Fig.26.Decreasehltheantinociceptiveactiononneurotropin(NTP)causedby cyproheptadine(CYP).CYPwasi,p.administeredsimultalleouslywithi.p.NTPor10min beforei.cist.ori.th.NTP.Pre‑drugweightcausingnociceptionwas101.7±0.1g(n=74), andpre‑drugtai1‑flicklatencywas10.39±0。02sec(n=72).No.ofmice:5‑8/group, 窄丁 く0
.01,fromtherespectivecontroユgrouptreatedwithNTPonly〈Newman〜1(euls'test).
ま た 主 た る 作 用 部 位 は 脊 髄 レ ベ ル と い わ れ るbaclofenとi.th.投 与 に よ り 併 用 す る と,図23に 示 し た ご と く,i.p.,i.cist.投 与 時 と 同 様 拮 抗 的 で あ っ た.
次 にneurotropinとGABA、 拮 抗 薬 のbicucullinemethiodideと の 併 用 効 果 をmuscimolの そ れ と 比 較 し,図24に 示 し た.
Muscimo1の 抗 侵 害 刺 激 作 用 はbicucullinemethiodideO.025μg/mouseと の 併 用 で 拮 抗 さ れ,用 量 一反 応 曲 線 は 下 方 へ 平 行 移 動 し た.Neurotropinの 抗 侵 害 刺 激 作 用 も 図24右 図 の ご と く muscimolと 同 様 にbicucullinemethiodideα025μ9/mouseに よ り抑 制 さ れ,用 量 一反 応 曲 線 は 下 方 に 平 行 移 動 し た.
次 に5‑HT系 と の 関 連 性 を 調 べ た,5‑HT合 成 阻 害 薬PcPAをi.p投 与 し,そ の23時 間 後 にi.p.投 与 したneurotropinの 抗 侵 害 刺 激 効 果 を 図25に 示 し た.
Neurotropin150及 び200mg/kgの 抗 侵 害 刺 激 作 用 はPCPA300ま た は500mg/kgの 前 投 与 に よ り有 意 に,ま た 用 量 依 存 的 に 抑 制 さ れ た.こ の こ と は 圧 刺 激 法,熱 刺 激 法 い ず れ に よ っ て も 同 様 で あ っ た.
5‑HTレ セ プ タ ー 遮 断 薬 で あ るcyproheptadineと 同 時 にLp.投 与 し たneurotropinの 抗 侵 害 刺 激 効 果 な ら び にcyproheptadinei,P。 投 与 の10分 後 にi.cist.ま た はi.t虹 投 与 したneurotropin の 抗 侵 害 刺 激 効 果 を 図26に 示 し た.
Neurotropinの 抗 侵 害 刺 激 作 用 は,150mg/kgのi.p.,100μg/mouseのi.cist.ま た はi.th.
投 与 の い ず れ の 場 合 もcyproheptadineと の 併 用 に よ り有 意 に ま たcyproheptadineの 用 量 に 依 存 し て 抑 制 さ れ た.ま た そ の 効 果 は 圧 刺 激,熱 刺 激 い ず れ の 方 法 に よ っ て も 同 様 で あ っ た.
lV考 察
Neurotropinは 臨 床 的 に は 腰 痛 症,頸 肩 腕 症 候 群,SMONや 種 々 のneuropathy等 に 伴 う,い わ ゆ る症 候 性 痺 痛 に 有 効 で あ る61‑65)こ と が 報 告 さ れ て い る.ま た 動 物 実 験 で も そ の 抗 侵 害 刺 激 効 果
は痛 覚 過 敏 動 物 に お い て よ り大 き い1姻)こ とが 知 られ て い る.本 実 験 で は 最 初 に 痛 覚 過 敏 状 態 に あ るSARTス トレ ス マ ウ ス1c)に お け るneurotropinの 抗 侵 害 刺 激 作 用 を 正 常 マ ウ ス に お け る そ れ と 比 較 した.こ の 場 合 投 与 方 法 を い ろ い ろ 変 え て み た がLp.,i.cist.及 びLth.の い ず れ の 投 与 方 法 に
よ る 場 合 も そ の 効 果 はSARTス ト レス マ ウ ス に お い て 大 で あ っ た.
次 にneurotropinの 抗 侵 害 刺 激 作 用 発 現 時 の 作 用 部 位 を 調 べ る た あ,胸 髄(T、‑T、c)レ ベ ル で 脊 髄 を 切 断 し た マ ウ ス で の 作 用 発 現 を 調 べ た.対 照 と して 用 い た2っ の 薬 物 の う ち,morphirleで
は,そ の 抗 侵 害 刺 激 作 用 はSTに よ り減 弱 し た が,な お 用 量 依 存 的 あ っ た.こ の こ と はmorphine は 脊 髄 及 び 脊 髄 よ り上 位 の 中 枢 の い ず れ で も作 用 す る と さ れ て い る7G)こ と と よ く符 合 す る.ま た, clonidineの 作 用 はSTの 影 響 を ほ と ん ど 受 け な か っ た.こ の こ と もclonidineの 抗 侵 害 刺 激 作 用
の 大 部 分 が 脊 髄 レベ ル で 見 られ る7Dと い う 事 実 と よ く合 致 す る.ま た こ れ ら の 結 果 は 他 の 研 究 者 の 報 告6&7a73)と も一 致 す る 。 一 方,neurotropinの 抗 侵 害 刺 激 作 用 はSTに よ り完 全 に 消 失 し た.こ
の こ と よ りi.p.投 与 さ れ たneurotroplnはT,‑Tlcよ り上 位 の 中 枢 レ ベ ル で 作 用 す る こ と に よ り, 抗 侵 害 刺 激 作 用 を 発 揮 し て い る こ と が 示 唆 さ れ た.
しか し な が ら,neurotropinは,先 に 示 した ご と くi.th.投 与 に よ り 小 さ い な が ら も用 量 依 存 的 な 抗 侵 害 刺 激 効 果 を 有 す る.故 にneurotropinは 脊 髄 に 存 在 す れ ば 作 用 し う る が,Lp.投 与 した 場 台 に は 脊 髄 に 入 らな い の で あ ろ う と 想 像 さ れ る,そ こ で,正 常 マ ウ ス に お け る よ り 大 き な 抗 侵 害 刺 激 効 果 が 観 察 さ れ たSARTス トレス マ ウ ス にST術 を 実 施 し,neurotropinの 作 用 を 調 べ て み た.
そ の 結 果,非 ス ト レ スSTマ ウ ス でneurotropinの 抗 侵 害 刺 激 作 用 が 消 失 し た の に 対 し,SART ス トレスSTマ ウ ス で は 用 量 依 存 的 な か な りの 抗 侵 害 刺 激 効 果 が 認 め られ た.す な わ ち,SARTス
トレ ス マ ウ ス で はi.μ 投 与 したneurotropinが 脊 髄 に 入 っ た と 考 え られ る.STの 話 を 別 に して も, neurotropinの 抗 侵 害 刺 激 作 用 がSARTス ト レス マ ウ ス で 大 き く発 現 す る の は,こ の ス ト レ ス 動 物 で は 薬 物 が 脊 髄 に 入 り易 い 状 態 に な っ て い る こ と も一 因 と な っ て い る の か も しれ な い.
Neurotopinは,侵 害 刺 激 に よ り脊 髄 で 遊 離 さ れ た 内 因 性SPに よ っ て 惹 起 さ れ る と考 え られ る 痛 み に は 抑 制 効 果 を 示 した が,脊 髄 に お け る 外 因 性 のSPに よ る 痛 み 行 動,す な わ ち,SPのi.th
に よ り生 ず る 行 動 反 応 に は 無 効 で あ っ た.換 言 す れ ば,neurotropinは 脊 髄 レベ ル に お け るSPや
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SPレ セ プ タ ー に 対 して は 直 接 作 用 を も た な い と思 わ れ る.
ま た,こ の よ う なneurotropinの 作 用 はnaloxoneに よ り拮 抗 さ れ ず,morphineと の 交 叉 耐 性 も認 め られ な か っ た こ と よ り,そ の 抗 侵 害 刺 激 作 用 は 非 オ ピオ イ ド性 で あ る と 考 え ら れ る.
次 にneurotropinの 作 用 は α ア ド レナ リ ン レ セ プ タ ー 遮 断 薬phentolamineやcatecholamine
枯 渇 薬 で あ るreserpineに よ り 抑 制 さ れ た こ と よ り,痛 覚 の 下 降 性 抑 制 系 で あ るNE系 を 介 して い る こ と が 考 え られ る.
一 方,neurotrOpinの 抗 侵 害 刺 激 作 用 はatropineに よ り何 ら 影 響 を 受 け な か っ た こ と よ り, cholinergic系 の 関 与 は な か ろ う と考 え られ る.
GABAtransaminase阻 害 薬 で あ るAOAAやGABAの ニ ュ ー ロ ンへ の 取 り 込 み 阻 害 薬 で あ る DABAの 前 投 与 に よ り 脳 内GABA含 量 を 上 昇 さ せ て お く とneurotropinの 抗 侵 害 刺 激 作 用 が 増 強 さ れ,GABA。 拮 抗 薬 で あ るbicucullinemethiodideで は 拮 抗 さ れ た.Neurotropinは ま た GABA(i.cist.)やGABA。 作 用 薬 で あ るmuscimol(i.p.,i.cist.)と は,相 加 的 効 果 を 示 し た が, GABAB作 用 薬 で あ るbaclofenと は 拮 抗 的 で あ っ た.こ れ らの こ と はneurotropinの 抗 侵 害 刺 激 作 用 がGAI3A系,特 にGABA。 系 を 介 して い る の で は な い か と 考 え ら れ る.
GABAはmorphineと の 関 連 性 に お い て 鎮 痛 と の 関 係 が 知 られ て い る74‑79》。 す な わ ち,AOAA はmorphineの 鎮 痛 効 果 を 増 強 し,bicucullineは 減 弱 す る.ま たmorphineの 鎮 痛 効 果 の 出 現 に 一 致 して,痛 覚 伝 達 に 関 係 の あ る脊 髄 後 角,外 側 脊 髄 視 床 路 や 視 床 の 腹 側 核 周 辺 でGABAが 増 量 す る76)こ と が 認 め られ る な ど の こ とか ら,こ れ ら の 部 位 でGABAが 痛 覚 抑 制 的 に 働 い て い る こ と が 示 唆 さ れ て い る.Neurotropinの 投 与 はGABAの 増 量 を 伴 っ て い る の か 否 か は 今 後 の 検 討 を 待 た ね ば な ら な い が,neurotropinの 抗 侵 害 刺 激 作 用 発 現 にGABAが 関 与 して い る こ と は 十 分 考 え
う る こ と で あ る.
ま たneurotropinの 抗 侵 害 刺 激 効 果 は,PCPAに よ り5‑HTを 枯 渇 した り,cyproheptad圭ne に よ り5‑HTレ セ プ タ ー を ブ ロ ッ ク す る こ と に よ り抑 制 さ れ た こ と よ り,neurotropinの 効 果 発 現 に は5‑HT系 の 関 与 も考 え られ る.5‑HT系 を 介 す る抑 制 は 熱 刺 激 と よ り 関 係 が 深 い8°}とい わ れ て い る が,neurotropinは 熱 刺 激 法 に お い て も圧 刺 激 法 に お い て も同 様 の 抗 侵 害 刺 激 効 果 を 示 し,
ま たPCPAやcyproheptadineに よ る 抑 制 も両 方 法 に お い て 同 様 で あ っ た.
以 上 の こ と よ り,neurotropinの 鎮 痛 作 用 発 現 に は あ る一 っ の 系 の み が 関 与 して い る の で は な く, 少 な く もNE系,GABA系 及 び5‑HT系 の 関 与 が 考 え られ る.
V小 括 Neurotropinの 鎮 痛 作 用 機 序 に っ い て 調 べ た.
1)Neurotropinはi.cist,tth.及 びi.p.の い ず れ の 投 与 方 法 に よ っ て も抗 侵 害 刺 激 作 用 を 示 し, な か で もi.cist及 びi.p.投 与 に よ る 効 果 が 大 で あ っ た.
2)Neurotropinの 抗 侵 害 刺 激 効 果 は い ず れ の 投 与 方 法 に よ る 場 合 も,非 ス ト レ ス マ ウ ス よ り SARTス ト レス マ ウ ス を 用 い た 方 が よ り大 で あ っ た.
3)Neurotropinの 抗 侵 害 刺 激 作 用 は非 ス トレス マ ウ ス に お い て 脊 髄 切 断 に よ り 消 失 し,脊 髄 よ り 上 位 の 中 枢 で 作 用 して い る と考 え られ た.し か し,SARTス トレ ス マ ウ ス で は 脊 髄 切 断 を 行 っ て
も,な お 用 量 依 存 的 な 抗 侵 害 刺 激 作 用 が 認 め ら れ た.
4)NeurotropinはsubstancePのLth.投 与 に よ る痛 み 行 動 を 抑 制 し得 ず,substancePや そ の レセ プ タ ー へ の 直 接 作 用 は な い と考 え られ た.
5)Neurotropinの 抗 侵 害 刺 激 作 用 はnaloxoneで 拮 抗 さ れ ず,morphineと の 交 叉 耐 性 も認 あ ら れ ず,非 オ ピオ イ ド性 と 考 え ら れ た,
6)Neurotropinの 抗 侵 害 刺 激 作 用 はphentolamineやreserpineに よ り抑 制 さ れ,atroplneで は 影 響 を 受 け な か っ た,Aminooxyaceticacid及 びd1aminobutyricacidの 前 投 与 に よ り 増 強 さ れ,bicucullinemethiodideに よ り 拮 抗 さ れ た.GABA及 びmuscimo1と は 相 加 的 抗 侵 害 刺 激 効 果 を 示 し た が,baclofenと の 併 用 は 拮 抗 的 で あ った.
7)Neurotropinの 作 用 はp℃hlorophenylalanlneやcyproheptadineに よ り抑 制 さ れ た.
以 」二よ り,SARTス ト レス マ ウ ス で はneurotropinの 抗 侵 害 刺 激 作 用 は 非 ス トレ ス マ ウ ス に お け る よ り大 き く発 現 し,そ の 一 因 と して ス ト レス マ ウ ス で は 中 枢 へ 入 り 易 い か らで あ ろ う こ と が 示 唆 さ れ た.ま たneurotropinは 主 と して 脊 髄 よ り上 位 の 中 枢 神 経 系 に 作 用 し て 効 果 を 発 揮 して い る こ と が 示 さ れ,そ の 作 用 は 非 オ ピオ イ ド性 で あ り,noradrenergic系,GABA特 にGABA、 系 及 び serotonerg圭c系 を 介 して い る こ と が 示 唆 さ れ た.し か し,cholinergic系 の 関 与 は 小 さ い と考 え ら れ る.
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