No tis Conf ial Page 11 CTD 1.8.2 効能・効果（案），用法・用量（案）及びその設定根拠 INC424/ リチニブ
1.8.3 使用上の注意（案）及びその設定根拠
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目 次
目 次 ... 2
1 警告欄 ... 4
1.1 警告 ... 4
1.2 警告の設定根拠 ... 4
2 禁忌欄 ... 4
2.1 禁忌の案 ... 4
2.2 禁忌の案の設定根拠 ... 4
3 慎重投与欄 ... 5
3.1 慎重投与の案 ... 5
3.2 慎重投与の案の設定根拠 ... 5
4 重要な基本的注意欄 ... 6
4.1 重要な基本的注意の案 ... 6
4.2 重要な基本的注意の案の設定根拠 ... 7
5 相互作用欄 ... 8
5.1 相互作用の案 ... 8
5.2 相互作用の案の設定根拠 ... 8
6 副作用欄 ... 9
6.1 副作用の案 ... 9
6.2 副作用の案の設定根拠 ... 11
7 高齢者への投与欄 ... 13
7.1 高齢者への投与の案 ... 13
7.2 高齢者への投与の案の設定根拠 ... 13
8 妊婦，産婦，授乳婦等への投与欄 ... 13
8.1 妊婦，産婦，授乳婦等への投与の案 ... 13
8.2 妊婦，産婦，授乳婦等への投与の案の設定根拠 ... 13
9 小児等への投与欄 ... 14
9.1 小児等への投与の案 ... 14
9.2 小児等への投与の案の設定根拠 ... 14
10 過量投与欄 ... 14
10.1 過量投与の案 ... 14
10.2 過量投与の案の設定根拠 ... 14
11 適用上の注意欄 ... 14
11.1 適用上の注意の案 ... 14
11.2 適用上の注意の案の設定根拠 ... 14
12 その他の注意欄 ... 15
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12.1 その他の注意の案 ... 15 12.2 その他の注意の案の設定根拠 ... 15
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2. 妊婦への投与に関する試験成績は得られておらず，また，ラット及びウサギを用いた胚・胎 児発生に関する試験において，催奇形性はみられなかったものの，母動物の毒性発現用量で ある高用量群（60 mg/kg/日）で胎児体重の低下（ラット及びウサギ）及び後期吸収胚数の増 加（ウサギ）が認められた。また，ラットを用いた受胎能及び着床までの初期胚発生に関す る試験においては，30 mg/kg/日以上の群で着床後死亡率の増加がみられた。したがって，妊 娠中の使用を避けることが推奨されることから，本項目を設定した。
3 慎重投与欄
3.1 慎重投与の案
(1) 重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス 30 mL/min 未満）のある患者及び透析中の末 期腎障害患者〔血中濃度が上昇するおそれがある。〕（【薬物動態】の項参照）
(2) 肝機能障害のある患者〔血中濃度が上昇するおそれがある。〕（【薬物動態】の項参照）
(3) 結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患 者）〔結核を活動化させるおそれがある。〕（「2.重要な基本的注意」の項参照）
(4) 感染症（敗血症，肺炎，ウイルス感染等）を合併している患者〔免疫抑制作用により病態を 悪化させるおそれがある。〕（「2.重要な基本的注意」の項参照）
(5) 高齢者（「5.高齢者への投与」の項参照）
3.2 慎重投与の案の設定根拠
(1) 腎機能障害患者に対するルキソリチニブの薬物動態及び安全性を評価した試験（142 試験）
の結果，健康被験者（クレアチニンクリアランス[CLcr] 80 mL/min 超）に比べ，軽度腎機能 障害患者（CLcr 50～80 mL/min），中等度腎機能障害患者（CLcr 30～49 mL/min），高度腎 機能障害患者（CLcr 30 mL/min 未満）及び透析患者（透析を受けている末期腎疾患患者
[ESRD]）にルキソリチニブ25 mg を空腹時に単回経口投与した場合（透析患者では，投与前
に透析を行った場合と投与後 3 時間に透析を行った場合で評価），AUCinf （幾何平均値）
の比（%）はそれぞれ 110%，122%，103%，93%（投与前に透析）及び 82%（投与後に透 析）であった。Cmax の比についても健康被験者に比べ，軽度，中等度，高度の腎機能障害
患者で 111%，116%及び 79%，並びに，投与前及び投与後に透析を行った患者で 95%及び
93%と大きな違いはなかった。半減期も健康被験者，腎機能障害患者及び透析患者で大きな 違いはなかった。しかし，ルキソリチニブの代謝物（8 種類）を測定した結果，腎機能障害 は代謝物の Cmaxに大きな影響はなかったが，AUCは重症度の上昇に伴って増加し，透析患 者で最も顕著に増加した。8 種類の代謝物の AUC（合計）は，未変化体の AUC に対して健 康被験者で 61%，軽度，中等度及び高度腎機能障害患者でそれぞれ 79%，117%及び 173%，
並びに，投与前及び投与後に透析を行った患者でそれぞれ 346%及び 297%であった。以上の ことから，重度腎機能障害患者及び透析中の患者では慎重投与とした。
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(2) 肝機能障害患者に対するルキソリチニブの薬物動態及び安全性を評価した試験（137 試験）
の結果，健康被験者及び肝機能障害患者（Child-Pugh 分類に基づく軽度，中等度及び高度肝 機能障害）を対象にルキソリチニブ 25 mg を空腹時に単回経口投与した場合，ルキソリチニ ブの AUCinfは，健康被験者に比べて軽度，中等度及び高度肝機能障害患者でそれぞれ87%，
28%及び65%高かったが，重症度（軽度，中等度及び高度）とAUCの間に明確な関係は認め
られなかった。Cmax は肝機能障害患者と健康被験者で差はなかった。半減期は，健康被験 者（2.8 時間）に比べて肝機能障害患者（各患者群で 4.1～5.0 時間）で延長した。8 種類の
代謝物の AUC（合計）は，未変化体の AUCに対して健康被験者で 59%，軽度，中等度及び
高度肝機能障害患者でそれぞれ 39%，39%及び 44%であった。以上のことから，肝機能障害 を有する患者では，本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため慎重投与とした。
(3) 本剤は Janus kinase（JAK）1 及びJAK2 を強力かつ選択的に阻害することにより，造血及び
免疫機能に重要な役割を担う多くのサイトカイン及び増殖因子のシグナル伝達を阻害するこ とから，結核の免疫防御機構に潜在的影響があると考えられる。よって，結核を活動化させ るおそれがあることから，結核の既感染者においては慎重な投与が必要と考え，設定した。
(4) 臨床試験において高頻度で感染症がみとめられており，重篤な感染症も報告されている。敗 血症，肺炎，ウイルス感染などの感染症を合併している患者では，本剤の免疫抑制作用によ り病態を悪化させるおそれがあることから設定した。
(5) 一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いので，患者の状態を観察しながら慎重 に投与が行われるよう，慎重投与とした。
4 重要な基本的注意欄
4.1 重要な基本的注意の案
(1) 本剤投与により，血小板減少症，貧血，好中球減少症があらわれることがあるので，本剤の 投与開始前及び投与中は，定期的に血液検査（血球数算定，白血球分画等）を行い，患者の 状態を十分に観察し，異常が認められた場合には，本剤の休薬，減量，投与中止などの適切 な処置を行うこと。（「4.副作用(1)重大な副作用」の項参照）
(2) 本剤の免疫抑制作用により，細菌，真菌，ウイルス又は原虫による感染症や日和見感染が発 現又は悪化することがあり，B 型肝炎ウイルスキャリアの患者又は HBs 抗原陰性かつ HBc 抗体若しくはHBs抗体陽性の患者においてB型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわ れるおそれがある。本剤投与により，肝炎ウイルス，結核等が再活性化するおそれがあるの で，本剤投与に先立って肝炎ウイルス，結核等の感染の有無を確認し，本剤の投与開始前に 適切な処置の実施を考慮すること。また，本剤投与中は感染症の発現又は増悪に十分注意 し，異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。（「4.副作用(1)重大な副作用」の項 参照）
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(3) 本剤投与により，帯状疱疹があらわれることがあるので，本剤の投与開始前に，患者に対し て帯状疱疹の初期症状について説明し，異常が認められた場合には速やかに連絡し，適切な 処置を受けるよう指導すること。（「4.副作用(1)重大な副作用」の項参照）
4.2 重要な基本的注意の案の設定根拠
(1) 本剤は JAK1 及び JAK2 を強力及び選択的に阻害することにより，造血及び免疫機能に重要 な役割を担う多くのサイトカイン及び増殖因子のシグナル伝達を阻害することから，有害事 象として血小板減少症，赤血球減少症，白血球減少症などの血液検査異常の発現が予測され る。外国第 III 相試験（351 試験，2352 試験）及びアジア国際共同試験（2202 試験）におい て，ルキソリチニブ群で Grade 3 以上の血小板減少症，赤血球減少症及び白血球減少症が高 頻度にみとめられている。なお，赤血球減少症に該当する事象のうち，最も発現率が高かっ た事象は，外国第III相試験及びアジア国際共同試験のいずれにおいても貧血であり，白血球 減少症に該当する有害事象のうち，最も発現率が高かった事象は，外国第III相試験において は好中球減少症，アジア国際共同試験においては好中球数減少であった。
以上より，骨髄抑制及びそれに関連する事象として，血小板減少症，貧血，好中球減少症が あらわれることに注意し，本剤の投与開始前及び投与中は，定期的に血液検査（血球数算定，
白血球分画等）を行い，異常が認められた場合には，本剤の休薬，減量，投与中止などの適 切な処置を行う必要があると考え設定した。
(2) 本剤は造血及び免疫機能に重要な役割を担う多くのサイトカイン及び増殖因子のシグナル伝 達を阻害することから，細菌，真菌，ウイルス又は原虫による感染症や日和見感染が発現又 は悪化する可能性があり，臨床試験においても敗血症や肺炎などの重篤な副作用や帯状疱疹 や結核など日和見感染が報告されている。また，外国第III相試験及びアジア国際共同試験に おいては発現はみられなかったものの，B 型肝炎ウイルスキャリアの患者や既感染者（HBs 抗原陰性かつHBc抗体若しくはHBs抗体陽性の患者）では，B型肝炎ウイルスの再活性化に よる肝炎があらわれるおそれがあることから，本剤投与に先立って肝炎ウイルス，結核など の感染の有無を確認し，本剤の投与開始前に適切な処置の実施を考慮すること，及び本剤投 与中は感染症の発現又は増悪に十分注意し，異常が認められた場合には適切な処置を行うこ とが必要と考え，設定した。
(3) 外国第III相試験及びアジア国際共同試験において，ルキソリチニブ群でGrade 3以上の重篤 な帯状疱疹がみられた。帯状疱疹は通常，初期症状（悪寒，発熱，吐き気，下痢，排尿障害，
皮膚に痛み，ピリピリした感覚，水疱等）がみられた後，数病日のうちに悪化がみられ，重 症化することがある。重症化するとヘルペス後神経痛などの後遺症を残すリスクが高くなる ことから，適切な対応をとる必要があると考え，設定した。