45 Orkaby et al. 2018
3. 実適用時の課題整理
実適用時の課題整理
𝝉 の設定
解析の実施時期
計画時の追跡期間の考え方
中間解析
49
𝝉 の設定
RMSTの利用目的
1.
臨床的に意味のある時点までの平均生存期間2.
全期間の平均生存期間の近似，もしくは代替指標
臨床的に意味のある時点が明確な場合
例えば，術後がん患者を対象とした3年DFS／RFS，5年OS 𝝉
は評価項目の定義の一部だと考えられる
明確でない場合
臨床的に意味のある時点が存在しないこともありうる
本来の評価指標は全期間の平均生存期間．近似もしくは代替指標 としてRMSTを評価項目とする 𝝉
は臨床的仮定ではなく，統計的仮定の一部解析の実施時期
従来の解析では，必要イベント数に応じて中間解析 や最終解析の時期を設計することがあった
RMSTではどのように解析時期を決めるか？
→ 情報量に基づいて定めることが可能
報告書4.4にて，RMSTの群間差に対する統計的 推測の情報量を解説
51
必要症例数と解析時期の計画
事前に規定した検出したい差を与えた下で，検出力を確保できるように，試験期間を調整し，
最終解析の時期を決定する場合がある 必要症例数
各群の生存関数
(
想定)
打ち切りの分布
(
想定)
有意水準 検出力試験計画時
実際の観測
実際には，想定通りとならない場合がある
log-rank検定，Cox比例ハザードモデル RMSTの群間差
情報時間 必要イベント数に比例
？
計画時と中間時の情報量
計画時
最終解析に必要な情報量
試験実施中
観測された情報量を算出53 1
Var 𝑆
0𝜏 1𝑡 𝑑𝑡 − 𝑆
0𝜏 0𝑡 𝑑𝑡 = 𝑧
𝛼 2+ 𝑧
𝛽 2𝑆
0𝜏 1𝑡 𝑑𝑡 − 𝑆
0𝜏 0𝑡 𝑑𝑡
2必要症例数算出時の想定を用いて算出
1
𝑤𝑔 𝑡𝑘+1− 𝑡𝑘 𝑆 𝑡𝑘
𝐷 𝑘=𝑗
2
𝑑𝑗 𝑛𝑗 𝑛𝑗 − 𝑑𝑗
𝐷 𝑗=1 1
𝑔=0
−1
= 1
𝑤0𝑤1 𝑡𝑘+1− 𝑡𝑘 𝑆 𝑡𝑘
𝐷 𝑘=𝑗
2
𝑑𝑗 𝑛𝑗 𝑛𝑗 − 𝑑𝑗
𝐷 𝑗=1
−1
RMST
の群間差に対する情報時間=
観測された情報量 最終解析に必要な情報量併合群データの
RMST
の分散を用いて算出検出力の確保へ向けて
情報時間が 1超である
最終解析の実施
境界時間𝜏 に達していない 追跡中の被験者が
存在する
試験を継続し，
情報時間が 1に達した時点で
最終解析を実施
被験者を 追加しない限り，
情報時間は 増えない
はい
はい
いいえ
いいえ
計画した 最終解析時点
計画時の追跡期間の考え方
全被験者を 𝝉 まで追跡する
𝝉
時点でのイベントの有無が全被験者について 観察されたデータを用いて解析 𝝉
内で観察継続中の打ち切りはないが，追跡不能による 打ち切りが発生する可能性はある 一部の被験者で 𝝉 まで追跡しない
𝝉
到達前に観察途中の時点で打ち切りとする被験者を含 んだ解析
従来の生存時間データの解析では，観察継続中の打ち 切りを含めることがあった55
RMST
ハザード比 全被験者を
𝝉
まで追跡する一部の被験者で
𝝉
まで追跡しない観察継続中の 打ち切り
• 𝜏
以前で打ち切りはな い• 𝜏
以前で打ち切りが発生する
•
打ち切りが発生してもよい 解析時期の
決定
•
最後の被験者が登録されてから
𝜏
時間後•
ただし，計画時の必 要な情報量を満たさ ない場合がある•
事前計画した情報量 を満たした時点•
観察状況に応じて決 まる•
事前計画したイベント 数を満たした時点•
観察状況に応じて決 まる試験期間の 長さ
一部の被験者で
𝜏
まで追跡しない場合は，全被験者を
𝜏
まで追跡する場合と比較して 試験期間が短くなるRMSTに基づく計画と症 例数が異なり，比較で きない
生存時間 データの モニタリング
•
最後の被験者が登録されてから
𝜏
時間後の 時点にて，1回調査す れば十分•
情報量を確認するた めに，被験者レベル の生存時間データを 定期的に確認する ことが必要•
情報量を確認する ために，総イベント数 を定期的に確認する ことが必要追跡期間とデータモニタリングの性質
中間解析
RMSTの群間差に対する統計量は，独立増分性が成立（Murray and Tsiatis, 1999）
𝜶
消費関数を用いた群逐次検定を適用可能 中間解析の時点で1例も 𝝉 に到達していない場合，
𝝉 までのRMSTの推定ができず，情報量の計算は妥 当でないかも知れない
57
中間解析
観察された最大の生存時間が
各群で 𝝉 に達していることが中間解析の条件
𝝉
以前に打ち切りが多い場合，推定精度が低く，生存関数の特徴を十分に表していない可能性がある
①𝝉
が臨床的に意味のある時点である場合，𝝉
未到達が多すぎる状態で解析しないだろう𝝉
が短く，登録の長い試験の場合，中間解析は有用かもしれない
② 平均生存時間の代替指標の場合，
予想よりも早期にイベントが多く発生したときに 中間解析を行いたいかもしれない
中間解析前に𝜏
再設定を行う可能性も考えられる58
参考文献 (1/2)
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