2.7.3.2.1.1 試験 11702-DVT
試験 11702-DVT では 3,459 例がスクリーニングを受けた（同意説明文書に署名）。3,459 例の うち 10 例が選択・除外基準を満たさず（スクリーニング不適格例）、これらを除く 3,449 例に 無作為割り付けを行った。ITT 解析対象集団は、無作為割り付けされたすべての被験者集団（無 作為割り付け例）とした（リバーロキサバン群 1,731 例、エノキサパリン／VKA 群 1,718 例）。
これらの被験者の 99％に治験薬が投与され、安全性解析対象集団とされた（リバーロキサバン 群 1,718 例、エノキサパリン／VKA 群 1,711 例）。ITT 解析対象集団の約 90％が PP 解析対象集 団であった（リバーロキサバン群 1,525 例、エノキサパリン／VKA 群 1,571 例）。本試験の詳細 は 2.7.6.1 に示す。
リバーロキサバン群とエノキサパリン／VKA 群の被験者の人口統計学的特性及びベースライン 時の特性は類似しており、ITT 解析対象集団、安全性解析対象集団及び PP 解析対象集団間の差 は小さいものであった。ITT 解析対象集団において、全被験者の 76.7％が白人であり、13.0％が アジア人、2.4％が黒人、56.8％が男性であった。年齢、体重、体格指数（BMI）の平均（SD）値 は、それぞれ 56.1（16.4）歳、81.86（18.67）kg、27.80（5.43）kg/m2であった（5.3.5.1.1 MRR-00292/Table 14.1/24）。
各投与群の予定投与期間は、3 ヵ月の被験者が約 12％、6 ヵ月が約 63％、12 ヵ月が約 25％で あった。試験デザインがイベント主導型であったため、既に試験に組み入れた被験者内で、主要 評価項目の目標イベント発現数に達する見込みが得られた時点で被験者の組み入れを終了した。
実投与期間は、1 ヵ月を 30 日間として集計した場合、3 ヵ月以上がリバーロキサバン群 92.2％
及びエノキサパリン／VKA 群 89.4％、6 ヵ月以上がリバーロキサバン群 68.4％及びエノキサパリ ン／VKA 群 63.0％、12 ヵ月以上がリバーロキサバン群 2.8％及びエノキサパリン／VKA 群 2.4％
であった（5.3.5.1.1 MRR-00292/Table 14.2/31）。無作為割り付け例のうち、リバーロキサバ ン群で 17％、エノキサパリン／VKA 群で 20％が治験薬投与を中止し、約 81％の被験者が治験薬 の投与を予定どおり終了した。
有効性主要評価項目は、症候性 VTE〔「症候性 DVT」又は「症候性 PE（非致死的及び致死 的）」の複合エンドポイント〕であった。ITT 解析対象集団における予定投与期間終了までの有 効性主要評価項目の発現頻度は、リバーロキサバン群で 2.1％（36/1,731 例）、エノキサパリン
／VKA 群で 3.0％（51/1,718 例）であった。予定投与期間で層別しベースラインの活動性悪性腫 瘍の有無で調整した Cox 比例ハザードモデルを用いた解析において、リバーロキサバン群のエノ キサパリン／VKA 群に対するハザード比は 0.680（95％信頼区間：0.443～1.042）であった。信 頼区間の上限が事前に設定した非劣性マージンの 2.0 を下回り、非劣性の片側 p 値が 0.0001 未 満であったことから、リバーロキサバンのエノキサパリン／VKA に対する非劣性が検証された
（表 2.7.3.2-1）。リバーロキサバンのエノキサパリン／VKA に対する優越性の評価では、統計 学的な有意性は認められなかった（p＝0.0764）。イベント発現時期について、有効性主要評価 項目及び各構成要素の最初の発現を 0～3 ヵ月、3～6 ヵ月及び 6～12 ヵ月ごとに評価した場合、
大半のイベント発現は 0～3 ヵ月の期間に認められた。
有効性副次的評価項目の 1 つである、症候性 VTE〔「症候性 DVT」又は「症候性 PE（非致死 的）」〕又は全死亡の複合エンドポイントの、ITT 解析対象集団における予定投与期間終了まで の発現頻度は、リバーロキサバン群で 4.0％（69/1,731 例）、エノキサパリン／VKA 群で 5.1％
（87/1,718 例）であった。予定投与期間で層別し、ベースラインの活動性悪性腫瘍の有無で調 整した Cox 比例ハザードモデルにより、予定投与期間終了までのリバーロキサバン群とエノキサ パリン／VKA 群を比較したときのハザード比は 0.722（95％信頼区間：0.526～0.991、p 値＝
0.0436）であった。総合有用性評価指標‐1 の評価項目は、有効性主要評価項目の各構成要素又 は「重大な出血事象」の複合エンドポイントであった。予定投与期間終了までの総合有用性評価 指標‐1 の発現頻度は、リバーロキサバン群で 2.9％（51/1,731 例）、エノキサパリン／VKA 群 で 4.2％（73/1,718 例）であった。Cox 比例ハザードモデルによるリバーロキサバン群とエノキ サパリン／VKA 群を比較したハザード比は 0.667（95％信頼区間：0.466～0.954、p 値＝0.027）
であった。総合有用性評価指標‐2 の評価項目（事後解析）は、有効性主要評価項目の各構成要 素、「重大な出血事象」、心血管死、心筋梗塞、虚血性脳卒中又は非中枢神経系塞栓症の複合エ ンドポイントであった。予定投与期間終了までの総合有用性評価指標‐2 の発現頻度は、リバー ロキサバン群で 3.6％（62/1,731 例）、エノキサパリン／VKA 群で 4.7％（81/1,718）であった。
Cox 比例ハザードモデルによるリバーロキサバン群とエノキサパリン／VKA 群を比較したハザー ド比は 0.727（95％信頼区間：0.522～1.013、p＝0.059）であった。
表 2.7.3.2-1 有効性主要評価項目に対する解析結果の要約（試験 11702-DVT）
解析対象集団 ITT ITT on treatment PP 有効性主要評価項目の発現頻度
リバーロキサバン群 36/1731 ( 2.1%) 34/1718 ( 2.0%) 32/1525 ( 2.1%) エノキサパリン／VKA 群 51/1718 ( 3.0%) 49/1705 ( 2.9%) 46/1571 ( 2.9%) Cox 比例ハザードモデルによるリバーロ
キサバン群とエノキサパリン／VKA 群の 比較
ハザード比 0.680 0.671 0.698
信頼区間 0.443-1.042 0.433-1.039 0.444-1.097
非劣性に関する p 値 <0.0001 <0.0001 <0.0001
優越性に関する p 値 0.0764 0.0737 0.1191
ITT：intention- to-treat、PP：治験実施計画書に適合した、VKA：ビタミン K 拮抗薬
予定投与期間で層別した層別比例ハザードモデルにより p 値とハザード比を推定した。対照薬に対するリバー ロキサバンの対数ハザード比の推定値、標準誤差及び非劣性マージン 2.0 の対数値に基づき、非劣性に関する 漸近的片側 p 値を算出した。
引用元：5.3.5.1.1 MRR-00292/Table 14.2/113、Table 14.2/125、Table 14.2/128、Table 14.2/243、
Table 14.2/254、Table 14.2/258
2.7.3.2.1.2 試験 11702-PE
試験 11702-PE では 4,843 例がスクリーニングを受けた（同意説明文書に署名）。4,843 例の うち 10 例が選択・除外基準を満たさず（スクリーニング不適格例）、これらを除いた 4,833 例 を無作為割り付けした。無作為割り付けされた 4,833 例（リバーロキサバン群 2,420 例、エノキ サパリン／VKA 群 2,413 例）のうち同意書に不備のあった 1 例を除いた 4,832 例を ITT 解析の対
象とした。ITT 解析対象集団のうち、PP 解析対象集団はリバーロキサバン群 2,224 例、エノキサ パリン／VKA 群 2,238 例であり、安全性解析対象集団はリバーロキサバン群 2,412 例、エノキサ パリン／VKA 群 2,405 例であった。本試験の詳細は 2.7.6.2 に示す。
リバーロキサバン群とエノキサパリン／VKA 群の被験者の人口統計学的特性及びベースライン 時の特性は類似しており、ITT 解析対象集団、安全性解析対象集団及び PP 解析対象集団間の差 は小さいものであった。ITT 解析対象集団において、全被験者の 65.6％が白人で、6.6％がアジ ア人、2.8％が黒人であった。全体で 52.9％が男性であり、年齢、体重、BMI の平均（SD）は、
57.7（17.3）歳、82.99（19.01）kg、28.324（5.827）kg/m2であった（5.3.5.1.2 A53042/Table 14.1/25）。
予定投与期間は、3 ヵ月の被験者が 5％、6 ヵ月が 57％、12 ヵ月が 37％であった。試験デザイ ンがイベント主導型であったため、既に試験に組み入れた被験者内で、主要評価項目の目標イベ ント発現数に達する見込みを得た時点で被験者の組み入れを終了した。実投与期間は、1 ヵ月を 30 日間として集計した場合、約 92％の被験者が 3 ヵ月以上、約 72％が 6 ヵ月以上、約 4％が 12 ヵ月以上であった。全無作為割り付け例のうち、治験依頼者による試験終了の決定のための 治験薬投与の未完了がリバーロキサバン群で 5.2％、エノキサパリン／VKA 群で 5.5％であり、
そのほかの理由による治験薬投与の未完了は各々10.7％及び 12.3％であり、全体で約 82％の被 験者が治験薬の投与を予定どおり終了した。
用量確認解析の結果、独立用量確認委員会により、治験実施計画の変更は不要であり、計画ど おり試験を継続するよう勧告された（2.7.3.1.4.2.1 参照）。
有効性主要評価項目の 1 つである、症候性 VTE〔「症候性 DVT」又は「症候性 PE（非致死的及 び致死的）」の複合エンドポイント〕の ITT 解析対象集団における予定投与期間終了までの発現 頻度は、リバーロキサバン群で 2.1％（50/2,419 例）、エノキサパリン／VKA 群で 1.8％
（44/2,413 例）であった（表 2.7.3.2-2）。予定投与期間で層別しベースラインの悪性腫瘍の 有無で調整した Cox 比例ハザードモデルを用いた解析において、リバーロキサバン群のエノキサ パリン/VKA 群に対するハザード比は 1.123 であった（95％信頼区間：0.749～1.684）。信頼区 間の上限は事前に設定した非劣性マージンの 2.0 を下回り、非劣性の片側 p 値は 0.0026 であっ たことから、リバーロキサバンのエノキサパリン／VKA に対する非劣性が示された。リバーロキ サバンのエノキサパリン／VKA に対する優越性の評価では、統計学的な有意差は認められなかっ た（p＝0.5737）。イベント発現時期について、有効性主要評価項目及び構成要素の最初の発現 を 0～3 ヵ月、3～6 ヵ月及び 6～12 ヵ月ごとに評価した場合、大半のイベント発現は 0～3 ヵ月 の期間に認められた。
有効性の副次的評価項目の症候性 VTE〔「症候性 DVT」又は「症候性 PE（非致死的）」〕又は 全死亡の複合エンドポイントであった。ITT 解析対象集団における予定投与期間終了までの有効 性の副次的評価項目の発現頻度は、リバーロキサバン群で 4.0％（97/2,419 例）、エノキサパリ ン／VKA 群で 3.4％（82/2,413 例）であった。予定投与期間で層別し、ベースラインの悪性腫瘍 の有無で調整した Cox 比例ハザードモデルによる、予定投与期間終了までのリバーロキサバン群 とエノキサパリン／VKA 群を比較したハザード比は 1.156（95％信頼区間：0.862～1.552、p＝
0.3333）であった。総合有用性評価指標‐1 の評価項目は、有効性主要評価項目の各構成要素又 は「重大な出血事象」の複合エンドポイントであった。予定投与期間終了までの総合有用性評価 指標‐1 の発現頻度は、リバーロキサバン群で 3.4％（83/2,419 例）、エノキサパリン／VKA 群 で 4.0％（96/2,413 例）であった。Cox 比例ハザードモデルによるリバーロキサバン群とエノキ サパリン／VKA 群を比較したハザード比は 0.849（95％信頼区間：0.633～1.139、p＝0.2752）で