/
beagle 心血管系 静脈 0.1 0.3及 1μg/kg
1 血 軽度
0.3-1 心拍数増加 0.1 非常 軽度 QT及 QTc間隔 延長
チ ン ン ン酸 ：
試験項目
動物種 試験系
方法/観察項目 投 方法 投 量又 濃度 試験結果
中枢及 梢 経系
ッ / Wistar Han
一般症状及 行動観 察 48時間観察
多 元的行動観察法
皮 4及 10mg/kg 影響
/ beagle
一般症状及 行動観 察
多 元的行動観察法 48時間観察 心拍数 直 温
吸数 24時間観察
皮 4及 10mg/kg 影響
吸系
ッ / Sprague Dawley
吸機能試験 240 間観察
法 吸数 大 気 流量 大吸気流 量 気時間 1回 換気量及 時換 気量
皮 4及 10mg/kg 影響
心血管系
ッ / Sprague Dawley
環動態試験 14日間 観察
法 血 心拍数 体温 自 遀動量
皮 4mg/kg
軽度 持 的 血 昇 心拍数減少 体温
及 自 遀動量
/ beagle
環動態試験 4時間 観察
法 血 脈 心拍数 心電
静脈 0.03及 0.1mg/kg 影響
/ beagle
ン 線維活動 電
胞 記録［活動電 持 時間 APD60
及 APD90 大 脱 極速度 活動電 高及 静 膜電
］
in vitro 220 660及
2200pg/mL 影響
4 そ 他 薬理試験 当資料
「 毒性試験
1 単回投 毒性試験
ン 酢酸塩：
動物種 投 経路 期間 投 量 μg/kg/日
ッ 吸入 14日間 VIa 0 56 625 34422
ッ 及 ン 酢郿塩 短期間 吸入投 ッ 体重増 加及 気遈 皮 変性 再生 過形成 化生 伴 炎症性変化 観察 耳 鼻 歯肉 含 体表 血管 張 流涎 過 遀動性 攻撃行動 心拍数 増加 苦悶 応 高用 量群 吸異常 軽度 体重増加量 高値 回吸入投 概略 死量 ッ
34422μg/kg超 2010μg/kg超 推定
チ ン ン ン酸 ：
動物種 投 経路 期間 投 量 mg/kg/日
ッ 経 7日間 1000 1500 2000
ッ 経 2/14日間
a 0b 2000
ッ 吸入 鼻 部 2/14日間
a 0c 4.36
吸入 鼻 部 7日間 38.8 88.0 μg/kg/日
a 各群 半数例 試験3日及 15日 剖検
b 1％ w/w 80添加0.5％ w/w HPMC水溶液 c 乳糖
ッ 回経 及 吸入投 ン ン ン郿 7 日間吸入投
観察 変化 体重減少 ン 球枯浵又 / 増加
典型的 影響 あ ッ 経 投 概略 死量 雄 2000mg/kg
超え 量 雌 2000mg/kg 吸入投 雌雄 4.36mg/kg 超え 推定 吸
入投 概略 死量 88.0μg/kg超 推定
ン 酢酸塩/ チ ン ン ン酸 ：
動物種 投 経路 期間 投 量 μg/kg/日
ッ 吸入 4逬間 VI/FF 0a 8.31/33.5b 18.7/29.4b 25.5/33.0b 吸入 4逬間 VI/FF 0a 1.27/35.2b 3.71/33.3b 4.18/34.9b
VI ン 酢郿塩 FF ン ン ン郿
a 乳糖 媒体 b 1％ w/w ン郿 添加乳糖 媒体
ッ 及 ン 酢郿塩 VI 及 ン ン ン郿
FF 短期間 併用吸入投 ッ 頭部 中心 脱毛 摂餌量 値 伴 体 重増加量 体重 値 病理組織学的検査 4逬間投 後 終 気管支 泡沫状肺胞
出現 度増加 腎皮質 管 硝子滴 出現 骨髄 胞密度 種々 ン 系組織 ン 球枯浵 観察 体重減少 病理組織学的検査 4逬間投 後 胸 縮 萎縮 種々 ン 系組織 ン 球枯浵 肝 胞 淡明化 ン貯留
腎 空胞化及 萎縮 認 観察 変化 い ン ン ン郿
群 様 認 ン 酢郿塩 併用 明 増強
ン 酢郿塩及 ン ン ン郿 回併
用吸入投 概略 死量 ッ 25.5/33.0μg/kg超 4.18/34.9μg/kg超 推定
「 投 毒性試験
ン 酢酸塩：
動物種 投 経路 期間 投 量 μg/kg/日 無毒性量 μg/kg/日
ッ 吸入 13逬間 VIa 0 56.2 657.9 10392.6 38845.1 657.9 ッ 吸入 26逬間 VIa 0 57.7 537 2674 10253 ♂10253 ♀57.7
吸入 13逬間 VIa 0 9.31 66.0 501b 9.31
吸入 39逬間 VIa 0 9.55 62.5 510c 62.5
VI ン 酢郿塩 a 乳糖 媒体
b 投 開始3日間 120μg/kg/日 c 投 開始3日間 122μg/kg/日
ッ 及 吸入投 鼻 部吸入投 結果 変化体 曝露量 AUC及 Cmax
投 量増加 伴い増加 性差及 投 蓄積 認
ッ 投 可能 大量 あ 38845.1μg/kg/日 ン 酢郿塩 13逬間投
投 関連 一般状態 変化 認 ン 酢郿
塩 投 関連 見 血管 張 心拍数増加及 流涎 認 4逬間吸入投 試験 回試験 記載 中及 高用量群 数例 苦悶 応又 投 検体 曝露 避
動物 気遈 刺 性変化 認 応 原因 明 あ
チ ン ン ン酸 ：
動物種 投 経路 期間 投 量 μg/kg/日
ッ 吸入 鼻 部 1ヵ FF 0a 6.9 17.6 71.7
ッ 吸入 鼻 部 1ヵ FF 0 空気 0a 6.5 19.5 72.0 ッ 吸入 鼻 部 3ヵ FF 0a 4.3 8.5 24.3
ッ 吸入 鼻 部 6ヵ FF 0a 3.2 8.3 20.3 吸入 鼻 部 1ヵ FF 0a 10.57 30.59 104.6 吸入 鼻 部 3ヵ FF 0a 11.3 33.0 64.7 吸入 鼻 部 9ヵ FF 0a 13.3 30.1 59.6
FF ン ン ン郿
a 乳糖 媒体
ッ 及 吸入投 結果 変化体 曝露量 Cmax及 AUC 投 量増加 伴 い増加 性差及 投 蓄積 認
ン ン ン郿 FF 投 大量曝露 予想
変化 体重変動 赤血球 変動 ン 球数 値
総蛋白 Al-P及 ALT 変動 腎及 胸 萎縮 ン 組織 ン 球枯浵 骨髄 胞密度 肝重量増加及 ン沈着 肝 胞空胞化 免疫抑 作用
起因 炎症性 応あ い 感染症 増悪 認 ッ ン 様症状
観察 気遈 投 関連 特記 見 鼻 膜 害作用 認
い 投 毒性試験 い 無毒性量 観察 変化 休
薬 消失 各試験 投 量群 変化 い 軽微 あ
ン 酢酸塩/ チ ン ン ン酸 ：
動物種 投 経路 期間 投 量 μg/kg/日 無毒性量 μg/kg/日
ッ 吸入 4逬間
VI/FF 0a 0/34.9a 6.29/0a 8.31/33.5b
18.7/29.4b 25.5/33.0a 25.5/33.0 容性良好 ッ 吸入 13逬間
VI/FFb 0 0/56.4 24.9/0 5.24/7.85
11.7/19.8 30.7/53.8 5.82/52.6 30.7/53.8 容性良好 吸入 4逬間
VI/FF 0a 0/33.8a 0.953/0a 1.27/35.2b
3.71/33.3b 4.18/34.9b 4.18/34.9 容性良好 吸入 13逬間
VI/FFb 0 0/56.1 33.5/0 3.81/6.92
11.7/20.6 35.0/63.9 1.17/61.0 35.0/63.9 容性良好
VI ン 酢郿塩 FF ン ン ン郿
a 乳糖 媒体 b 1％ w/w ン郿 添加乳糖 媒体
ッ 及 併用吸入投 結果 ン 酢郿塩 高用量 ン
ン ン郿 併用投 ン 酢郿塩 曝露量 わ
傾 あ 13逬間併用吸入投 試験 薬物 曝露量 併用投 影響 認
ッ 及 併用吸入投 試験 観察 見 い ン ン ン郿
又 ン 酢郿塩 吸入投 観察 あ 概
ン ン ン郿 影響 腎及 胸 萎縮 ン 組織 ン 球枯
浵 関連 典型的 見 著 認 併用投 雌 ッ
乳 軽度 泌 逭及 肝臓 肝 胞淡明化 ン貯留 ン
軽度 変化 見 除 毒性 増強及 新 毒性 見 現 認
」 生殖 生毒性試験
ン 酢酸塩：
試験系
動物種 /系統
投 経路 期間 投 量 μg/kg/日 無毒性量 μg/kg/日 雄 胎能
ッ / Sprague Dawley
吸入 交配14日前～
交配期間～試験54/57 日
VIa 0 62 824 31508 雄 胎能 31508 雌 胎能
及
初期胚 生
ッ / Sprague Dawley
吸入 交配15日前～
妊娠6日
VIa 0 49.4 664
37112 雌 胎能 37112
胚 胎児 生
ッ / Sprague Dawley
吸入 妊娠6～17日
VIa 0 45.4 613 33733
動物及 胚 胎児 生 33733
/ New Zealand White
吸入 妊娠7～19日
VIa 0 62.7 591 5740
動物 5740
胚 胎児 生 62.7 /
New Zealand White
皮 妊娠7～19日 VIb 0 3 7 30 300 動物 300 胚 胎児 生 30 出生前 後 生
及
ッ /
Sprague 経 妊娠6日～ 娩 VIc 0 300 3000 動物 生殖能及 世代
ッ 雄 胎能 関 試験 ン 酢郿塩 31508μg/kg/日 吸入投 交 能及 胎能 影響 認
ッ 雌 胎 能 及 着 床 初 期 胚 生 関 試験 ン 酢 郿 塩
37112μg/kg/日 吸入投 性周期 交 能 胎能及 剖検 見 ン
酢郿塩投 影響 胎児 対 影響 観察
ッ 胚 胎児 生 関 試験 ン 酢郿塩 33733μg/kg/日 吸入投
動物 黄体数 着床数 胎盤重量及 剖検 見 投 影響 認 催奇形性 含 胎児 対 悪影響 観察
胚 胎児 生 関 試験 ン 酢郿塩 5740及 300μg/kg/日
吸入及 皮 投 結果 62.7μg/kg/日以 群及 300μg/kg/日群 眼瞼開 部 状 開 蓋裂 前 後肢 屈曲 異常回転 胸骨 節癒合 前頭骨骨化異常 β2刺 薬 現
知 い 異常 度 あ 観察 い 試験 い 高用量群 胎
児体重 値 関連 骨格変異 胸骨 節 骨端 中手骨 趾骨 前肢中手骨 完全骨化 又 骨化 肋軟骨結合部 異常 距骨 骨化 胸 体 骨化 観察
チ ン ン ン酸 ：
試験系 動物種/系統 投 経路 期間 投 量 μg/kg/日 無毒性量 μg/kg/日
胎能及 胚 胎児 生
ッ /Wistar Han
吸入 鼻 部 交配 28日前～交配期間～
剖検
FFa 0 6.6 12.9 29.4 雄 胎能及 胚 胎児 生 29.4
ッ /Wistar Han
吸入 鼻 部 交配 2逬前～妊娠17日
FFa 0 11 23 91 雌 胎能 生殖能及 胚 胎児 生 23
胚 胎児 生 /New Zealand White
吸入 鼻 部 妊娠 8～20日
FFa 0 1.77 3.19 8.12 動物 生殖能及 胚 胎 児 生 8.12
出生前 後 生及 体機 能
ッ /Wistar Han
吸入 鼻 部 妊娠 6～20日及 娩2～ 21日
FFa 0 5.5 15.7 27.2 動物 生殖能及 世 代 出生前 後 生 27.2
FF ン ン ン郿 a 乳糖 媒体
ッ 雄 胎能 関 試験 29.4μg/kg/日 吸入投 交 能及 胎能 及 影
響 交配 無処置雌 ッ 胚 胎児 生 対 影響 認
ッ 雌 胎能及 胚 胎児 生 関 試験 91μg/kg/日 吸入投 体重減少及 摂餌量
値 性周期延長 認 交 能及 胎能 ン ン ン郿 影響
胚 胎児 91μg/kg/日群 胸骨 完全骨化 現率 増加 胎児 外
表 骨格 臓奇形 認
吸入投 胚 胎児 生 関 試験 8.12μg/kg/日 吸入投 投 初期
全投薬群 体重減少 胚 胎児 生 対 ン ン ン郿 影響
認
ッ 出生前及 出生後 生 体 機能 関 試験 27.2μg/kg/日 吸入投
15.7μg/kg/日以 群 動物 体重増加量及 摂餌量 一時的 値 動
物 生殖能 世代 生 育 遉及 生殖能 対 影響 認
ン 酢酸塩/ チ ン ン ン酸 ：
試験系
動物種 /系統
投 経路 期間 投 量 μg/kg/日 無毒性量 μg/kg/日
胚 胎児 生
ッ / Sprague Dawley
吸入 妊娠6～17日
VI/FFa 0 0/82.0 86.9/0 8.3/7.9 31.7/29.5 98.3/94.9 3.5/94.4
動物 一般毒性 8.3/7.9 動物 生殖能 98.3/94.9 胚 胎児 生 31.7/29.5
VI ン 酢郿塩 FF ン ン ン郿
a 1％ w/w ン郿 添加乳糖 媒体
ッ 胚 胎児 生 関 試験 ン 酢郿塩及 ン ン
ン郿 併用 高98.3/94.9μg/kg/日 吸入投 結果 動物 い 31.7/29.5μg/kg/
日以 群 体重又 体重増加量 値 い 投薬群 い 剖検 見 黄体数及 着床数 投 関連 影響 認 胎児 い 投 関連 外表 臓 骨格
奇形 認 3.5/94.4 及 98.3/94.9μg/kg/日群 雌雄胎児体重 値 関連
第5胸骨 節及 状突起 骨化又 完全骨化 観察 4 そ 他 特殊毒性
1 遺伝毒性試験
ン 酢郿塩
ン α– 皮郿塩 用い 突然変異試験 Ames試験 い 突然変異誘
性 示 ン TK試験 S9-mix い 胞毒性 示 高濃度
陽性 応 ン 胚 胞形質転換試験 ッ 試験及 定期
DNA 合成試験 い 遺伝毒性 示 ン 対 遺伝毒性
い い 断
ン ン ン郿
菌 用い 突然変異試験 ン TK試験及 ッ 静脈 投 骨髄
試験 遺伝毒性 検討 結果 い 試験 い 陰性 示 ン
ン ン郿 遺伝毒性 い い 断
「 原性試験
ン 酢郿塩
及 ッ ン 酢郿塩 29500 及 657μg/kg/日 長
104 逬間 吸入投 原性試験 い ン 酢郿塩投 関連
腫瘍性変化及 非腫瘍性変化 増殖性 非増殖性変化 両動物種 雌生殖器官 卵巣 子宮及 膣
認 ッ 期死 関連 垂体 腫 現 度増加 鼻腔 非腫瘍性
変化 観察 試験 観察 垂体腫瘍及 雌性生殖器 増殖性 変化 β2
刺 薬 投 歯類 現 知 い 他 ン
酢郿塩投 関連 腫瘍 現 認
ン ン ン郿
及 ッ ン ン ン郿 18.8 及 8.61μg/kg/日
104 逬間 吸入投 原性試験 い 動物種 い 明 体重増加量 値 μ
投 起因 考え 腫瘍性病変 現 度 増加 認 ン ン
ン郿 原性 い い 断
」 局所刺 性試験
ン 酢郿塩
表皮及 角膜再構築 い ン 酢郿塩 明 刺 性 示
ン ン ン郿
用い ン ン ン郿 原薬 皮膚一 刺 性及 ン
ン ン郿 0.05％ 鼻用水性懸 液 眼 膜刺 性 評価 刺 性 定
4 ン 酢酸塩 皮膚感作性試験
耳 塗 ン 節試験 い 感作性物質 当 い 示
α チ ン ン ン酸 抗原性試験
ッ 用い 吸入投 能動的全身性 応試験 い 原性 認
【 チ ン ン ン酸 歯類 歯及び臼歯 影響 関す 組織学的検討
ン ン ン郿 ン 酢郿塩 併用 ッ 13 逬
間吸入投 試験 い ン ン ン郿 投 群 ン ン ン
郿 及 併用群 ン ン ン郿 7.85μg/kg/日以 雌雄 顎
歯 肉眼的及 組織学的 変化 歯 蒼白化 芽 胞層 空胞化 変性及 構造異常 象牙芽 胞層 構造異常 観察 実施 吸入投 試験 得 病理標
用い 歯 組織学的評価 実施 結果 ン ン ン
郿 ッ 8逬間吸入投 試験及 FP ッ 13逬間吸入投 試験 標 様 変化 観察
】 ン 酢酸塩 雌 ッ 性 ン及び性周期 影響 関す 検討
及 ッ 吸入投 試験 い 雌 生殖器官 卵巣 子宮及 乳 ン
酢郿塩投 関連 変化 観察 雌 ッ 性 ン及
性周期 影響 関 検討 実施 ン 酢郿塩 2逬間投 一部
動物 黄体 ン 卵胞刺 ン及 ン 軽度 高値 性周期
影響 認 病理組織学的検査 50000μg/kg/日群 出血性嚢胞 卵巣 観察 動物 性周期 黄体及 卵胞 育 異常 性 ン 明 変化
6 ヵ 間投 後 高値 整性周期又 規則 排卵
持 性膣 皮角化 示 動物 割合 増加 膣 皮表層 角化 逭 伴 過形成及 泌物 貯留
乳 遉 現 度及 程度 軽度 増加 ン
酢郿塩群 出血性嚢胞 14日間投 群 現 用量相関的 現 度 増加 子宮
皮化生及 乳 皮 過形成 1000μg/kg/日群 1 例 観察 変化 ン
酢郿塩 長期投 卵胞嚢胞 形成 結果 昇