日本製薬工業協会シンポジウム 我々は Time to event data をどのように要約し, 評価するのか 生存時間データの要約指標と適用事例の紹介 2018 年 12 月 6 日医薬品評価委員会データサイエンス部会タスクフォース 4 生存時間解析チーム 塩野義製薬 ( 株 ) 長谷川貴大大鵬薬

【日本製薬工業協会シンポジウム】

我々はTime to event dataを

どのように要約し，評価するのか

生存時間データの要約指標と適用事例の紹介

2018年12月6日 医薬品評価委員会 データサイエンス部会 タスクフォース4 生存時間解析チーム 塩野義製薬(株) 長谷川 貴大 大鵬薬品工業(株) 棚瀬 貴紀

留意点

 本発表は，先日公開された

「生存時間型応答の評価指標

-RMST(restricted mean survival time)を理解する-」

について，日本製薬工業協会 医薬品評価委員会

データサイエンス部会タスクフォース4

生存時間解析チームが

本シンポジウムの趣旨を踏まえ，

再構成・追加検討したものである

日本製薬工業協会 タスクフォース活動

タスクフォース4の活動内容

1. 生存時間解析 (2017-2018) 生存時間型応答の評価指標 [報告書 (2018年5月)] http://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/tiken/allotment/rmst.html [シンポジウム資料 (2018年6月)] http://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/tiken/symposium/ [SASユーザー総会資料 (2018年8月)] https://www.sas.com/ja_jp/events/18/users-group-2018/sessions.html#day1 2. 多重比較 3. Estimand 4. ネットワークメタアナリシス 日本製薬 工業協会 医薬品 評価委員会 データサイエンス 部会 タスク フォース4 3

生存時間解析チームメンバー

飯森 孝行

(杏林製薬株式会社)

鵜飼 裕之

(日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社)

田中 慎一

(日本新薬株式会社)

棚瀬 貴紀

(大鵬薬品工業株式会社)

仲川 慎太郎

(中外製薬株式会社)

長谷川 貴大

(塩野義製薬株式会社)

三澤 早織

(日本化薬株式会社)

淀 康秀

(大日本住友製薬株式会社)

若菜 明

(MSD株式会社) 2018年11月30日時点

発表構成

1. 生存時間データの要約指標

 目的  定義と解釈  統計的推測

2. 適用事例の紹介

3. 実適用時の課題整理

5

要約指標を用いる目的

生存関数の特徴の一部を1次元の値へ縮約する

• 「着目する情報」と「臨床的な解釈」に依存して， 要約指標が選択される 生存割合 時間 0 1 7

主な要約指標の一覧

群別

群間比較

①

時点生存割合

時点生存割合の差/比

②

平均生存時間

平均生存時間の差/比

③

境界内平均生存時間

(RMST; Restricted

Mean Survival Time)

RMSTの差/比

④

生存時間中央値

生存時間中央値の差/比

主な要約指標の図的解釈

生存割合

④

_{生存時間中央値}

50%

①

_{時点生存割合}

時間

②

_{平均生存時間}

• 生存関数全体の 曲線下面積に対応

③

_RMST

• ある時点までの生存関数の 曲線下面積に対応 ある時点 9

① 時点生存割合の定義

 ある特定の時点での生存割合

 時点𝝉での時点生存割合𝑺 𝝉 = 𝑷 𝑻 ≥ 𝝉

 𝑻: イベント発現までの時間（生存時間）を表す確率変数

 時点𝝉は対象疾患や試験目的を考慮して

事前に設定

生存割合 時間 𝜏 𝑆(𝜏) 0

① 時点生存割合の特徴

11  長所  臨床的に解釈しやすい  生存時間中央値を推定できないような イベントが稀な疾患で要約指標として頻用  モデルに依存せずKaplan-Meier曲線から推定可能  短所  ある1時点の代表値であり， 全時点での生存割合の振舞いを把握することが困難  事前に妥当な評価時点を決める必要がある

時点生存割合の推定量と分散

 時点生存割合の推定量  Kaplan-Meier法による生存関数に基づく，時点𝝉での時点生存割合  𝑡_𝑘 ≤ 𝜏 < 𝑡_𝑘+1, 𝑘 = 1, 2, ⋯ , 𝐷  時点生存割合の分散  Greenwoodの公式より 𝑺 𝝉 = 𝟏 − 𝒅𝒋 𝒀_𝒋 𝒌 𝒋=𝟏 𝐕𝐚𝐫 𝑺 𝝉 = 𝑺 𝝉 𝟐 𝒅𝒋 𝒀_𝒋 𝒀_𝒋 − 𝒅_𝒋 𝒌 𝒋=𝟏

× × ×

𝑡₀ 𝑡₁ 𝑡₂ … 𝑡_𝑘 𝑌₁ 𝑌₂ … 𝑌_𝑘 リスク集合 0 𝜏 𝑑₁ 𝑑 … 𝑑 イベント数 𝑌₀ = 𝑛

×

𝑡_𝑘+1 𝑌_𝑘+1 𝑑 … … …

時点生存割合の差の信頼区間・検定統計量

 時点生存割合の差の𝟏𝟎𝟎 𝟏 − 𝜶 %信頼区間  𝒛_{𝜶 𝟐}は標準正規分布の上側𝟏𝟎𝟎 𝜶 𝟐 % 13 𝑺 _𝟏 𝝉 − 𝑺 _𝟎 𝝉 ± 𝒛_{𝜶 𝟐} 𝐕𝐚𝐫 𝑺 _𝟏 𝝉 + 𝐕𝐚𝐫 𝑺 _𝟎 𝝉  帰無仮説𝑯_𝟎: 𝑺_𝟏 𝝉 − 𝑺_𝟎 𝝉 = 𝟎  対立仮説𝑯_𝟏: 𝑺_𝟏 𝝉 − 𝑺_𝟎 𝝉 ≠ 𝟎  検定統計量  𝒔_𝑫は漸近的に標準正規分布に従う 𝒔_𝑫 = 𝑺 𝟏 𝝉 − 𝑺 𝟎 𝝉 𝐕𝐚𝐫 𝑺 _𝟏 𝝉 + 𝐕𝐚𝐫 𝑺 _𝟎 𝝉

② 平均生存時間の定義

 生存時間𝑻の期待値

 平均生存時間

𝜇 = 𝐸 𝑇 = 𝑡𝑓 𝑡 𝑑𝑡

₀∞

= 𝑆 𝑡 𝑑𝑡

₀∞

 生存関数全体の曲線下面積として算出  最長の生存時間データがイベントの場合のみ算出可能 生存割合 時間

𝝁

0 14

タイデータ，打ち切りがない場合（全例イベント発現）  各被験者の生存時間を短い順に 𝒕_𝟏 < 𝒕_𝟐 < ⋯ < 𝒕_𝒏  𝝁 = 𝟏. 𝟎𝒕_𝟏 + 𝑺 (𝒕_𝟏) 𝒕_𝟐 − 𝒕_𝟏 + ⋯ + 𝑺 𝒕_𝒏−𝟏 𝒕_𝒏 − 𝒕_𝒏−𝟏  Kaplan-Meier曲線下の各矩形の面積の和  打ち切りがなければ単純平均（𝑡 = 𝑛_𝑖=1 𝑡_𝑖 /𝑛）に一致 15 生存割合 時間

……

𝑡₁ 𝑡₂ 𝑡_{𝑛−1 𝑡𝑛} 𝑆 (𝑡₁) 𝑆 (𝑡₂) 𝑆 (𝑡_𝑛−1) 0

Nivolumab (Opdivo

®

_{) の試験結果}

Advanced nonsquamous non-small-cell lung

cancer (Borghaei

et al.

, 2015)

Progression-free survival

• 生存関数が交差している事例

生存関数が交差している場合の平均生存時間？ (1/3)

 連続型応答の場合

 通常，以下のような結果を違和感なく解釈している ただし，計画時に不等分散を想定し， Welchのt検定を事前に計画していた場合 17 試験薬群 対照薬群 例数 100 100 平均値 0.89 0.11 標準偏差 2.87 0.90 群間差 0.78 95%信頼区間 (0.18, 1.37) Welchのt検定 p = 0.011

生存関数が交差している場合の平均生存時間？ (2/3)

生存関数が交差している場合の平均生存時間？ (3/3)

 生存関数が交差している場合でも，

「平均生存時間」の比較は，解釈可能と考えられる

 生存関数𝑺 𝒕 の比較は， 分布関数𝑭 𝒕 = 𝟏 − 𝑺 𝒕 を比較しているのと 同じである  連続型応答で 分布関数𝑭 𝒕 が交差している状況であっても， 平均値の比較結果を解釈している 19

③ 境界内平均生存時間（RMST）の定義

 境界時間𝝉内での

生存時間

𝑿 𝝉 = 𝐦𝐢𝐧 𝑻, 𝝉 の平均値

 RMST:

𝜇 𝜏 = E 𝑋 𝜏 = 𝑆 𝑡 𝑑𝑡

₀𝜏  境界時間𝝉内における生存関数の曲線下面積 生存割合 時間

𝝁(𝝉)

𝜏

0

③ 境界内平均生存時間（RMST）の特徴

21  長所  臨床的に解釈しやすい  最終生存時間が打ち切りの場合の 平均生存時間の問題点が解決されている  Kaplan–Meier曲線の境界時間𝝉までの情報を すべて利用している点で，時点生存割合より 多くの情報が縮約された要約指標となっている  短所  事前に妥当な境界時間𝜏を 決める必要がある 時間

 Kaplan-Meier法による生存関数の

曲線下面積を算出する方法がある

 𝑺 𝒕 はKaplan-Meier法による生存曲線の推定量  𝒕_𝟏 < 𝒕_𝟐 < ⋯ < 𝒕_𝑫は境界時間𝝉内での𝑫個のイベント発現時点  𝒕_𝟎 = 𝟎，𝒕_𝑫+𝟏 = 𝝉

RMSTの推定量

𝝁

𝝉 =

𝑫

𝒕

_𝒋+𝟏

− 𝒕

_𝒋

𝑺 𝒕

_𝒋 𝒋=𝟎

RMSTの推定量

𝝁

𝝉 の分散1

 Greenwoodの公式より

 𝒀_𝒋はイベントが発現した時点𝒕_𝒋でのリスク集合の大きさ  𝒅_𝒋は時点𝒕_𝒋でのイベント数 23 𝐕𝐚𝐫_𝟏 𝝁 𝝉 = 𝒕_𝒊+𝟏 − 𝒕_𝒊 𝑺 𝒕_𝒊 𝑫 𝒊=𝒋 𝟐 𝒅_𝒋 𝒀_𝒋 𝒀_𝒋 − 𝒅_𝒋 𝑫 𝒋=𝟏

× × ×

𝑡₀ 𝑡₁ 𝑡₂ … 𝑡_𝐷 𝑌₁ 𝑌₂ … 𝑌_𝐷 リスク集合 0 𝑡_𝐷+1 = 𝜏 𝜏 𝑑₁ 𝑑₂ … 𝑑_𝐷 イベント数 𝑌₀ = 𝑛

RMSTの推定量

𝝁

𝝉 の分散2

 境界時間𝝉までに打ち切りがなければ，

RMSTは単純平均に一致することから，

𝐕𝐚𝐫 𝝁 𝝉 = 𝐕𝐚𝐫 𝑿 𝝉 = 𝑿𝒊 𝝉 − 𝑿 𝝉 𝒏 𝒊=𝟏 𝒏𝟐

となり，不偏分散を与えない

(Lee and Wang, 1992)

 □

を掛けることによって，偏りを減らすことが

提案されている (Kaplan and Meier, 1958)

 𝒎 = 𝑫_𝒋=𝟏 𝒅_𝒋 𝐕𝐚𝐫_𝟐 𝝁 𝝉 = 𝒎 𝒎 − 𝟏𝐕𝐚𝐫𝟏 𝝁 𝝉 = 𝒎 𝒎 − 𝟏 𝒕𝒊+𝟏 − 𝒕𝒊 𝑺 𝒕𝒊 𝑫 𝒊=𝒋 𝟐 𝒅_𝒋 𝒀_𝒋 𝒀_𝒋 − 𝒅_𝒋 𝑫 𝒋=𝟏 SAS LIFETESTプロシジャでは， この式が用いられている

治療群間の比較（RMSTの差）

 群𝒈（対照薬群を𝟎，実薬群を𝟏）の

RMSTの推定量を

𝝁

_𝒈

𝝉 ，その分散を𝐕𝐚𝐫 𝝁

_𝒈

𝝉

 2群のRMSTの差の推定量

 分散

25

𝝁

_𝟏

𝝉 − 𝝁

_𝟎

𝝉

𝐕𝐚𝐫 𝝁

_𝟏

𝝉 − 𝝁

_𝟎

𝝉 = 𝐕𝐚𝐫 𝝁

_𝟏

𝝉 + 𝐕𝐚𝐫 𝝁

_𝟎

𝝉

RMSTの差の信頼区間・検定統計量

 RMSTの差の𝟏𝟎𝟎 𝟏 − 𝜶 %信頼区間  𝒛_{𝜶 𝟐}は標準正規分布の上側𝟏𝟎𝟎 𝜶 𝟐 % 𝝁_𝟏 𝝉 − 𝝁_𝟎 𝝉 ± 𝒛_{𝜶 𝟐} 𝐕𝐚𝐫 𝝁_𝟏 𝝉 + 𝐕𝐚𝐫 𝝁_𝟎 𝝉  帰無仮説𝑯_𝟎: 𝝁_𝟏 𝝉 − 𝝁_𝟎 𝝉 = 𝟎  対立仮説𝑯_𝟏: 𝝁_𝟏 𝝉 − 𝝁_𝟎 𝝉 ≠ 𝟎  検定統計量  𝒔_𝑫は漸近的に標準正規分布に従う 𝒔_𝑫 = 𝝁𝟏 𝝉 − 𝝁𝟎 𝝉 𝐕𝐚𝐫 𝝁_𝟏 𝝉 + 𝐕𝐚𝐫 𝝁_𝟎 𝝉

ソフトウェア

 SAS/STAT(R) 15.1より，

RMSTの推定・層別解析・回帰分析

が可能となりました

 詳細は，確認中  http://support.sas.com/documentation/onlinedoc/stat/151/whatsnew.pdf  LIFETESTプロシジャ RMSTの推定  以前のバージョンでは，製薬協報告書3.2.2項を参照 RMSTの層別解析  RMSTREGプロシジャ RMSTの回帰分析 27

④ 生存時間中央値の定義

 生存割合が50%に到達するまでの時間

 𝑺 𝒕 = 𝟎. 𝟓を満たす𝒕

 生存曲線の要約指標として頻用

生存割合 時間 生存時間中央値 0.5 0

④ 生存時間中央値の特徴

 長所  臨床的に解釈しやすい  極端に生存時間が長い値の影響を受けにくい  臨床の現場で評価指標として頻用されている  短所  生存割合が50%に到達していないと推定できない  ある1時点の代表値であり， 生存関数全体の振舞いを把握することが困難 29

⑤ ハザードの定義

 ある時点𝒕まで生存したという条件付きで

次の瞬間にイベントが発現する率

 ハザード: ℎ 𝑡 = lim Δ𝑡→0 Pr(𝑡≤𝑇≤𝑡+Δ𝑡 | 𝑡≤𝑇) Δ𝑡

 群間差の指標として各群のハザードの比

（hazard ratio）が報告されることが一般的

 Cox比例ハザードモデルにより推定

ハザード比の推定

 Cox比例ハザードモデルを用いて，

部分尤度

𝑷𝑳 𝜷 =

𝐞𝐱𝐩 𝜷𝒛

𝒋

𝐞𝐱𝐩 𝜷𝒛

_𝒍 𝒍∈ℜ 𝒕_𝒋 𝑫 𝒋=𝟏

を最大にする

𝜷

を求め，

𝐞𝐱𝐩 𝜷

がハザード比として推定される

 各イベント発現時点で部分尤度は構成されている  イベント発現が最も遅く観測された時点𝒕_𝑫までの範囲内 にあるデータを対象に，ハザード比が推定される 31

⑤ ハザード・ハザード比の特徴

 長所  比例ハザード性の仮定の下で 群間差の妥当な要約指標として ハザード比が頻用されておりデータが豊富  短所  単一の指標として直観的に解釈しづらい  比例ハザード性の仮定が崩れると ハザード比の解釈が困難となる場合がある

各要約指標の特徴整理

時点生存割合 (時点生存割合の差/比) RMST (RMSTの差/比) ハザード (ハザード比) 単位 割合 (%) 時間 1 / 時間 参照値の明示 あり あり 指数分布の 仮定の下であり 事前の解析上の 評価時点の設定 評価時点𝜏の 事前設定が必要 境界時間𝜏の 事前設定が必要 比例ハザード性の 仮定の下で不要 評価対象 評価時点𝜏の1時点 (評価時点𝜏以前は 間接的に反映) 境界時間𝜏までの 生存関数全体 生存関数全体 適用経験事例 あり あまり 報告されていない 豊富にある 33

主な要約指標

生存割合

④

_{生存時間中央値}

50%

①

_{時点生存割合}

時間

②

_{平均生存時間}

• 生存関数全体の 曲線下面積に対応

③

_RMST

• ある時点までの生存関数の 曲線下面積に対応 ある時点

⑤

_ハザード

2. 適用事例の紹介

適用事例の注意点

 RMSTの特性を説明するために，適用事例を紹介し

ます

 本発表でのRMSTの適用事例は，いかなる

治療効果についても言及するものではありません

 生存曲線は，Guyot et al. (2012)に提案されている

アルゴリズムを用いて再構築された被験者レベル

の生存時間データから作成されました

RMSTの適用事例

よく見かける5つの状況

 比例ハザード性が成り立つ場合

 イベント数が少ない場合

 遅発効果がある場合

 交差がある場合

 途中で差があり，最後に差が無くなる場合

最近の適用事例

 ASCO 2018

 がん以外の疾患領域

37

比例ハザード性が成り立つ場合

 標準治療無効後の結腸・直腸癌（Xu et al. 2018）

 全生存期間

Trifluridine/ tipiracil Placebo RMST (months) 9.7 8.1 Difference (months) (95% CI, 0.4 to 2.9) 1.6 P = 0.006 ハザード比 0.79 (95% CI, 0.62 to 0.99) P = 0.035 18ヶ月までのRMST

イベント数が少ない場合

 HER2陽性乳癌患者に対して，トラスツズマブベースの術後 補助化学療法後（Chan et al. 2016）

 Invasive disease-free survival (IDFS)

→ Reference value is shown to assess the benefit-safety profile for decision making.

39 Neratinib Placebo RMST (months) 23.5 23.0 Difference (months) (95% CI, 0.3 to 0.8) 0.5 P < 0.001 ハザード比 0.67 (95% CI, 0.50 to 0.91) P = 0.0091 24ヶ月までのRMST

Derived from the reconstructed data set

遅発効果がある場合

 BRAF遺伝子が変異でない未治療悪性黒色腫

(Robert et al., 2015)

 全生存期間

Nivolumab Dacarbazine RMST （month） 10.1 8.7 Difference

(months) (95% CI, 0.7 to 2.2) 1.4 months P < 0.001 ハザード比 0.42 (99.79% CI, 0.25 to 0.73) P < 0.001 12ヶ月までのRMST

交差がある場合

 非扁平上皮の進行性非小細胞肺癌

(Borghaei et al., 2015)

 Progression-free survival

→ Can be interpreted as average survival time

41 24ヶ月までのRMST Nivolumab Docetaxel RMST （month） 6.7 5.4 Difference (months) (95% CI, 0.2 to 2.3) 1.3 P = 0.021 ハザード比 0.92 (95% CI, 0.77 to 1.11) P = 0.39

Derived from the reconstructed data set

（Hasegawa

途中で差があり，最後に差が無くなる場合

 多発性骨髄腫 (Rajkumar et al., 2010)

 全生存期間

36ヶ月までのRMST

Dexamethasone High Dose Low Dose RMST （month） 30.3 32.6 Difference (months) (95% CI, 0.5 to 4.0) -2.2 P = 0.012 ハザード比 0.96 (95% CI, 0.67 to 1.39) P = 0.84

最近の適用事例

 ASCO 2018での報告例

 2018年6月に米国で開催された

American Society of Clinical Oncologyの年会

 5演題が報告された

 がん以外の適用事例

 2018年に公表された論文をPubMedにて検索

 心疾患イベントでの適用事例

ASCO 2018

乳癌 Trastuzumab ASPECT試験

 HER2陽性高齢者乳癌患者，術後補助化学療法

 無病生存期間（DFS），無再発生存期間（RFS）

 RMSTを「 supplementary endpoint 」として解析  盲検下での中間解析で観察イベント数が期待よりも少なく，ハザード 比に基づく非劣性検定の検出力が保証されなかったため Sawaki et al. 2018

がん以外の適用事例

 高齢成人に対する心疾患の一次予防効果

 Pravastatin vs 通常診療

45

がん以外の適用事例

 2型糖尿病患者に対する心疾患の一次予防効果

 GLP-1受容体アゴニスト vs プラセボ

 4試験のRMSTを比較，_{τ は試験間で異なる}

試験 薬剤 τ (days) RMST (days) [95％信頼区間] P value

GLP-I プラセボ 差 ELIXA Lixisenatide 1080 977 [967, 987] 977 [967, 987] 0 [-14, 14] 0.973 LEADER Liraglutide 1620 1498 [1488, 1507] 1478 [1467, 1488] 20 [6, 34] 0.007 SUSTAIN-6 Semaglutide 672 652 [648, 657] 644 [639, 650] 8 [1, 15] 0.030 EXSCEL Exenatide 1825 1670 [1660, 1680] 1659 [1648, 1669] 11 [-3, 26] 0.124 Kaneko et al. 2018（表を一部改変）

適用事例のまとめ

がん臨床試験を中心として，RMSTの再解析

結果が多く報告されるようになった

心疾患イベントの試験でも適用事例あり

RMSTを主解析として事前計画された試験は

まだ報告されていない

生存時間データの試験は期間が長いため，

RMSTを主解析とした試験結果が報告される

には時間がかかると思われる

47

実適用時の課題整理



𝝉の設定

解析の実施時期

計画時の追跡期間の考え方

中間解析

49

𝝉の設定

 RMSTの利用目的

1. 臨床的に意味のある時点までの平均生存期間 2. 全期間の平均生存期間の近似，もしくは代替指標  臨床的に意味のある時点が明確な場合  例えば，術後がん患者を対象とした3年DFS／RFS，5年OS  𝝉は評価項目の定義の一部だと考えられる  明確でない場合  臨床的に意味のある時点が存在しないこともありうる  本来の評価指標は全期間の平均生存期間．近似もしくは代替指標 としてRMSTを評価項目とする  𝝉は臨床的仮定ではなく，統計的仮定の一部

解析の実施時期

 従来の解析では，必要イベント数に応じて中間解析

や最終解析の時期を設計することがあった

 RMSTではどのように解析時期を決めるか？

→ 情報量に基づいて定めることが可能

 報告書4.4にて，RMSTの群間差に対する統計的

推測の情報量を解説

51

必要症例数と解析時期の計画

 事前に規定した検出したい差を与えた下で， 検出力を確保できるように，試験期間を調整し， 最終解析の時期を決定する場合がある 必要症例数 各群の生存関数 (想定) 打ち切りの分布 (想定) 有意水準 検出力 試験計画時 実際の観測 実際には，想定通りとならない場合がある log-rank検定，Cox比例ハザードモデル RMSTの群間差 情報時間 必要イベント数に比例 ？

計画時と中間時の情報量

 計画時  最終解析に必要な情報量  試験実施中  観測された情報量を算出 53 1 Var 𝑆₀𝜏 1 𝑡 𝑑𝑡 − 𝑆₀𝜏 0 𝑡 𝑑𝑡 = 𝑧𝛼 2 + 𝑧𝛽 2 𝑆₀𝜏 1 𝑡 𝑑𝑡 − 𝑆₀𝜏 0 𝑡 𝑑𝑡 2 必要症例数算出時の想定を用いて算出 1 𝑤𝑔 𝑡𝑘+1− 𝑡𝑘 𝑆 𝑡𝑘 𝐷 𝑘=𝑗 2 𝑑_𝑗 𝑛_𝑗 𝑛_𝑗 − 𝑑_𝑗 𝐷 𝑗=1 1 𝑔=0 −1 = 1 𝑤0𝑤1 𝑡𝑘+1− 𝑡𝑘 𝑆 𝑡𝑘 𝐷 𝑘=𝑗 2 𝑑_𝑗 𝑛_𝑗 𝑛_𝑗 − 𝑑_𝑗 𝐷 𝑗=1 −1 RMSTの群間差に対する情報時間= 観測された情報量 最終解析に必要な情報量 併合群データのRMSTの分散を用いて算出

検出力の確保へ向けて

情報時間が 1超である 最終解析の実施 境界時間𝜏 に達していない 追跡中の被験者が 存在する 試験を継続し， 情報時間が 1に達した時点で 最終解析を実施 被験者を 追加しない限り， 情報時間は 増えない はい はい いいえ いいえ 計画した 最終解析時点

計画時の追跡期間の考え方

 全被験者を𝝉まで追跡する

 𝝉時点でのイベントの有無が全被験者について 観察されたデータを用いて解析  𝝉内で観察継続中の打ち切りはないが，追跡不能による 打ち切りが発生する可能性はある

 一部の被験者で𝝉まで追跡しない

 𝝉到達前に観察途中の時点で打ち切りとする被験者を含 んだ解析  従来の生存時間データの解析では，観察継続中の打ち 切りを含めることがあった 55

RMST ハザード比 全被験者を 𝝉まで追跡する 一部の被験者で 𝝉まで追跡しない 観察継続中の 打ち切り • 𝜏以前で打ち切りはな い • 𝜏以前で打ち切りが発 生する • 打ち切りが発生してもよい 解析時期の 決定 • 最後の被験者が登録されてから_{𝜏時間後} • ただし，計画時の必 要な情報量を満たさ ない場合がある • 事前計画した情報量 を満たした時点 • 観察状況に応じて決 まる • 事前計画したイベント 数を満たした時点 • 観察状況に応じて決 まる 試験期間の 長さ 一部の被験者で𝜏まで追跡しない場合は， 全被験者を𝜏まで追跡する場合と比較して 試験期間が短くなる RMSTに基づく計画と症 例数が異なり，比較で きない 生存時間 データの モニタリング • 最後の被験者が登録 されてから_{𝜏時間後の} 時点にて，1回調査す れば十分 • 情報量を確認するた めに，被験者レベル の生存時間データを 定期的に確認する ことが必要 • 情報量を確認する ために，総イベント数 を定期的に確認する ことが必要

追跡期間とデータモニタリングの性質

中間解析

 RMSTの群間差に対する統計量は，独立増分性が成立 （Murray and Tsiatis, 1999）

 𝜶消費関数を用いた群逐次検定を適用可能

 中間解析の時点で1例も𝝉に到達していない場合，

𝝉までのRMSTの推定ができず，情報量の計算は妥

当でないかも知れない

中間解析

 観察された最大の生存時間が

各群で

𝝉に達していることが中間解析の条件

 𝝉以前に打ち切りが多い場合，推定精度が低く， 生存関数の特徴を十分に表していない可能性がある  ① 𝝉が臨床的に意味のある時点である場合， 𝝉未到達が多すぎる状態で解析しないだろう 𝝉が短く，登録の長い試験の場合， 中間解析は有用かもしれない  ② 平均生存時間の代替指標の場合， 予想よりも早期にイベントが多く発生したときに 中間解析を行いたいかもしれない 中間解析前に𝜏再設定を行う可能性も考えられる 58

参考文献 (1/2)

 Borghaei H, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung

Cancer. N Engl J Med 2015; 373:1627-1639.

 Chan A, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with

HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016; 17:367–77.

 Collett D. Modelling survival data in medical research, third edition. CRC Press; 2015.

 Guyot P, Ades AE, Ouwens MJ, et al. Enhanced secondary analysis of survival data:

Reconstructing the data from published Kaplan-Meier survival curves. BMC Med Res Methodol 2012; 12:9.

 Hasegawa T, Uno H, Wei LJ. Neratinib after trastuzumab in patients with HER2-positive breast cancer. Lancet Oncol 2016; 17:e176.

 Hasegawa T, Uno H, Wei LJ. Nivolumab in Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2016; 374:492-493.

 Kaneko M, et al. Assessment of Cardiovascular Risk With Glucagon-Like Peptide 1 Receptor

Agonists in Patients With Type 2 Diabetes Using an Alternative Measure to the Hazard Ratio. Ann Pharmacother. 2018; 52:632-638.

 Kaplan EL, Meier P. Nonparametric Estimation From Incomplete Observations. Journal of the American Statistical Association 1958: 53(282): 457-481.

 Klein JP, Moeschberger ML. Survival Analysis: Techniques for Censored and Truncated Data second edition. Springer-Verlag: New York; 2003.

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