有害事象の発現率はブロモクリプチン群の 90. 5%,プラセボ群の 76.9%に対して,プラミペキソール
C. その他の合併症状
表ト− 134.Part IV A ジスキネジア Dyskinesias
投与前 維持期最終時 変化量
症例数 76 76 76
PPX群
平均値±S.D. 1.82±2.06 1.79±1.81 −0.03±1.70
症例数 81 81 81
BROM群
平均値±S.D. 2.20±2.12 1.69±1.91 −0.51±1.73
症例数 80 81 80
プラセボ群
平均値±S.D. 1.93±1.95 1.40±1.93 −0.53±1.62 PPX群:プラミペキソール群,BROM群:ブロモクリプチン群
B.
症状の日内変動パーキンソン病患者に対し
L-DOPA
を長期に投与していると,症状の日内変動であるwearing−off
現 象, on-off現象の発現がみられる。wearing-off現象は,L-DOPA製剤の服用が始まって,通常は5
年前後 経過して出現することが多い。日内変動の発生機序としては,パーキンソン病の初期には血中L-DOPA
濃度の変動を緩衝するための線条体のドパミン神経細胞が十分に残存しているため,半減期の短いL-DOPA
の1
日1−2
回の投与でも症状の日内変動が少ない。しかし,パーキンソン病進行期になると線条体ドパミン神経終末の変性が進行し,投与された
L-DOPA
を保持できる時間が短くなり,それに伴いL-DOPA
の効果の持続時間が短縮する7,55)。したがって,血中L-DOPA
濃度の変動によって症状の変動が顕著に出現すると考えられている。通常,
L-DOPA
服薬後,効果がみられる時間をon
時間,効果がなく なった時間をoff
時間とよんでいる。またon-off
現象は服薬と関係なく急に症状の改善や悪化がみられ る現象である。UPDRS Part IV B
ではこれらの日内変動のoff
時間の有無と,その起きている時間の内のoff
時間の長さを調査することを目的として作成されている。本試験における
B
のスコアの変化量を表ト− 135に示した。PPX群,BROM群およびプラセボ群で それぞれ−0.95±1.41,−0.63±1.48,−0.01±1.55であり,PPX群,BROM群はプラセボ群よりも大き な減少を示した。表ト− 135.Part IV B 症状の日内変動 Clinical Fluctuations
投与前 維持期最終時 変化量
症例数 79 79 79
PPX群
平均値±S.D. 3.58±1.22 2.63±1.20 −0.95±1.41
症例数 84 84 84
BROM群
平均値±S.D. 3.30±1.04 2.67±1.43 −0.63±1.48
症例数 83 83 83
プラセボ群
平均値±S.D. 3.37±1.07 3.36±1.38 −0.01±1.55 PPX群:プラミペキソール群,BROM群:ブロモクリプチン群
器症状として食欲不振,嘔気および嘔吐,睡眠障害として不眠,眠気など,起立性低血圧に基づく自覚 症状である立ちくらみ,失神があるが,これら有害事象の発現率は,プラセボ群に比して
PPX
群およびBROM
群で多い結果であった。しかし,UPDRS Part IV Cの投与前からの変化量で3
群とも同様に,ほ ぼ不変あるいは少し減少していることは,これらの有害事象が治験薬投与開始初期の漸増段階で発現し 維持期最終時までに消失しているためである。表ト− 136.Part IV C その他の合併症状 Other Complications
投与前 維持期最終時 変化量
症例数 79 79 79
PPX群
平均値±S.D. 0.95±0.89 0.72±0.89 −0.23±0.85
症例数 84 84 84
BROM群
平均値±S.D. 0.86±0.84 0.56±0.70 −0.30±0.82
症例数 83 83 83
プラセボ群
平均値±S.D. 0.92±0.90 0.60±0.75 −0.31±0.94 PPX群:プラミペキソール群,BROM群:ブロモクリプチン群
以上のように,UPDRS Part IVを
A,B
およびC
にそれぞれ分けて検討したところ,A ジスキネジア では,PPX 群ではほとんど減少しておらず,BROM 群とプラセボ群では減少がみられた。B 症状の日 内変動では,PPX群,BROM群で減少がみられたが,プラセボ群ではほとんど減少していなかった。C その他の合併症では,3群ともほとんど同程度減少していた。このように
A,B,C
それぞれのスコアの変化量では,群間で差がみられるものもあるが,UPDRS Part IV
スコアとしては合計するため,群間に有意な差がみられなかったものと考えられる。また,UPDRS Part IVスコアの投与前からの変化量が,PPX群とプラセボ群で差がみられなかったこ とは,プラミペキソールでの治療による合併症,つまり治療のマイナス面への影響がほとんどプラセボ と同じであったと解釈できる。
UPDRS Part I〜IV
合計スコアUPDRS Part I, Part II, Part III
およびPart IV
のスコアを合計した合計スコアの変化量(維持期最終時−投与前)の中央値は
PPX
群,BROM 群およびプラセボ群でそれぞれ−12.50,−7.75 および−3.50 で,3群間に有意な差が認められた。2群間ごとの比較では,PPX群およびBROM
群はプラセボ群に 有意に優った。なお,PPX群とBROM
群間には有意な差はみられなかった。表ト−137.UPDRS Part II AUC, Part III AUC, UPDRS Part IVおよび
Part I〜IV
合計スコアの 投与前からの変化量PPX群 BROM群 プラセボ群 検定a)
例数 79 84 83 3群間 p=0.0016
UPDRS Part II 中央値 −2.50 −1.80 −0.70 PPX vs プラセボ p=0.0008 AUC 25%点 −6.10 −5.05 −2.80 BROM vs プラセボ p=0.0062
75%点 −0.40 0.00 1.00 PPX vs BROM p=0.4620
例数 79 84 83 3群間 p=0.0014
UPDRS Part III 中央値 −5.80 −5.10 −2.20 PPX vs プラセボ p=0.0004 AUC 25%点 −12.80 −12.60 −7.20 BROM vs プラセボ p=0.0147
75%点 −2.00 −0.90 1.00 PPX vs BROM p=0.3017
例数 76 81 80 3群間 p=0.4254
UPDRS Part IV 中央値 −1.00 −1.00 −1.00 PPX vs プラセボ p=0.3448 合計スコア 25%点 −3.00 −3.00 −3.00 BROM vs プラセボ p=0.2148 75%点 0.00 0.00 1.00 PPX vs BROM p=0.7390
例数 74 80 79 3群間 p=0.0014
UPDRS Part I〜IV 中央値 −12.50 −7.75 −3.50 PPX vs プラセボ p=0.0006 合計スコア 25%点 −24.00 −21.00 −11.00 BROM vs プラセボ p=0.0071 75%点 −1.00 −1.00 2.50 PPX vs BROM p=0.4004 a):UPDRS IVはχ2-検定,その他は3群間ではKruskal-Wallis検定,2群間ごとの比較ではWilcoxon検定
PPX群:プラミペキソール群,BROM群:ブロモクリプチン群 (Table 9.3.1.4.14:1, 9.3.1.4.14:2)
v) Timed-walking test
運動能力を示す
Timed-walking test
の結果を表ト−138に示した。歩行時間の短縮が改善を意味する。最終歩行時間(中央値)は投与前と比較して,PPX群で
2.00
秒,BROM群およびプラセボ群で1.00
秒 減少した。投与前からの歩行時間の短縮で3
群間に有意な差は認められなかったが,PPX
群はプラセボ 群に有意に優った。なお,BROM群とプラセボ群間には有意な差は認められなかった。表ト−138.Timed-walking testにおける投与前からの変化量
PPX群 BROM群 プラセボ群 検定a)
76 例数 82 83
投与前 変化量 投与前 変化量 投与前 変化量 3群間 p=0.0755 Timed-walking 中央値 15.00 −2.00 14.00 −1.00 15.00 −1.00 PPX vs プラセボ p=0.0280
test (秒) 25%点 13.00 −4.50 12.00 −4.00 12.00 −3.00 BROM vs プラセボ p=0.2930 75%点 25.00 0.00 20.00 1.00 25.00 2.00 PPX vs BROM p=0.1715
a):
3群間ではKruskal-Wallis検定,2群間ごとの比較ではWilcoxon検定 (Table 9.3.1.4.14:1, 9.3.1.4.14:2) PPX群:プラミペキソール群,BROM群:ブロモクリプチン群vi) 1
日平均 off 時間患者日誌における毎日の覚醒時間と
off
時間から1
日平均 off 時間の割合(%)を計算した。1 日平均off
時間の割合の投与前および投与前と最終評価時の差(中央値)を表ト−139に示した。平均 off 時 間の割合の変化量は3
群間に有意な差が認められた。平均 off 時間の割合はPPX
群で15.42%,BROM
群で
8.33%,プラセボ群で 2.25%減少し, PPX
群はプラセボ群に有意に優った。PPX
群で認められた15%
の減少は
1
日当たり2.5
時間に相当した。 なお,BROM 群とプラセボ群間には有意な差が認められな かった。表ト−139.1日平均 off 時間の投与前からの変化量
PPX群 BROM群 プラセボ群 検定a)
71 81 76
例数 投与前 変化量 投与前 変化量 投与前 変化量 3群間 p=0.0224 平均off時間 中央値 40.60 −15.42 58.97 −8.33 40.20 −2.25 PPX vs プラセボ p=0.0068
(%) 25%点 22.90 −25.28 21.11 −23.06 26.67 −18.80 BROM vs プラセボ p=0.2176 75%点 52.86 2.95 52.88 8.09 58.09 11.45 PPX vs BROM p=0.0988
a):
3群間ではKruskal-Wallis検定,2群間ごとの比較ではWilcoxon検定 (Table 9.3.1.4.14:1, 9.3.1.4.14:2) PPX群:プラミペキソール群,BROM群:ブロモクリプチン群vii)
その他,副次評価項目その他の副次評価項目についての結果を表ト−140に示した。PPX 群はプラセボ群と比較して
1
日L-DOPA
投与量は有意に減少し(p=0.001),また,有効性の全般評価においてプラセボ群に有意に優った(p<0.001)。
BROM
群も同様の結果であった。1
日L-DOPA
投与量および有効性の全般評価以外では,3
群間および2
群間ごとの比較で有意な差が認められた評価項目はなかった。表ト−140.その他の副次評価項目の推移(UPDRS Part I,1日
L-DOPA
投与量,パーキンソンジスキネ ジアスケール,off時重症度,Mini-Mental-State検査,有効性の全般評価,ModifiedSchwab-England
障害尺度およびModified Hoehn
& Yahr重症度)PPX群 BROM群 プラセボ群 χ2検定
79例 84例 83例 比較 p値
増加 16 (20.3) 13 (15.5) 23 (27.7) 3群間 0.220 不変 23 (29.1) 29 (34.5) 30 (36.1) PPX vs プラセボ 0.231
減少 37 (46.8) 41 (48.8) 29 (34.9) BROM vs プラセボ 0.089 UPDRS Part I
欠損 3 (3.8) 1 (1.2) 1 (1.2) PPX vs BROM 0.637
減量 29 (36.7) 25 (29.8) 12 (14.5) 3群間 0.005 不変/増加 50 (63.3) 59 (70.2) 71 (85.5) PPX vs プラセボ 0.001
欠損 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) BROM vs プラセボ 0.017 1日L-DOPA投与量
PPX vs BROM 0.346
増加 26 (32.9) 17 (20.2) 15 (18.1) 3群間 0.127 不変 38 (48.1) 45 (53.6) 48 (57.8) PPX vs プラセボ 0.065
減少 12 (15.2) 21 (25.0) 19 (22.9) BROM vs プラセボ 0.854 パーキンソン
ジスキネジア スケール
欠損 3 (3.8) 1 (1.2) 1 (1.2) PPX vs BROM 0.099
増加 14 (17.7) 15 (17.9) 14 (16.9) 3群間 0.426 不変 22 (27.8) 31 (36.9) 35 (42.2) PPX vs プラセボ 0.147
減少 35 (44.3) 35 (41.7) 27 (32.5) BROM vs プラセボ 0.562 off時重症度
欠損 8 (10.1) 3 (3.6) 7 (8.4) PPX vs BROM 0.635
増加 26 (32.9) 33 (39.3) 28 (33.7) 3群間 0.884 Mini-Mental-State 不変 29 (36.7) 27 (32.1) 28 (33.7) PPX vs プラセボ 0.781
検査 減少 17 (21.5) 20 (23.8) 22 (26.5) BROM vs プラセボ 0.780 欠損 7 (8.9) 4 (4.8) 5 (6.0) PPX vs BROM 0.696 良好 58 (73.4) 52 (61.9) 29 (34.9) 3群間 <0.001 無効 13 (16.5) 27 (32.1) 49 (59.0) PPX vs プラセボ <0.001 評価なし 8 (10.1) 5 (6.0) 5 (6.0) BROM vs プラセボ 0.002 有効性の全般評価
PPX vs BROM 0.056
増加 24 (30.4) 26 (31.0) 16 (19.3) 3群間 0.133 不変 47 (59.5) 48 (57.1) 49 (59.0) PPX vs プラセボ 0.067
減少 8 (10.1) 10 (11.9) 18 (21.7) BROM vs プラセボ 0.097 Modified Schwab-
England scale
(on時) 欠損 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) PPX vs BROM 0.923
増加 29 (36.7) 30 (35.7) 24 (28.9) 3群間 0.353 不変 39 (49.4) 37 (44.0) 36 (43.4) PPX vs プラセボ 0.122
減少 11 (13.9) 17 (20.2) 22 (26.5) BROM vs プラセボ 0.523 Modified Schwab-
England scale
(off時) 欠損 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.2) PPX vs BROM 0.548
増加 5 (6.3) 8 (9.5) 8 (9.6) 3群間 0.521 不変 52 (65.8) 57 (67.9) 61 (73.5) PPX vs プラセボ 0.213
減少 22 (27.8) 19 (22.6) 14 (16.9) BROM vs プラセボ 0.642 Modified Hoehn &
Yahr on時の重症度
欠損 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) PPX vs BROM 0.610
増加 6 (7.6) 7 (8.3) 13 (15.7) 3群間 0.251 不変 44 (55.7) 50 (59.5) 49 (59.0) PPX vs プラセボ 0.108
減少 29 (36.7) 27 (32.1) 20 (24.1) BROM vs プラセボ 0.243 Modified Hoehn &
Yahr off時の重症度
欠損 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.2) PPX vs BROM 0.828 PPX群:プラミペキソール群,BROM群:ブロモクリプチン群,( ):% (Table 9.3.1.4.14:3, 9.3.1.4.14:4)
viii) UPDRS Part II
およびPart III
における項目別スコアの変動UPDRS Part II
の13
項目およびUPDRS Part III
における14
の項目別の症状別にスコアの増加,不変,減少の
3
段階に分けて解析した結果を表ト−141に示した。UPDRS Part II
の13
項目中5
項目で3
群間に有意な差(p<0.05)が認められた。 これらの項目にお ける2
群間ごとの比較でPPX
群は会話,書字,歩行中のすくみ,歩行およびふるえでプラセボ群に,ま た,会話,ふるえでBROM
群に有意に優った。 なお,BROM群は書字でプラセボ群に優った。表ト−141.UPDRS Part IIにおける項目別スコアの変動
p値(χ2検定)
PPX vs BROM vs PPX vs PPX群
(79例)
BROM群
(84例)
プラセボ群
(83例) 3群間
プラセボ プラセボ BROM 減少 33 (41.8) 20 (23.8) 19 (22.9) 変化なし 33 (41.8) 48 (57.1) 37 (44.6) 0.008 0.012 0.119 0.047 Speech
会話 増加 13 (16.5) 16 (19.0) 27 (32.5) 減少 26 (32.9) 23 (27.4) 16 (19.3) 変化なし 44 (55.7) 51 (60.7) 54 (65.1) 0.384 0.133 0.422 0.741 Salivation
流涎 増加 9 (11.4) 10 (11.9) 13 (15.7) 減少 19 (24.1) 17 (20.2) 12 (14.5) 変化なし 53 (67.1) 60 (71.4) 61 (73.5) 0.579 0.276 0.498 0.822 Swallowing
嚥下 増加 7 (8.9) 7 (8.3) 10 (12.0)
減少 39 (49.4) 41 (48.8) 21 (25.3) 変化なし 24 (30.4) 27 (32.1) 39 (47.0) 0.012 0.006 0.007 0.964 Handwriting
書字 増加 16 (20.3) 16 (19.0) 23 (27.7) Cutting food and 減少 32 (40.5) 36 (42.9) 20 (24.1) handling utensils 変化なし 33 (41.8) 39 (46.4) 46 (55.4) 0.059 0.078 0.022 0.434 食事と食器の扱い 増加 14 (17.7) 9 (10.7) 17 (20.5)
減少 36 (45.6) 35 (41.7) 21 (25.3) 変化なし 32 (40.5) 35 (41.7) 46 (55.4) 0.084 0.026 0.077 0.837 Dressing
着衣 増加 11 (13.9) 14 (16.7) 16 (19.3) 減少 31 (39.2) 33 (39.3) 18 (21.7) 変化なし 38 (48.1) 39 (46.4) 47 (56.6) 0.077 0.037 0.042 0.949 Hygiene
入浴・トイレ
増加 10 (12.7) 12 (14.3) 18 (21.7) Turning in bed and 減少 33 (41.8) 31 (36.9) 30 (36.1) adjusting bedclothes 変化なし 32 (40.5) 37 (44.0) 34 (41.0) 0.889 0.650 0.821 0.817 寝返りおよびふとん直し 増加 14 (17.7) 16 (19.0) 19 (22.9) Falling 減少 24 (30.4) 24 (28.6) 21 (25.3) (unrelated to freezing) 変化なし 47 (59.5) 53 (63.1) 52 (62.7) 0.902 0.750 0.693 0.872 転倒(すくみによらない) 増加 8 (10.1) 7 (8.3) 10 (12.0)
減少 29 (36.7) 23 (27.4) 15 (18.1) 変化なし 34 (43.0) 51 (60.7) 49 (59.0) 0.027 0.026 0.105 0.070 Freezing when walking
歩行中のすくみ
増加 16 (20.3) 10 (11.9) 19 (22.9) 減少 35 (44.3) 30 (35.7) 17 (20.5) 変化なし 33 (41.8) 37 (44.0) 42 (50.6) 0.016 0.002 0.078 0.417 Walking
歩行 増加 11 (13.9) 17 (20.2) 24 (28.9) 減少 47 (59.5) 32 (38.1) 27 (32.5) 変化なし 24 (30.4) 37 (44.0) 43 (51.8) 0.008 0.003 0.603 0.022 Tremor
ふるえ 増加 8 (10.1) 15 (17.9) 13 (15.7) Sensory complaints related 減少 36 (45.6) 29 (34.5) 25 (30.1)
UPDRS Part III
の14
項目における14
の項目別にスコアの増加,不変,減少の3
段階に分けて解析し た結果を表ト−142に示した。UPDRS Part IIIの14
項目のうち2
項目で3
群間に有意差(p<0.05)が認 められた。 これらの項目における2
群間ごとの比較で固縮および下肢の敏捷性において,PPX
群およびBROM
群はともにプラセボ群に有意に優り,また,PPX群は下肢の敏捷性でBROM
群にも有意に優っ た。表ト−142.UPDRS Part IIIにおける項目別スコアの変動
p値(χ2検定)
PPX vs BROM vs PPX vs PPX群
(79例)
BROM群
(84例)
プラセボ群
(83例) 3群間
プラセボ プラセボ BROM 減少 23 (29.1) 26 (31.0) 16 (19.3) 変化なし 46 (58.2) 43 (51.2) 55 (66.3) 0.302 0.343 0.124 0.568 Speech
言語 増加 10 (12.7) 15 (17.9) 12 (14.5) 減少 27 (34.2) 23 (27.4) 19 (22.9) 変化なし 35 (44.3) 47 (56.0) 52 (62.7) 0.230 0.065 0.677 0.330 Facial expression
顔の表情 増加 17 (21.5) 14 (16.7) 12 (14.5) 減少 37 (46.8) 29 (34.5) 27 (32.5) 変化なし 32 (40.5) 40 (47.6) 36 (43.4) 0.204 0.081 0.609 0.258 Tremor at rest
安静時振戦
増加 10 (12.7) 15 (17.9) 20 (24.1) Action or postural 減少 20 (25.3) 19 (22.6) 18 (21.7) tremor of hands 変化なし 51 (64.6) 56 (66.7) 50 (60.2) 0.557 0.342 0.394 0.921 手の動作時振戦または姿勢振戦 増加 8 (10.1) 9 (10.7) 15 (18.1)
減少 41 (51.9) 48 (57.1) 28 (33.7) 変化なし 25 (31.6) 16 (19.0) 18 (21.7) <0.001 0.001 0.005 0.145 Rigidity
固縮 増加 13 (16.5) 20 (23.8) 37 (44.6) 減少 40 (50.6) 41 (48.8) 35 (42.2) 変化なし 29 (36.7) 28 (33.3) 33 (39.8) 0.719 0.474 0.645 0.645 Finger tap
指タップ 増加 10 (12.7) 15 (17.9) 15 (18.1) 減少 37 (46.8) 36 (42.9) 32 (38.6) 変化なし 32 (40.5) 33 (39.3) 33 (39.8) 0.633 0.227 0.778 0.645 Hand movements
手の運動 増加 10 (12.7) 15 (17.9) 18 (21.7) Rapid alternating 減少 40 (50.6) 46 (54.8) 33 (39.8) movements of hands 変化なし 29 (36.7) 28 (33.3) 31 (37.3) 0.184 0.180 0.079 0.868 手の回内回外運動 増加 10 (12.7) 10 (11.9) 19 (22.9)
減少 42 (53.2) 44 (52.4) 28 (33.7) 変化なし 29 (36.7) 20 (23.8) 38 (45.8) 0.006 0.028 0.009 0.035 Leg agility
下肢の敏捷性
増加 8 (10.1) 20 (23.8) 17 (20.5) 減少 23 (29.1) 21 (25.0) 14 (16.9) 変化なし 45 (57.0) 48 (57.1) 49 (59.0) 0.286 0.087 0.347 0.722 Arising from chair
椅子からの立ち上がり
増加 11 (13.9) 15 (17.9) 20 (24.1) 減少 22 (27.8) 23 (27.4) 15 (18.1) 変化なし 51 (64.6) 52 (61.9) 54 (65.1) 0.267 0.105 0.246 0.787 Posture
姿勢 増加 6 (7.6) 9 (10.7) 14 (16.9) 減少 22 (27.8) 15 (17.9) 14 (16.9) 変化なし 45 (57.0) 59 (70.2) 51 (61.4) 0.124 0.196 0.164 0.170 Gait
歩行 増加 12 (15.2) 9 (10.7) 18 (21.7) 減少 18 (22.8) 25 (29.8) 16 (19.3) 変化なし 54 (68.4) 48 (57.1) 59 (71.1) 0.384 0.858 0.167 0.328 Postural stability
姿勢の安定性
増加 7 (8.9) 11 (13.1) 8 (9.6) Body bradykinesia and 減少 36 (45.6) 32 (38.1) 22 (26.5) hypokinesia 変化なし 35 (44.3) 37 (44.0) 44 (53.0) 0.096 0.023 0.276 0.321 動作緩慢と運動減少 増加 8 (10.1) 15 (17.9) 17 (20.5)
PPX群:プラミペキソール群,BROM群:ブロモクリプチン群 (Table 13:7, 8) ( ):%