治療/不耐容)患 者、及び過去のインターフ ェ ロン製剤及び リバ ビリンとの併用療法で無効 となつた (前治療無効)患 者 を対象 として、アスナプ レビル及びダ クラタスビル塩酸塩 を24週間併用投与す る臨床試験を実施 した。
投与終了 24週 後に HCV RNAが 定量下限未満であつた患者 の割合 (SVR24達 成割合)は 、インターフェロンを含む治 療法に不適格の未治療/不耐容患者では 874%(118/135例)、
前治療無効患者では 805%(70/87例 )、合計 (両患者集団 を含む)で は 84.7%(188/222例)で あつた。また、代償性 肝硬変のない患者では合計 84.0%(168/200例)、代償性肝 硬変のある患者では合計 90.9%(20/22例)で あつた。
a : 貧 血、好中球減少症、血小板減少症、うつ病、その他の合併症又 は高齢のため、インターフェロンを含む治療を受けることがで きない患者/ インターフェロン又は リバ ビリンの副作用のため、
1 2 週間未満で治療を中止 した患者。
b : 投与前にア ミノ酸配列が得 られなかつた 8例 (インターフェロン 表 :SVR24達 成割合
イ ンターフェロ ンを含む治療法 に不適格の未治 療/不耐容患者a
前治療
無効患者 合 計 全患者 (118/135)87.4% r70/R7ヽ80.5% rlRR/222ヽ847%
null responder f39/48ヽ81.30/0 panal
res●onder
7 7 . 8 % r 2 8 / 3 6 ヽ 代償性肝硬変
な し 8 7 . 1 0 / 0 ( 1 0 8 / 1 2 4 )
78.9%
r60776)
840%
(168/200ヽ
あ り 909%
( 1 0 ノ1 1 ヽ
9 0 . 9 % ( 1 0 / 1 1 )
909%
r20/22ヽ 年 齢
65歳 未満 r 6 1 / 7 3 ヽ836%
78.30/0 イ47/60)
8120/.
(108/133) 65歳 以上 r 5 7 / 6 2 ヽ9 1 9 %
8 5 2 % 23/27)
8 9 . 9 % イ8 0 / 8 9 ヽ NS5A耐 性置換 b
(投与前)
Y93Hな し 953%
(102/107)
857%
r66ノ77ヽ
913%
(168/184) Y93Hあ り 4 7 . 6 %
( 1 0 / 2 1 )
秘ｍ
43.3°/0( 1 3 / 3 0 ) L31卜″Vな し 8 8 . 1 %
( 1 1 1 / 1 2 6 )
850%
(68/80)
8 6 . 9 % (179/206) L31M/Vあ り 5 0 0 %
(1/2)
16.70/●
(1/6ゝ
秘∽
を含む治療法に不適格の未治療/不耐容患者 7例 、前治療無効 患者 1例 )を 除 く。AB1 3730XL DNAAnalyzer(ダイ レク ト シ ークエンス法)を 使用。
【 薬効薬理】
1.作 用機序 2)29
アスナプ レビルは、HCV NS3/4Aプ ロテアーゼ阻害剤で ある。NS3/4Aプロテアーゼは、ウイルス複製に必要な成 熟 した ウイル ス蛋 白産生のためのHCVポ リ蛋 白プ ロセ シングに関与する。
2.抗 ウイルス活L281a)3o3●
生化学的試験 において、アスナプレビルはHCVジ ェノタ イプ1(la及 びlb)の NS3/4Aプ ロテアーゼに対 して強力 な阻害作用を示 し (IC50値:la o.7〜18 nmo1/L、lb O.3 nttlo1/L)、ジェノタイプ2(2及 び2b)に 対す る阻害作用 は弱かつた (IC50値:2a15 nmo1/L、2b78 nmo1/LDo HCV
レプ リコンアッセイにおいて、アスナプ レビルはジェノ タイプla、lb及び2aのレプ リコンに対 してそれぞれEC50 値 4 nlno1/L、1 2 nnlo1/L、及び230 nlno1/Lの阻害作用を示
した。
また、HCvレ プ リコンア ッセイを用いた併用試験におい て、アスナプ レビルは、ダクラタスビル、インタ‐フェ ロン アル ファ又は リバ ビリンとの併用で、相加又は相 乗効果 を示 した。
3.薬 剤耐性 281
ジェノタイプ lbの C型 慢性肝炎患者 を対象にアスナプ レビル及びダクラタス ビル塩酸塩 を併用投与 した臨床 試験において、SVR24未 達成の患者では、無効時点で、
概 してアスナプ レビルに対す る耐性置換 (NS3‐D168の 置換)が ダクラタス ビル に対す る耐性置換 (NS5んY93 及び/又は L31の 置換)と ともに検出 された。
HCVレ プ リコン細胞 をアスナプ レビル存在下で培養 し た結果、アスナプ レビルに対す る耐性が生 じた。耐性化
したジェノタイプlbレプ リコンのNS3プ ロテアーゼ ドメ イ ンの遺伝子を解析 した結果、活性部位のア ミノ酸残基 に変異が認 め られ、NS3プ ロテアーゼのD168のA、G、H、
V又 はYへ の置換が耐性の原因であることが確認 された。
これ らの置換 を有す るジェノタイプlbの組換 えレプ リ コンに対す るEC5。値 は野生型の16〜280倍であつた。
4.交 差耐性 )″)
アスナプ レビルの耐性置換を有するHCVレ プ リコンは、
NS5A阻 害剤のような異なる作用機序を有する直接作用 型抗 ウイルス剤に対 して十分な感受性 を有 していた。テ ラプ レビル投与 によ りHCV RNAが 陰性化 しなかつたC 型慢性肝炎患者 において検出 されたV36及 びT54のNS3 におけるア ミノ酸置換は、アスナプ レビルの抗HCヽ′活性 に 軽 微 な 影 響 しか 及 ぼ さな か つ た が 、 R155K、
V36M+R155K及 びA156TノVで は、 アスナ プ レビル の抗 HC喘 性が1/55〜1/6に低下 した。また、シメプ レビルの 主要な耐性置換はNS3の F43、Q80、R155、A156及びD168 で認 め られ、 これ らの置換に対す るアスナプ レビルの EC50値は、シメプ レビルのECsO値の約1/26〜1/2であつた。
【 有効成分に関する理化学的知見】
一般名 :アスナプレビル (Asunapren→
化学名 :1,1‑Dimethylethyl{(2o‐1‐[(2S,4R)4‑
((7‐chlorO̲4‑mcthoxylsoquinolin‑1‑yl}。X9‐2‐
(((lR,2o̲1̲[(Cyc10pЮpanesulfonyl)carbamOyl]‑2‐
ethenylcyclopropyllcarbatnoyl》ンπ。lidin‐1‐yl]‑3,3‑
dimethyl‐1‐oxobutan‑2‑yl)carbamate 分子式 :C35鴫6CIN509S
分子量 :74829 構造式 :
。 舅ノ △
￨
°｀CH3
CH3
性 状 :アスナプ レビルは自色〜微黄 白色の粉末である。
アセ トニ トリル又はジメチルスルホキシ ドに極め て溶 けやす く、エタノール (995)にやや溶 けにく く、水にほ とん ど溶 けない。
【包 装 】
スンベプラカプセル1 0 0 m g : 2 8 カプセル (14カプセル ×2)
PTP
【 主要文献及び文献請求先】
主要文献
1) 社 内資料 :ラッ トを用いた出生前及び出生後の発生並 びに母体の機能に関する試験
社内資料 :授乳 ラッ トを用いた組織分布試験 Lok AS etal N EngiJ Med 2012;366:216‐24.
社 内資料 :単回及び反復投与試験 社 内資料 :食事の影響 を検討 した試験
社 内資料 :社内資料 :バイオアベイラビリテ ィ及び食 事の影響 を検討 した試験
社 内資料 :C型 慢性肝炎患者を対象に薬物動態及び抗 ウイルス効果を検討 した試験
社内資料 :薬物動態及び代謝についての非臨床試験 社内資料 :マ スバ ランス試験
社内資料 :肝機能障害患者 を対象 とした試験 社内資料 :腎機能障害患者 を対象 とした試験 社内資料 :ジ ェノタイプ lbの C型 慢性肝炎患者 を対 象 とした国内第 3相 臨床試験
社内資料 :アスナプ レビル及びダクラタス ビル塩酸塩 の併用試験
社内資料 :エスシタロプラム及びセル トラリンとの薬 物相互作用試験
15)社 内資料 :ケ トコナゾール との薬物相互作用試験 16)社 内資料 :リ トナ ビル との薬物相互作用試験 17)社 内資料 :リ ファンピシンとの薬物相互作用試験 18)社 内資料 :カ クテル基質を用いた薬物相互作用試験 19)社 内資料 :ノルゲスチメー トを含む経 口避妊薬 との薬
物相互作用試験
20)社 内資料 :ノルエチステ ロンを含む経 口避妊薬、ダク υ
助 ０ つ の つ 助 ９ ０ ０ ０ Ｄ り
豹 場 劉 η η 狗 功 豹 功 鋤 η ０
ラタス ビル及 び ア スナ プ レビル 併 用療 法 との薬 物 相 互作用試験
社 内資料 :ジ ゴキシ ン との薬物相互作用試験 社 内資料 :ジ ゴキシン、ダクラタス ビル及び アスナプ
レビル併用療法 との薬物相互作用試験 社 内資料 :ミ ダ ゾラム との薬物相互作用試験 社 内資料 :メ サ ドン との薬物相 互作用試験 社 内資料 :ロ スバ ス タチ ン との薬物相 互作用試験 社 内資料 :QTc間 隔 に関す る試験
Kumada H et al Hepatology 2014;59(6):2083‑2091 社 内資料 :作 用機 序 に関す る試験
McPhce F et al.Antimicrob Agents Chcmother 2012;56(10):5387‑5396
社 内資料 :ル ップ′″ にお ける効力検討 試験
社 内資料 :r4ップ"に お ける リバ ビ リン との併用試験 社 内資料 :臨 床発現耐性 に対す る J″νJわ 抗 ウイル ス 活性試験
文献請求先
「主要文献」 に記載 の社 内資料 につ きま して も下記 に ご請 求 下 さい。
ブ リス トル ・マイ ヤーズ株 式会社 メデ ィカル情報部 (住所)東 京都新宿 区西新宿 6‑5‐1
(TEL)0120‑093‑507
0登 録 商標
--++.O.<.-a>-製造販売元
⑪02 船舗
(新開発表用)
1 販 士冗
名
献血 グロベ ニ ンー I静 注用 500mg、 同静注用 2500mg、 同静注用 5000mg
2 般 名
乾燥 ポ リエ チ レング リコール 処理 人免 疫 グ ロブ リン
●Ｊ
申 請 者 名 日本製薬株式会社
4
成 分 ・ 分 量 1 瓶 中に、ポ リエチ レング リコール処理人免疫 グロブ リンG を 5 0 0 m g 、 2 . 5 0 0 m 2 又は 5 , 0 0 0 m 貪 含 有
5
用 法 ・ 用 量
本剤 500mgあ た り、添付 の溶解液 (日本薬局方注射用水)10mLで 溶解 し、
効能 ・効果 に応 じて以下の とお り投与す る。なお、直接静注す る場合 は、
極 めて緩徐 に行 う。
◇無又 は低 ガ ンマ グロブ リン血症 :
通常、1回 人免疫 グロブ リン Gと して 200〜600mg(4〜 12mL)/kg体 重 を 3〜4週 間隔で点滴静注又 は直接 静注す る。 なお、患者 の状態 に よ り適宜増減す る。
◇重症感染症 にお ける抗生物質 との併用 :
通 常、 成人 に対 しては、1回 人免疫 グロブ リン Gと して 2,500〜5,000mg (50〜100mL)を 、小児 に対 しては、1回 人免疫 グロブ リン Gと して 100〜150mg(2〜 3mL)/kg体 重 を点滴静注又は直接静注す る。 なお、
症状 によ り適宜増減す る。
◇特発性血小板減少性紫斑病 :
通常、1日 に人免疫 グロブ リン Gと して 200〜400mg(4〜 8mL)/kg 体重 を点滴静注又 は直接静注す る。 なお、5日 間使用 して も症状 に改 善が認 め られ ない場合 は、以降の投与 を中止す るこ と。年齢及 び症状 に応 じて適宜増減す る。
◇川 崎病 の急性期 :
通常、 1日 に人免疫 グ ロブ リン Gと して 200mg(4 mL)/kg体 重 を 5 日間点滴静注又は直接静注、若 しくは 2,000mg(40mL)/kg体 重 を 1 回′ 点滴静注す る。なお、年齢及び症状 に応 じて 5日 間投与の場合 は適 宜増減、1回 投与の場合 は適宜減量す る。
◇慢性炎症性脱髄性 多発根神経炎 (多巣性運動 ニ ュー ロパチー を含む) の筋力低下の改善 :
通常、1日 に人免疫 グロブ リン Gと して 400mg(8mL)/kg体 重 を 5 日間連 日点滴静注又は直接静注す る。なお、年齢及び症状 に応 じて適 宜減量す る。
◇天疱療 :
通 常、1日 に人免疫 グロブ リン Gと して 400mg(8mL)/kg体 重 を 5 日間連 日点滴静注す る。 なお、年齢及び症状に応 じて適宜減量す る。
◇ ステ ィーブ ンス ・ジ ョン ソン症候群及び 中毒性表皮壊死症 :
通常、1日 に人免疫 グロブ リン Gと して 400mg(8mL)/kg体 重 を 5 日間連 日点滴静注す る。
6
効 能 ・ 効 果
◇無又は低ガンマグロブ リン血症
◇重症感染症における抗生物質 との併用
◇特発性血小板減少性紫斑病 (他剤が無効で、著明な出血傾向があ り、
外科的処置又は出産等一時的止血管理 を必要 とす る場合)
◇川崎病の急性期 (重症であ り、冠動脈障害の発生の危険がある場合)
◇慢性炎症性脱髄性多発根神経炎 (多巣性運動ニュー ロパチーを含む) の筋力低下の改善
◇天疱清 (ステロイ ド剤の効果不十分な場合)
◇スティーブンス 。ジ ョンソン症候群及び中毒性表皮壊死症 (ステ ロイ
ド剤 の効 果 不 十 分 な場 合 )7 備 考