90
既 に,ビタミン C およびポリフェノール類 を豊 富 に含 むカムカム果 実 を用 い て, SHR の高 血 圧 が抑 制 されることは明 らかとなっている。本 研 究 では,その
高 血 圧 抑 制 のメカニズムについて,血 管 平 滑 筋 の 弛 緩 作 用 に 関 与 す る NOS お よ び 収 縮 作 用 に 関 与 す る ACE が 与 え る 影 響 を ,大 動 脈 に お け る NOS 活 性 ,eNOS タ ン パ ク 質 発 現 ,AT1受 容 体 タ ン パ ク 質 発 現 お よ び ACE 活 性 か ら 検 討 し た 。ま た ,カ ム カ ム 果 汁 を 用 い て ,カ テ ー テ ル 挿 入 法 に よ る 覚 醒 状 態 の 体 血 圧 実 験 に よ り , 交 感 神 経 系 活 性 収 縮 物 質 の 関 与 , 内 皮 細 胞 由 来 弛 緩 物 質 の 関 与 お よ び レ ニ ン ・ ア ン ギ オ テ ン シ ン 系 収 縮 物 質 の 関 与 と , 摘 出 大 動 脈 に よ る 張 力 測 定 実 験 に よ り , 交 感 神 経 系 活 性 物 質 の 濃 度 依 存 収 縮 反 応 , 内 皮 細 胞 由 来 弛 緩 物 質 の 関 与 の 検 討 , お よ び 平 滑 筋 由 来 弛 緩 物 質 の 関 与 の 検 討 を 行 っ た 。
カ ム カ ム 果 皮 抽 出 液 投 与 に よ る SHR の 血 圧 抑 制 に は ,主 に 血 管 平 滑 筋 の 収 縮 に 関 与 す る AT1 受 容 体 の 抑 制 に よ る も の と 推 察 さ れ , カ ム カ ム 果 汁 投 与 に よ る 高 血 圧 抑 制 は , 主 に 血 管 内 皮 細 胞 の 弛 緩 に 関 与 す る
内 皮 機 能 修 復 と NO 産 生 を 亢 進 に よ る も の と 推 察 さ れ た 。 ま た , カ ム カ ム 果 汁 投 与 に よ る SHR の 高 血 圧 抑 制 に は ,摘 出 大 動 脈 に よ る 張 力 測 定 結 果 か ら NE 収 縮 感 受 性 の 脱 感 作 , さ ら に カ テ ー テ ル 挿 入 法 に よ る 覚 醒 状 態 に お い て , AT1受 容 体 遮 断 に よ り 体 血 圧 が 増 大 し た こ と か ら ,
91
AT1受 容 体 反 応 性 の 抑 制 が 関 与 す る と 推 察 さ れ た 。こ の 高 血 圧 抑 制 に は , カ ム カ ム に 多 く 含 有 す る ポ リ フ ェ ノ ー ル 類 が ア ン ギ オ テ ン シ ン 系 に 関
与 し た こ と が 推 察 さ れ る 。 ま た ,NE お よ び PHE 投 与 に よ る 平 滑 筋 へ の α 受 容 体 に 作 用 す る Ca 濃 度 以 外 の 作 用 が 示 唆 さ れ た 。さ ら に ,カ ム カ ム 果 汁 投 与 に よ る SHR は ,Ach に よ る 血 管 弛 緩 感 受 性 を 増 大 さ せ ,
PHE に よ る 血 管 収 縮 感 受 性 を 鈍 化 さ せ た こ と か ら , 血 管 内 皮 細 胞 の 修 復 に と も な い eNOS タ ン パ ク 発 現 の 増 大 ,L-NMMA の 投 与 に よ る 血 管 平 滑 筋 の 収 縮 お よ び 体 血 圧 の 増 大 か ら ,eNOS 活 性 促 進 に 関 与 し た 可 能 性 が 考 え ら れ る 。こ の 高 血 圧 抑 制 に は, 果 汁 に 含 有 す る ポ リ フ ェ ノ ー ル 類 に 加 え ビ タ ミ ン C が NO 産 生 に 関 与 す る こ と が 考 え ら れ た 。
ま た , 日 本 と ペ ル ー が 抱 え る 課 題 の 態 様 に は , 大 き な 違 い が あ る 。 日 本 の 医 療 費 適 正 化 や 生 活 習 慣 病 予 防 と ペ ル ー の 様 々 な 課 題 は , こ の 研 究 が , 一 国 の み が 個 別 に 取 り 組 む の で は 有 効 な 効 果 を 上 げ る こ と が 出 来 な い 規 模 の 対 応 が 必 要 と さ れ る 共 通 課 題 の 協 調 の ひ と つ と に な り う る と 考 え ら れ た 。
92
謝 辞
本 研 究 を 行 う に あ た り , 鈴 木 健 太 氏 や 終 始 ご 指 導 を い た だ き ま し た 東 京 農 業 大 学 大 学 院 研 究 科 環 境 共 生 学 専 攻 教 授 主 査 樫 村 修 生 先 生 に 深 謝 申 し 上 げ ま す 。 ま た , 国 際 農 業 開 発 お よ び ペ ル ー に お け る カ ム カ ム プ ロ ジ ェ ク ト の 豊 原 秀 和 名 誉 教 授 , 鈴 木 孝 幸 氏 , さ ら に 専 攻 主 任 濱 野 周 泰 先 生 は じ め, 環 境 共 生 学 専 攻 諸 先 生 方 に 深 謝 申 し 上 げ ま す 。
93
参 考 文 献
1) 厚 生 労 働 省 大 臣 官 房 統 計 情 報 部 人 口 動 態 ・ 保 健 社 会 統 計 課 保 健 統 計 室 : 平 成 23 年(2011)患 者 調 査 の 概 況.
http://www.mhlw.go.jp/toukei/saikin/hw/kanja/11/dl/kanja -01.pdf
2) 厚 生 労 働 省 大 臣 官 房 統 計 情 報 部 人 口 動 態 ・ 保 健 社 会 統 計 課 保 健 統 計 室 : 平 成 23 年 度 (2011) 国 民 医 療 費 の 概 況
http://www.mhlw.go.jp/toukei/saikin/hw/k -iryohi/11/index.html
3) 厚 生 労 働 省 健 康 局 総 務 課 生 活 習 慣 病 対 策 室 : 平 成 22 年(2010)国 民 健 康 ・ 栄 養 調 査 結 果
4) 清 水 俊 雄 : 特 定 保 健 用 食 品 の 科 学 的 根 拠 , 同 文 書 院(2008)
5) 公 益 財 団 法 人 日 本 健 康 ・ 栄 養 食 品 協 会 :2011 年 特 定 保 健 用 食 品 市 場 規 模 調 査
6) 独 立 行 政 法 人 国 立 健 康 ・ 栄 養 研 究 所 :「 健 康 食 品 」 の 安 全 性 ・ 有 効 性 情 報(2014)
https://hfnet.nih.go.jp/contents/sp_health_listA008.html
7) Appel, L.J. Moore, T.J. Obarzanek, E. Vollmer, W.M. Svetkey, L.P.
Sacks, F.M. Bray, G.A. Vogt, T.M. Cutler, J.A. Windhauser, M.M. Lin, P.H. Karanja, N. (1997). A clinical trial of the effects of dietary patterns
94
on blood pressure. DASH Collaborative Research Group. N Engl J Med.
17, 336(16): 1117-24.
8) Vasdev, S. Longerich, L. Singal, P. (2002). Nutrition and hypertension.
Nutrition Research. 22,1: 111 -23.
9) Earl, M. 丸 元 淑 生. (2004). 完 全 版 ビ タ ミ ン ・ バ イ ブ ル. 小 学 館 10) Afkhami-Ardekani, M. Shojaoddiny-Ardekani, A. (2007). Effect of
vitamin C on blood glucose, serum lipids & serum insulin in type 2 diabetes patients. Indian J Med Res. 126(5): 471 -4.
11) Gokce, N. Keaney, J.F. Jr, Frei, B. Holbrook, M. Olesiak, M. Zachar iah, B.J. Leeuwenburgh, C, Heinecke, J.W. Vita, J.A. (1999). Long -term ascorbic acid administration reverses endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. Circulation. 29;99(25): 3234 -40.
12) Frei, B. England, L. Ames, B.N. ( 1989). Ascorbate is an outstanding antioxidant in human blood plasma. 86(16): 6377 -81.
13) Vasdev, S. Ford, CA. Parai, S. Longerich, L. Gadag, V. (2001). Dietary vitamin C supplementation lowers blood pressure in spontaneously hypertensive rats. Mol Cell Biochem. 218(1-2): 97-103.
95
14) Taddei, S. Virdis, A. Ghiadoni, L. Magagna, A. Salvetti, A. (1998).
Vitamin C improves endothelium -dependent vasodilation by restoring nitric oxide activity in essential hypertension. Circulation. 9;97(22):
2222-9.
15) 梅 田 達 也. (2001). 植 物 の く ら た 宝 物. ポ リ フ ェ ノ ー ル の 不 思 議. 研 成 社
16) Auclair, S. Silberberg, M. Gueux, E. Morand, C. Mazur, A. Milenkovic, D. Scalbert, A. (2008). Apple polyphenols and fibers attenuate atherosclerosis in apolipoprotein E -deficient mice. J Agric Food Chem.
23;56(14): 5558-63.
17) Lee, W.C. Wang, C.J. Chen, Y.H. Hsu, J.D. Cheng, S.Y. Chen, H.C. Lee, H.J. (2009). Polyphenol extracts from Hibiscus sabdariffa Linnaeus attenuate nephropathy in experimental type 1 diabetes. J Agric Food Chem. 25;57(6): 2206 -10.
18) Boehm, K. Borrelli, F. Ernst, E. Habacher, G. Hung, S.K. Milazzo, S.
Horneber, M. (2009). Green tea (Camellia sinensis) for the prevention of cancer. Cochrane Database Syst Rev. 8;(3):CD005004. Review.
19) Lopez-Sepulveda, R. Jimenez, R. Romero, M. Zarzuelo, M.J. Sanchez,
96
M. GomezGuzman, M. Vargas, F. O'Valle, F. Zarzuelo, A. Perez -Vizcaino, F. Duarte, J. (2008). Wine polyphenols improve endothelial function in large vessels of female spontaneously hypertensive rats.
Hypertension. 51(4): 1088 -95.
20) Potenza, M.A. Marasciulo, F.L. Tarquinio, M. Tiravanti, E. Colantuono, G. Federici, A. Kim, J.A. Quon, M.J. Montagnani, M. (2007). EGCG, a green tea polyphenol, improves endothelial function and insulin sensitivity, reduces blood pressure, and protects against my ocardial I/R injury in SHR. Am J Physiol Endocrinol Metab. 292(5): 1378 -87.
21) 高 橋 久 光.夏 秋 啓 子 . 牛 久 保 明 邦 「 熱 帯 農 業 と 国 際 協 力 」, 筑 波 書 房
22) 国 際 協 力 事 業 団 : ペ ル ー 国 別 援 助 研 究 会 報 告 書.(1998) 23) 鈴 木 孝 幸 氏 :2002 年 東 京 農 業 大 学 鈴 木 孝 幸 氏 基 調 講 演 ,
http://amazoncamucamujapan.com/pdf/project.pdf
24) 樫 村 修 生, 豊 原 秀 和, 岩 本 も り え, 重 田 公 子, 石 田 裕. (2007). 高 血 圧 自 然 発 症 ラ ッ ト に お い て カ ム カ ム 果 皮 ポ リ フ ェ ノ ー ル は 高 血 圧 を 抑 制 す る. 食 農 と 環 境, 4, 119-24
25) 樫 村 修 生, 豊 原 秀 和, 鈴 木 孝 幸, 岩 本 も り え, 笹 田 陽 子, 市 原 幸 文,
97
石 田 裕. (2008). カ ム カ ム 果 皮 抽 出 液 に よ る 高 血 圧 改 善 硬 化 に お け る 血 管 内 皮 細 胞 の 影 響. 食 農 と 環 境, 83-9.
26) Huang, P.L. (2009). eNOS, metabolic syndrome and cardiovascular disease. Trends Endocrinol Metab. 20(6): 295 -302.
27) Cai, H., Harrison, DG. (2000). Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress.Circ. Res., 87,840-44
28) 日 本 高 血 圧 学 会, (2009). 高 血 圧 治 療 ガ イ ド ラ イ ン 2009,ラ イ フ サ イ エ ン ス 出 版. 46-53
29) Ogita, H., Liao J.K. (2004). Endothelial function and oxidativ e stress.
Endothelium., 11,123 -32
30) Xu, J.W. Ikeda, K. Yamori, Y. (2004). Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by cyanidin -3-glucoside, a typical anthocyanin pigment.
Hypertension. 44(2): 217 -22.
31) Li, H. Witte, K. August, M. Brausch, I. Godtel -Armbrust, U.
Habermeier, A. Closs, E.I. Oelze, M. Munzel, T. Forstermann, U. (2006).
Reversal of endothelial nitric oxide synthase uncoupling and up -regulation of endothelial nitric oxide synthase expre ssion lowers blood
98
pressure in hypertensive rats. J Am Coll Cardiol. 20;47(12): 2536 -44.
32) Murad, F. (1986). Cyclic guanosine monophosphate as a mediator of vasodilation. J Clin Invest. 78(1): 1 -5.
33) Padmanabhan, N. Padmanabhan, S. Connell, J.M. (20 00). Genetic basis of cardiovascular disease the renin -angiotensin-aldosterone system as a paradigm. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 1(4): 316 -24.
34) Heeneman, S. Sluimer, J.C. Daemen, M.J. (2007). Angiotensin converting enzyme and vascular remodel ing. Circ Res. 31;101(5): 441 -54.
35) Dzau, V.J. (2001). Theodore Cooper Lecture: Tissue angiotensin and pathobiology of vascular disease: a unifying hypothesis. Hypertension.
37(4): 1047-52
36) 柏 木 朋 也, 桜 井 智 野 風, 樫 村 修 生. (2009). 高 所 滞 在 ・ 平 地 ト レ ー ニ ン グ が 肺 の 血 管 内 皮 型 一 酸 化 窒 素 合 成 酵 素 タ ン パ ク 質 の 発 現 お
よ び 活 性 に 与 え る 影 響. 日 本 臨 床 生 理 学 学 会, 39(3): 163-9.
37) Ricchiuti,V., Lian,C.G., Oestreicher,E.M., et al. (2009). Estradiol increases angiotensin II type 1 receptor in hearts of ovariectomized rats.
Journal of Endocrinology.,200, 75 -84.
99
38) 砂 野 哲 ,関 口 富 美 子(2003).血 管 内 皮 依 存 性 因 子 ,特 に 一 酸 化 窒 素 と 高 血 圧, YAKUGAKU ZASSHI,123, 495 -515.
39) Actis, G.L. Ottaviani, J.I. Keen, C.L. Fraga, C.G. (2003). Inhibition of Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Activity by Flavan -3-ols and Procyanidins. Febs Letters. 555, 597 -600.
40) Ying, C.J. X.U, J.W. Ikeda, K. Takahashi, K, Nara, Y. Yamori, Y. (2003).
Tea Polyphenols Regulate Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate Oxidase Subunit Expression and Ameliorate Angiotensin -II-Induced Hyperpermeability in Endothelial Cells. Hypertens Res. 26:
823-28.
41) Mst,Sorifa.Akter,Sejong,Oh.,Jong-Bang Eun,Maruf Ahmed.
(2011). Nutrition composition and health promoting phytochemicals of Camu-Camu (Myrciaria dubia)fruit.Food Research International.,44, 1728-32
42) 藤 田 敏 郎(2000). レ ニ ン ・ア ン ジ オ テ ン シ ン 系 と 高 血 圧, 日 本 内 科 学 会 雑 誌,89,91-96
43) Iyer, S.N., Katovich, M.J., Raizada, M.K., et al. (1996). Chronic control of high blood pressure in the spontaneously hypertensive rat by
100
delivery of angiotensin type 1 receptor antisense.Proc. Natl. Acad. Sci.
USA.,93, 9960-65.
44) Rajagopalan, S., Kurz, S., Münzel, T., et al. (1996). Angiotensin Ⅱ mediated hypertension in the rat increases vascular superoxide production via membrane NADH/NADPH oxidase activation.J. Clin.
Invest.,97, 1916-23 .
45) Negishi,H., Xu, JW., Ikeda,K., et al. (2004). Black and green tea polyphenols attenuate blood pressure increases in stroke -prone spontaneously hypertensive rats. J. Nutr.,134, 38 -42.
46) Idris Khodja, N., Chataigneau, T., Auger, C., et al. (2012). Grape -derived polyphenols improve aging -related endothelial dysfunction in rat mesenteric artery: role of oxidative stress and the angiotensin system. PLoS. One.7, e32039.
47) Miyazaki,R., Ichiki,T., Hashimoto,T., et al. (2008). SIRT1, a longevity gene, downregulates angiotensinⅡtype1 receptor expression in vascular smooth muscle cells. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.,28, 1263 -69 . 48) Nguyen, T.T., Cao, N., Short, J.L., et al. (2006). Intravenous insulin
-like growth factor-I receptor antisense treatment reduces angiotensin
101
receptor expression and func tion in spontaneously hyper tensive rats.
JPET.,318, 1171-77 .
49) Tsutsui,M., Ueno.S., Toyohira,Y., et al. (2002). Structure and function of nitric oxide synthases.蛋 白 質 核 酸 酵 素.,47, 2026-31.
50) Kang, D.G. Kim, Y.C. Sohn, E.J. Lee, Y.M. Lee, A.S. Yin, M.H. Lee, H.S. (2003). Hypotensive Effects of Butein via the Inhibition of Angiotensin Converting Enzyme. Biol Pharm Bull. 26(9): 1345 -7.
51) Sarr, M. Chataigneau, M. Martins, S. Schott, C. E.l Bedoui J. Oak, M.H.
Muller, B. Chataigneau, T, Schini -Kerth, V.B. (2006). Red wine polyphenols prevent angiotensin II -induced hypertension and endothelial dysfunction in rats: role of NADPH oxidase. Cardiovasc Res.
Sep 1;71(4): 794-802.
52) 豊 原 秀 和, 松 本 信 二, 鈴 木 孝 幸, 神 山 松 夫. (2005). ビ タ ミ ン C の 王 様 カ ム カ ム に 生 き る. 東 京 農 大 出 版 会. 東 京.
53) Erlund, I. Koli, R. Alfthan, G. Marniemi, J. Puukka, P. Mustonen, P.
Mattila, P. Jula, A. (2008). Favorable effects of berry consumption on platelet function, blood pressure, and HDL cholesterol. Am J Clin Nutr.
87(2): 323-31.
102
54) Mullan, B.A. Young, I.S. Fee, H. McCance, D.R. (2002). Ascorbic acid reduces blood pressure and arterial stiffness in type 2 diabetes.
Hypertension. 40(6): 804 -09.
55) Vasdev, S. Longerich, L. Singal, P. (2002). Nutrition and hypertension.
Nutrition Research. 22,1: 111 -23.
56) Sunano, S. Li-Bo, Z. Matsuda, K. Sekiguchi, F. Watanabe, H.
Shimamura, K. (1989). Endothelium Dependent Relaxation by Alpha 2 -Adrenoceptor Agonists in Spontaneously Hypertensive Rat Aorta. J.
Cardiovasc, Pharmacol. 27: 733 -9.
57) Ulker, S. Mckeown, P.P.Bayraktutan, U.(2003). Vitamin Reverse Endothelial Dysfunction Through Regulation of eNOS and NADPH Oxidase Activities. Hypertention. 41:534 -9
58) Takahara, A. Sugiyama, A. Honsho, S. Sakaguchi, Y. Akie, Y.
Nakamura, Y. Hashimoto, K. (2005). The endothelium -dependent vasodilator action of a new beverage made of red wine vinegar and grape juice. Biol Pharm Bull. (4): 754 -6.
59) Mukai, Y. Sato, S . (2009). Polyphenol -containing azuki bean (Vigna angularis) extract attenuates blood pressure elevation and modulates
103
nitric oxide synthase and caveolin -1 expressions in rats with hypertension. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 19(7): 491 -7.
60) Leclerc, P.C. Proulx, C.D. Arguin, G. Belanger, S. Gobeil, F. Escher, E.
Leduc, R. Guillemette, G. (2008). Ascorbic Acid Decreases the Binding Affinity of the AT-1 Receptor for Angiotensin II. Am J Hypertens. 21: 67-71.
61) Zanatta, C.F. Cuevas, E. Bobbio, F.O. Winterhalter, P. Mercadante, A.Z.
(2005). bv Determination of anthocyanins from Camu-Camu (Myrciaria dubia) by HPLC-PDA, HPLC-MS, and NMR. J Agric Food Chem.
30;53(24): 9531-5.
62) Cienfuegos-Jovellanos, E. Quinones, Mdel M. Muguerza, B. Moulay, L.
Miguel, M. Aleixandre, A. (2009). Antihypertensive effect of a polyphenol-rich cocoa powder industrially processed to preserve the original flavonoids of the cocoa beans. J Agric Food Chem. 22;57(14):
6156-62.
63) Grassi, D. Desideri, G. Necozione, S. Lippi, C, Casale, R. Properzi, G.
Blumberg, J.B. Ferri, C. (2008). Blood Pressure Is Reduced and Insulin Sensitivity Increased in Glucose -Intolerant, Hypertensive Subjects
104
afyer 15 Day of Consuming High -Polyphenol Dark Chocolate. J. Nutr,.
138: 1671-6.
64) Mursu, J. Voutilainen, S. Nurmi, T. Tuomainen, T.P. Kurl, S. Salonen, J.T. (2008). Flavonoid intake and the risk of ischaemic stroke and CVD mortality in middle-aged Finnish men: the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study. Br J Nutr. 100(4): 890 -5.
65) Inoue, T. Komoda, H. Uchida, T. Node, K. (2008). Tropical fruit Camu-Camu (Myrciaria dubia) has anti-oxidative and anti -inflammatory properties. J Cardiol. 52(2): 127 -32.
66) Alexander, J. (2013) Angiotensin AT1 – α2C-adrenoceptor interaction disturbs α2A-auto-inhibition of catecholamine release in hypertensive
rats, Neurology. 4, (70),1~10.
67) Chang,H.R.,Lee,R.P.,Wu,C.Y.,Chen,H.I. (2002) Nitric oxide in mesenteric vascular reactivity: a comparison between ra ts with normotension and hypertension, Clin Exp Pharmacol Physiol., 29, 275~80
68) 谷 口 直 之, 鈴 木 敬 一 郎. (1999). NO の 生 理 作 用 と 疾 患. 羊 土 社. 東 京.
105
69) 児 玉 龍 彦, 高 橋 潔, 渋 谷 正 史. (1997). 血 管 生 物 学. 講 談 社.
70) 土 肥 靖 明(2010) 高 血 圧 症 と 酸 化 ス ト レ ス .Nagoya Med.J.,51,153~ 58
106