排泄

2.6.4.6.1 ラットにおける尿糞呼気中排泄

2.6.4.6.1.1 [Propylamine-2-

¹⁴

C] シナカルセト塩酸塩を用いた尿糞呼気中排泄

（試験番号： Rt98-654-MB ） ･･･････････････････････ 資料 4.2.2.5-1

【試験材料及び試験方法】

被験物質：[Propylamine-2-¹⁴

C]シナカルセト塩酸塩

使用動物：Sprague-Dawley系ラット（6～9週齢）、1群雌雄各

4

匹 投与量 ：1、10及び

100 mg/kg（経口）、1 mg/kg（静脈内）

投与方法：[Propylamine-2-¹⁴

C]シナカルセト塩酸塩を単回経口又は単回静脈内投与

測定方法：尿及び呼気は投与

0～3、 3～6、 6～12、 12～24

時間後、以降

24

時間ごとに

96

時間 後まで、糞は投与

0～12、 12～24

時間後、以降

24

時間ごとに

96

時間後まで採取し、

尿、糞及び呼気中に排泄された放射能を測定した。

【試験成績】

ラットに[Propylamine-2-¹⁴

C]シナカルセト塩酸塩を、 1、 10

及び

100 mg/kg

の投与量で単回経 口投与した時の放射能は速やかに排泄された（図

2.6.4.6.1.1-1）。糞中排泄率は 1、10

及び

100

mg/kg

投与時に雄でそれぞれ

40.3、37.9

及び

40.1%並びに雌でそれぞれ 43.0、41.2

及び

41.6%

であり、糞中排泄は[Propylamine-2-¹⁴

C]シナカルセト塩酸塩の主要な排泄経路と考えられた。

尿中排泄率は

1、10

及び

100 mg/kg

投与時に雄でそれぞれ

17.7、19.9

及び

21.5%並びに雌でそ

れぞれ

20.6、 23.4

及び

26.3%であった。

¹⁴

CO

2としての排泄率は、

1 mg/kg

の経口投与時におい

て雄で

24.8%及び雌で 22.2%であった。また、1 mg/kg

の投与量で単回静脈内投与した時、糞

中への排泄率が

37%以上あったことから胆汁中排泄されていることが推察された。

雄性ラット

0 20 40 60 80 100

0 24 48 72 96

投与後時間（時間）

累積排泄率（%）

尿 糞

呼気 全体

雌性ラット

0 20 40 60 80 100

0 24 48 72 96

投与後時間（時間）

累積排泄率（%）

尿 糞

呼気 全体

図

2.6.4.6.1.1-1 雌雄ラットに[Propylamine-2-

¹⁴

C]シナカルセト塩酸塩 10 mg/kg

で単回経口投与 した時の累積尿糞呼気中排泄率

（n=4、平均値）

35

2.6.4.6.1.2 [Trifluoromethyl-

¹⁴

C]シナカルセト塩酸塩を用いた尿糞呼気中排泄

（試験番号：Rt98-695）･･･････････････････････････ 資料 4.2.2.5-2

【試験材料及び試験方法】

被験物質：[Trifluoromethyl-¹⁴

C]シナカルセト塩酸塩

使用動物：Sprague-Dawley系ラット（7～8週齢）、1群雄

4

匹 投与量 ：10 mg/kg

投与方法：[Trifluoromethyl-¹⁴

C]シナカルセト塩酸塩を単回経口投与

測定方法：尿及び呼気は投与

0～3、 3～6、 6～12、 12～24

時間後、以降

24

時間毎に

96

時間後 まで、糞は投与

0～12、12～24

時間後以降

24

時間毎に

96

時間後まで採取し、尿、

糞及び呼気中に排泄された放射能を測定した。

【試験成績】

[Propylamine-2-

¹⁴

C]シナカルセト塩酸塩を用いた試験において、放射能の呼気中への排泄が

認められたため、異なる部位を標識した[Trifluoromethyl-¹⁴

C]シナカルセト塩酸塩を用いて追加

試験を実施した。投与

24

時間後までに投与放射能の

41.0%が尿中に、 36.9%が糞中に排泄され

た。投与

96

時間後までに

46.5%が尿中に、44.5%が糞中に排泄された（図 2.6.4.6.1.2-1）。呼気

中への放射能の排泄率は

0.2%未満であった。

0 20 40 60 80 100

0 24 48 72 96

投与後時間（時間）

累積排泄率（

%

）

尿 糞 全体

図

2.6.4.6.1.2-1 雄性ラットに [Trifluoromethyl-

¹⁴

C]シナカルセト塩酸塩 10 mg/kg

を単回経口投 与した後の累積尿糞中排泄率

（n=4、平均値）

36

2.6.4.6.1.3 [Naphthalene-1,4,5,8-

¹⁴

C]シナカルセト塩酸塩を用いた尿糞呼気中排 泄（試験番号：PK0012） ･･････････････････････････ 資料 4.2.2.2-2

【試験材料及び試験方法】

被験物質：[Naphthalene-1,4,5,8-¹⁴

C]シナカルセト塩酸塩

使用動物：Sprague-Dawley系ラット（7週齢）、1群雄

3

匹 投与量 ：1 mg/kg

投与方法：[Naphthalene-1,4,5,8-¹⁴

C]シナカルセト塩酸塩を単回経口投与

測定方法：尿は投与

0～8、8～24

時間後、以降

24

時間毎に

168

時間後まで、糞及び呼気は投 与

0～24

時間後、以降

24

時間毎に

168

時間後まで採取し、尿糞呼気中に排泄され た放射能を測定した。

【試験成績】

ラットに[Naphthalene-1,4,5,8-¹⁴

C]シナカルセト塩酸塩を、 1 mg/kg

の投与量で単回経口投与し た時に、投与

24

時間後までに投与放射能の

23.8±1.9%が尿中に、71.0±3.4%が糞中に排泄され

た（図

2.6.4.6.1.3-1）。この時点までに投与した放射能の 94.8±3.3%が回収され、大部分が排泄

されていることが示唆された。最終時点である投与

168

時間後までに

25.9±2.3%が尿中に、

77.6±1.1%が糞中に排泄された。呼気中への放射能の排泄率は検出限界未満であった。

0 20 40 60 80 100 120

0 24 48 72 96 120 144 168

投与後時間（時間）

累積排泄率（%）

尿 糞 全体

図

2.6.4.6.1.3-1 雄性ラットに 1 mg/kg

の[Naphthalene-1,4,5,8-¹⁴

C]シナカルセト塩酸塩を単回経

口投与した後の累積尿糞中排泄率

（n=3、平均値）

37

2.6.4.6.2 ラットにおける胆汁中排泄（試験番号：Rt98-679） ･････ 資料 4.2.2.5-3

【試験材料及び試験方法】

被験物質：[Propylamine-2-¹⁴

C]シナカルセト塩酸塩

使用動物：胆管にカニューレを施した

Sprague-Dawley

系ラット（雄

8～9

週齢、雌

10～11

週 齢）、1群雌雄各

3

匹

投与量 ：10 mg/kg

投与方法：[Propylamine-2-¹⁴

C]シナカルセト塩酸塩を単回経口投与

測定方法：尿、胆汁は投与

0～3、3～6、6～12、12～24、24～48

時間後、糞は投与

0～12、12

～24、24～48 時間後まで採取し、尿、糞及び胆汁中に排泄された放射能及び投与

48

時間後の血液、血漿中に残存する放射能を測定した。

【試験成績】

胆管カニューレを施したラットに[Propylamine-2-¹⁴

C]シナカルセト塩酸塩を 10 mg/kg

の投与 量で投与した時、投与

48

時間後までに雄及び雌性ラットでそれぞれ投与放射能の約

55、70%

が胆汁中に排泄され、雌雄共に主要排泄経路は胆汁排泄であることが示された（表

2.6.4.6.2-1）

。 なお、尿中には雄及び雌性ラットでそれぞれ約

16

及び

11%が排泄された。48

時間後までに糞 中で検出された放射能が投与放射能の

5%以下であったことから、投与された放射能の大部分

が吸収されていることが示唆された。胆汁への排泄は投与

24

時間後までにほとんど完了して おり、投与

48

時間後に血液、血漿中に残存する放射能は投与量の

0.5%以下であった。

表

2.6.4.6.2-1

胆管カニューレを施した雌雄ラットにおける

[Propylamine-2-

¹⁴

C]-

シナカルセト塩

酸塩

10 mg/kg

単回経口投与時の尿、糞及び胆汁中放射能濃度

累積放射能（投与量に対する%）

性別

投与後時間

（時間）

尿 糞 胆汁 合計

0～3 1.50±2.01 NE 22.4±2.6 23 9±0.9 0～6 4.57±2.75 NE 37.4±2.2 41 9±4.2 0～12 8.64±4.55 0.200±0.336 49.0±1.0 57.9±5.4 0～24 11 9±4.5 3.38±1.60 53.6±1.1 68.9±4.7 雄性

0～48 15.5±3.7^a 4.40±1.10 55.1±0.3 75.0±3.3 0～3 0.0000±0.0000 NE 38.8±12.2 38.8±12.2 0～6 2.40±1.67 NE 55.3±9.0 57.7±10.5 0～12 4.82±1.47 0.0075±0.0069 66.5±4.6 71.4±6.1 0～24 7.20±1.34 1.34±1.37 69.7±3.3 78.3±3.3 雌性

0～48 10.6±3.1^a 2.90±2.34 70.2±3.2 83.7±3.3 n=3、平均値±標準偏差

a：ケージ洗浄分を含む NE：実施せず

38

2.6.4.6.3 ラットにおける乳汁中移行性（試験番号： 86-58）

･･･････････････････････････････････････････････････ 資料 4.2.2.3-3

【試験材料及び試験方法】

被験物質：[Naphthalene-1,4,5,8-¹⁴

C]シナカルセト塩酸塩

使用動物：Sprague-Dawley系ラット（分娩後

11

日）、雌

3

匹 投与量 ：1 mg/kg

投与方法：[Naphthalene-1,4,5,8-¹⁴

C]シナカルセト塩酸塩を単回経口投与

測定方法：投与

0.5、 2、6、12、24、48

及び

72

時間後における乳汁中及び血漿中放射能濃度を測 定した。

【試験成績】

分娩後

11

日のラットに[Naphthalene-1,4,5,8-¹⁴

C]シナカルセト塩酸塩を 1 mg/kg

の投与量で投 与した時の乳汁中放射能濃度は、投与

6

時間後に最高値を示した（表

2.6.4.6.3-1）。投与 6

時 間後までは血漿中放射能濃度に比較して高く推移し、投与

12

時間後以降は血漿中放射能濃度 より低く推移した。このことから、シナカルセト塩酸塩は投与後早い時点より、未変化体又は 代謝物として乳汁中へ移行することが示唆された。

表

2.6.4.6.3-1

授乳中ラットにおける

[Naphthalene-1,4,5,8-

¹⁴

C]

シナカルセト塩酸塩

1 mg/kg

単回 経口投与時の血漿及び乳汁中総放射能濃度

放射能濃度（ng ¹⁴C-シナカルセト当量/mL）

時間（h）

血漿 乳汁 乳汁/血漿

0.5 24.1 ± 19.0 25.1 ± 19.9 1.0 ± 0.2 2 57.8 ± 30.0 93.1 ± 55.5 2.2 ± 2.0 6 74.8 ± 21.9 137.9 ± 20.4 1.9 ± 0.6 12 81.8 ± 16.1 74.1 ± 7.2 0.9 ± 0.2 24 38.1 ± 6.6 18.8 ± 4.7 0.5 ± 0.2 48 19.5 ± 15.6 16.0 ± 20.9 0.6 ± 0.4

72 5.4 ± 4.5 ND NA

n=3、平均値±標準偏差

ND：検出限界未満 NA：適合せず

39

ドキュメント内 レグパラ 錠 25mg レグパラ 錠 75mg 第 2 部 ( モジュール 2) 2.6 非臨床試験の概要文及び概要表 薬物動態試験 キリンファーマ株式会社 (ページ 40-45)