• 検索結果がありません。

有害事象の発現率はブロモクリプチン群の 90. 5%,プラセボ群の 76.9%に対して,プラミペキソール

C. その他の合併症状

表ト− 134.Part IV A ジスキネジア Dyskinesias

投与前 維持期最終時 変化量

症例数 76 76 76

PPX

平均値±S.D. 1.82±2.06 1.79±1.81 0.03±1.70

症例数 81 81 81

BROM

平均値±S.D. 2.20±2.12 1.69±1.91 −0.51±1.73

症例数 80 81 80

プラセボ群

平均値±S.D. 1.93±1.95 1.40±1.93 0.53±1.62 PPX群:プラミペキソール群,BROM群:ブロモクリプチン群

B.

症状の日内変動

パーキンソン病患者に対し

L-DOPA

を長期に投与していると,症状の日内変動である

wearing−off

現 象, on-off現象の発現がみられる。wearing-off現象は,L-DOPA製剤の服用が始まって,通常は

5

年前後 経過して出現することが多い。日内変動の発生機序としては,パーキンソン病の初期には血中

L-DOPA

濃度の変動を緩衝するための線条体のドパミン神経細胞が十分に残存しているため,半減期の短い

L-DOPA

1

1−2

回の投与でも症状の日内変動が少ない。しかし,パーキンソン病進行期になると線

条体ドパミン神経終末の変性が進行し,投与された

L-DOPA

を保持できる時間が短くなり,それに伴い

L-DOPA

の効果の持続時間が短縮する7,55。したがって,血中

L-DOPA

濃度の変動によって症状の変動が

顕著に出現すると考えられている。通常,

L-DOPA

服薬後,効果がみられる時間を

on

時間,効果がなく なった時間を

off

時間とよんでいる。また

on-off

現象は服薬と関係なく急に症状の改善や悪化がみられ る現象である。

UPDRS Part IV B

ではこれらの日内変動の

off

時間の有無と,その起きている時間の内の

off

時間の長さを調査することを目的として作成されている。

本試験における

B

のスコアの変化量を表ト− 135に示した。PPX群,BROM群およびプラセボ群で それぞれ−0.95±1.41,−0.63±1.48,−0.01±1.55であり,PPX群,BROM群はプラセボ群よりも大き な減少を示した。

表ト− 135.Part IV B 症状の日内変動 Clinical Fluctuations

投与前 維持期最終時 変化量

症例数 79 79 79

PPX

平均値±S.D. 3.58±1.22 2.63±1.20 0.95±1.41

症例数 84 84 84

BROM

平均値±S.D. 3.30±1.04 2.67±1.43 −0.63±1.48

症例数 83 83 83

プラセボ群

平均値±S.D. 3.37±1.07 3.36±1.38 0.01±1.55 PPX群:プラミペキソール群,BROM群:ブロモクリプチン群

器症状として食欲不振,嘔気および嘔吐,睡眠障害として不眠,眠気など,起立性低血圧に基づく自覚 症状である立ちくらみ,失神があるが,これら有害事象の発現率は,プラセボ群に比して

PPX

群および

BROM

群で多い結果であった。しかし,UPDRS Part IV Cの投与前からの変化量で

3

群とも同様に,ほ ぼ不変あるいは少し減少していることは,これらの有害事象が治験薬投与開始初期の漸増段階で発現し 維持期最終時までに消失しているためである。

表ト− 136.Part IV C その他の合併症状 Other Complications

投与前 維持期最終時 変化量

症例数 79 79 79

PPX

平均値±S.D. 0.95±0.89 0.72±0.89 0.23±0.85

症例数 84 84 84

BROM

平均値±S.D. 0.86±0.84 0.56±0.70 −0.30±0.82

症例数 83 83 83

プラセボ群

平均値±S.D. 0.92±0.90 0.60±0.75 0.31±0.94 PPX群:プラミペキソール群,BROM群:ブロモクリプチン群

以上のように,UPDRS Part IVを

A,B

および

C

にそれぞれ分けて検討したところ,A ジスキネジア では,PPX 群ではほとんど減少しておらず,BROM 群とプラセボ群では減少がみられた。B 症状の日 内変動では,PPX群,BROM群で減少がみられたが,プラセボ群ではほとんど減少していなかった。C その他の合併症では,3群ともほとんど同程度減少していた。

このように

A,B,C

それぞれのスコアの変化量では,群間で差がみられるものもあるが,

UPDRS Part IV

スコアとしては合計するため,群間に有意な差がみられなかったものと考えられる。

また,UPDRS Part IVスコアの投与前からの変化量が,PPX群とプラセボ群で差がみられなかったこ とは,プラミペキソールでの治療による合併症,つまり治療のマイナス面への影響がほとんどプラセボ と同じであったと解釈できる。

UPDRS Part I〜IV

合計スコア

UPDRS Part I, Part II, Part III

および

Part IV

のスコアを合計した合計スコアの変化量(維持期最終時

−投与前)の中央値は

PPX

群,BROM 群およびプラセボ群でそれぞれ−12.50,−7.75 および−3.50 で,3群間に有意な差が認められた。2群間ごとの比較では,PPX群および

BROM

群はプラセボ群に 有意に優った。なお,PPX群と

BROM

群間には有意な差はみられなかった。

表ト−137.UPDRS Part II AUC, Part III AUC, UPDRS Part IVおよび

Part I〜IV

合計スコアの 投与前からの変化量

PPX群 BROM プラセボ群 検定a)

例数 79 84 83 3群間 p=0.0016

UPDRS Part II 中央値 −2.50 −1.80 −0.70 PPX vs プラセボ p=0.0008 AUC 25%点 −6.10 −5.05 −2.80 BROM vs プラセボ p=0.0062

75%点 −0.40 0.00 1.00 PPX vs BROM p=0.4620

例数 79 84 83 3群間 p=0.0014

UPDRS Part III 中央値 −5.80 −5.10 −2.20 PPX vs プラセボ p=0.0004 AUC 25%点 −12.80 −12.60 −7.20 BROM vs プラセボ p=0.0147

75%点 −2.00 −0.90 1.00 PPX vs BROM p=0.3017

例数 76 81 80 3群間 p=0.4254

UPDRS Part IV 中央値 1.00 1.00 1.00 PPX vs プラセボ p=0.3448 合計スコア 25% 3.00 3.00 3.00 BROM vs プラセボ p=0.2148 75% 0.00 0.00 1.00 PPX vs BROM p=0.7390

例数 74 80 79 3群間 p=0.0014

UPDRS Part IIV 中央値 12.50 7.75 3.50 PPX vs プラセボ p=0.0006 合計スコア 25% 24.00 21.00 11.00 BROM vs プラセボ p=0.0071 75% 1.00 1.00 2.50 PPX vs BROM p=0.4004 a):UPDRS IVはχ2-検定,その他は3群間ではKruskal-Wallis検定,2群間ごとの比較ではWilcoxon検定

PPX群:プラミペキソール群,BROM群:ブロモクリプチン群 (Table 9.3.1.4.14:1, 9.3.1.4.14:2)

v) Timed-walking test

運動能力を示す

Timed-walking test

の結果を表ト−138に示した。歩行時間の短縮が改善を意味する。

最終歩行時間(中央値)は投与前と比較して,PPX群で

2.00

秒,BROM群およびプラセボ群で

1.00

秒 減少した。投与前からの歩行時間の短縮で

3

群間に有意な差は認められなかったが,

PPX

群はプラセボ 群に有意に優った。なお,BROM群とプラセボ群間には有意な差は認められなかった。

表ト−138.Timed-walking testにおける投与前からの変化量

PPX BROM プラセボ群 検定a)

76 例数 82 83

投与前 変化量 投与前 変化量 投与前 変化量 3群間 p=0.0755 Timed-walking 中央値 15.00 2.00 14.00 1.00 15.00 1.00 PPX vs プラセボ p=0.0280

test () 25% 13.00 4.50 12.00 4.00 12.00 3.00 BROM vs プラセボ p=0.2930 75% 25.00 0.00 20.00 1.00 25.00 2.00 PPX vs BROM p=0.1715

a):

3群間ではKruskal-Wallis検定,2群間ごとの比較ではWilcoxon検定 (Table 9.3.1.4.14:1, 9.3.1.4.14:2) PPX群:プラミペキソール群,BROM群:ブロモクリプチン群

vi) 1

日平均 off 時間

患者日誌における毎日の覚醒時間と

off

時間から

1

日平均 off 時間の割合(%)を計算した。1 日平均

off

時間の割合の投与前および投与前と最終評価時の差(中央値)を表ト−139に示した。平均 off 時 間の割合の変化量は

3

群間に有意な差が認められた。平均 off 時間の割合は

PPX

群で

15.42%,BROM

群で

8.33%,プラセボ群で 2.25%減少し, PPX

群はプラセボ群に有意に優った。

PPX

群で認められた

15%

の減少は

1

日当たり

2.5

時間に相当した。 なお,BROM 群とプラセボ群間には有意な差が認められな かった。

表ト−139.1日平均 off 時間の投与前からの変化量

PPX群 BROM プラセボ群 検定a)

71 81 76

例数 投与前 変化量 投与前 変化量 投与前 変化量 3群間 p=0.0224 平均off時間 中央値 40.60 −15.42 58.97 −8.33 40.20 −2.25 PPX vs プラセボ p=0.0068

(%) 25%点 22.90 −25.28 21.11 −23.06 26.67 −18.80 BROM vs プラセボ p=0.2176 75%点 52.86 2.95 52.88 8.09 58.09 11.45 PPX vs BROM p=0.0988

a):

3群間ではKruskal-Wallis検定,2群間ごとの比較ではWilcoxon検定 (Table 9.3.1.4.14:1, 9.3.1.4.14:2) PPX群:プラミペキソール群,BROM群:ブロモクリプチン群

vii)

その他,副次評価項目

その他の副次評価項目についての結果を表ト−140に示した。PPX 群はプラセボ群と比較して

1

L-DOPA

投与量は有意に減少し(p=0.001),また,有効性の全般評価においてプラセボ群に有意に優っ

た(p<0.001)。

BROM

群も同様の結果であった。

1

L-DOPA

投与量および有効性の全般評価以外では,

3

群間および

2

群間ごとの比較で有意な差が認められた評価項目はなかった。

表ト−140.その他の副次評価項目の推移(UPDRS Part I,1日

L-DOPA

投与量,パーキンソンジスキネ ジアスケール,off時重症度,Mini-Mental-State検査,有効性の全般評価,Modified

Schwab-England

障害尺度および

Modified Hoehn

& Yahr重症度)

PPX群 BROM プラセボ群 χ2検定

79 84 83 比較 p

増加 16 (20.3) 13 (15.5) 23 (27.7) 3群間 0.220 不変 23 (29.1) 29 (34.5) 30 (36.1) PPX vs プラセボ 0.231

減少 37 (46.8) 41 (48.8) 29 (34.9) BROM vs プラセボ 0.089 UPDRS Part I

欠損 3 (3.8) 1 (1.2) 1 (1.2) PPX vs BROM 0.637

減量 29 (36.7) 25 (29.8) 12 (14.5) 3群間 0.005 不変/増加 50 (63.3) 59 (70.2) 71 (85.5) PPX vs プラセボ 0.001

欠損 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) BROM vs プラセボ 0.017 1L-DOPA投与量

PPX vs BROM 0.346

増加 26 (32.9) 17 (20.2) 15 (18.1) 3群間 0.127 不変 38 (48.1) 45 (53.6) 48 (57.8) PPX vs プラセボ 0.065

減少 12 (15.2) 21 (25.0) 19 (22.9) BROM vs プラセボ 0.854 パーキンソン

ジスキネジア スケール

欠損 3 (3.8) 1 (1.2) 1 (1.2) PPX vs BROM 0.099

増加 14 (17.7) 15 (17.9) 14 (16.9) 3群間 0.426 不変 22 (27.8) 31 (36.9) 35 (42.2) PPX vs プラセボ 0.147

減少 35 (44.3) 35 (41.7) 27 (32.5) BROM vs プラセボ 0.562 off時重症度

欠損 8 (10.1) 3 (3.6) 7 (8.4) PPX vs BROM 0.635

増加 26 (32.9) 33 (39.3) 28 (33.7) 3群間 0.884 Mini-Mental-State 不変 29 (36.7) 27 (32.1) 28 (33.7) PPX vs プラセボ 0.781

検査 減少 17 (21.5) 20 (23.8) 22 (26.5) BROM vs プラセボ 0.780 欠損 7 (8.9) 4 (4.8) 5 (6.0) PPX vs BROM 0.696 良好 58 (73.4) 52 (61.9) 29 (34.9) 3群間 0.001 無効 13 (16.5) 27 (32.1) 49 (59.0) PPX vs プラセボ 0.001 評価なし 8 (10.1) 5 (6.0) 5 (6.0) BROM vs プラセボ 0.002 有効性の全般評価

PPX vs BROM 0.056

増加 24 (30.4) 26 (31.0) 16 (19.3) 3群間 0.133 不変 47 (59.5) 48 (57.1) 49 (59.0) PPX vs プラセボ 0.067

減少 8 (10.1) 10 (11.9) 18 (21.7) BROM vs プラセボ 0.097 Modified Schwab-

England scale

(on) 欠損 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) PPX vs BROM 0.923

増加 29 (36.7) 30 (35.7) 24 (28.9) 3群間 0.353 不変 39 (49.4) 37 (44.0) 36 (43.4) PPX vs プラセボ 0.122

減少 11 (13.9) 17 (20.2) 22 (26.5) BROM vs プラセボ 0.523 Modified Schwab-

England scale

(off時) 欠損 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.2) PPX vs BROM 0.548

増加 5 (6.3) 8 (9.5) 8 (9.6) 3群間 0.521 不変 52 (65.8) 57 (67.9) 61 (73.5) PPX vs プラセボ 0.213

減少 22 (27.8) 19 (22.6) 14 (16.9) BROM vs プラセボ 0.642 Modified Hoehn &

Yahr on時の重症度

欠損 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) PPX vs BROM 0.610

増加 6 (7.6) 7 (8.3) 13 (15.7) 3群間 0.251 不変 44 (55.7) 50 (59.5) 49 (59.0) PPX vs プラセボ 0.108

減少 29 (36.7) 27 (32.1) 20 (24.1) BROM vs プラセボ 0.243 Modified Hoehn &

Yahr off時の重症度

欠損 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.2) PPX vs BROM 0.828 PPX群:プラミペキソール群,BROM群:ブロモクリプチン群,( ):% (Table 9.3.1.4.14:3, 9.3.1.4.14:4)

viii) UPDRS Part II

および

Part III

における項目別スコアの変動

UPDRS Part II

13

項目および

UPDRS Part III

における

14

の項目別の症状別にスコアの増加,不変,

減少の

3

段階に分けて解析した結果を表ト−141に示した。

UPDRS Part II

13

項目中

5

項目で

3

群間に有意な差(p<0.05)が認められた。 これらの項目にお ける

2

群間ごとの比較で

PPX

群は会話,書字,歩行中のすくみ,歩行およびふるえでプラセボ群に,ま た,会話,ふるえで

BROM

群に有意に優った。 なお,BROM群は書字でプラセボ群に優った。

表ト−141.UPDRS Part IIにおける項目別スコアの変動

p値(χ2検定)

PPX vs BROM vs PPX vs PPX

(79例)

BROM

(84例)

プラセボ群

(83例) 3群間

プラセボ プラセボ BROM 減少 33 (41.8) 20 (23.8) 19 (22.9) 変化なし 33 (41.8) 48 (57.1) 37 (44.6) 0.008 0.012 0.119 0.047 Speech

会話 増加 13 (16.5) 16 (19.0) 27 (32.5) 減少 26 (32.9) 23 (27.4) 16 (19.3) 変化なし 44 (55.7) 51 (60.7) 54 (65.1) 0.384 0.133 0.422 0.741 Salivation

流涎 増加 9 (11.4) 10 (11.9) 13 (15.7) 減少 19 (24.1) 17 (20.2) 12 (14.5) 変化なし 53 (67.1) 60 (71.4) 61 (73.5) 0.579 0.276 0.498 0.822 Swallowing

嚥下 増加 7 (8.9) 7 (8.3) 10 (12.0)

減少 39 (49.4) 41 (48.8) 21 (25.3) 変化なし 24 (30.4) 27 (32.1) 39 (47.0) 0.012 0.006 0.007 0.964 Handwriting

書字 増加 16 (20.3) 16 (19.0) 23 (27.7) Cutting food and 減少 32 (40.5) 36 (42.9) 20 (24.1) handling utensils 変化なし 33 (41.8) 39 (46.4) 46 (55.4) 0.059 0.078 0.022 0.434 食事と食器の扱い 増加 14 (17.7) 9 (10.7) 17 (20.5)

減少 36 (45.6) 35 (41.7) 21 (25.3) 変化なし 32 (40.5) 35 (41.7) 46 (55.4) 0.084 0.026 0.077 0.837 Dressing

着衣 増加 11 (13.9) 14 (16.7) 16 (19.3) 減少 31 (39.2) 33 (39.3) 18 (21.7) 変化なし 38 (48.1) 39 (46.4) 47 (56.6) 0.077 0.037 0.042 0.949 Hygiene

入浴・トイレ

増加 10 (12.7) 12 (14.3) 18 (21.7) Turning in bed and 減少 33 (41.8) 31 (36.9) 30 (36.1) adjusting bedclothes 変化なし 32 (40.5) 37 (44.0) 34 (41.0) 0.889 0.650 0.821 0.817 寝返りおよびふとん直し 増加 14 (17.7) 16 (19.0) 19 (22.9) Falling 減少 24 (30.4) 24 (28.6) 21 (25.3) (unrelated to freezing) 変化なし 47 (59.5) 53 (63.1) 52 (62.7) 0.902 0.750 0.693 0.872 転倒(すくみによらない) 増加 8 (10.1) 7 (8.3) 10 (12.0)

減少 29 (36.7) 23 (27.4) 15 (18.1) 変化なし 34 (43.0) 51 (60.7) 49 (59.0) 0.027 0.026 0.105 0.070 Freezing when walking

歩行中のすくみ

増加 16 (20.3) 10 (11.9) 19 (22.9) 減少 35 (44.3) 30 (35.7) 17 (20.5) 変化なし 33 (41.8) 37 (44.0) 42 (50.6) 0.016 0.002 0.078 0.417 Walking

歩行 増加 11 (13.9) 17 (20.2) 24 (28.9) 減少 47 (59.5) 32 (38.1) 27 (32.5) 変化なし 24 (30.4) 37 (44.0) 43 (51.8) 0.008 0.003 0.603 0.022 Tremor

ふるえ 増加 8 (10.1) 15 (17.9) 13 (15.7) Sensory complaints related 減少 36 (45.6) 29 (34.5) 25 (30.1)

UPDRS Part III

14

項目における

14

の項目別にスコアの増加,不変,減少の

3

段階に分けて解析し た結果を表ト−142に示した。UPDRS Part IIIの

14

項目のうち

2

項目で

3

群間に有意差(p<0.05)が認 められた。 これらの項目における

2

群間ごとの比較で固縮および下肢の敏捷性において,

PPX

群および

BROM

群はともにプラセボ群に有意に優り,また,PPX群は下肢の敏捷性で

BROM

群にも有意に優っ た。

表ト−142.UPDRS Part IIIにおける項目別スコアの変動

p値(χ2検定)

PPX vs BROM vs PPX vs PPX

(79例)

BROM

(84例)

プラセボ群

(83例) 3群間

プラセボ プラセボ BROM 減少 23 (29.1) 26 (31.0) 16 (19.3) 変化なし 46 (58.2) 43 (51.2) 55 (66.3) 0.302 0.343 0.124 0.568 Speech

言語 増加 10 (12.7) 15 (17.9) 12 (14.5) 減少 27 (34.2) 23 (27.4) 19 (22.9) 変化なし 35 (44.3) 47 (56.0) 52 (62.7) 0.230 0.065 0.677 0.330 Facial expression

顔の表情 増加 17 (21.5) 14 (16.7) 12 (14.5) 減少 37 (46.8) 29 (34.5) 27 (32.5) 変化なし 32 (40.5) 40 (47.6) 36 (43.4) 0.204 0.081 0.609 0.258 Tremor at rest

安静時振戦

増加 10 (12.7) 15 (17.9) 20 (24.1) Action or postural 減少 20 (25.3) 19 (22.6) 18 (21.7) tremor of hands 変化なし 51 (64.6) 56 (66.7) 50 (60.2) 0.557 0.342 0.394 0.921 手の動作時振戦または姿勢振戦 増加 8 (10.1) 9 (10.7) 15 (18.1)

減少 41 (51.9) 48 (57.1) 28 (33.7) 変化なし 25 (31.6) 16 (19.0) 18 (21.7) <0.001 0.001 0.005 0.145 Rigidity

固縮 増加 13 (16.5) 20 (23.8) 37 (44.6) 減少 40 (50.6) 41 (48.8) 35 (42.2) 変化なし 29 (36.7) 28 (33.3) 33 (39.8) 0.719 0.474 0.645 0.645 Finger tap

指タップ 増加 10 (12.7) 15 (17.9) 15 (18.1) 減少 37 (46.8) 36 (42.9) 32 (38.6) 変化なし 32 (40.5) 33 (39.3) 33 (39.8) 0.633 0.227 0.778 0.645 Hand movements

手の運動 増加 10 (12.7) 15 (17.9) 18 (21.7) Rapid alternating 減少 40 (50.6) 46 (54.8) 33 (39.8) movements of hands 変化なし 29 (36.7) 28 (33.3) 31 (37.3) 0.184 0.180 0.079 0.868 手の回内回外運動 増加 10 (12.7) 10 (11.9) 19 (22.9)

減少 42 (53.2) 44 (52.4) 28 (33.7) 変化なし 29 (36.7) 20 (23.8) 38 (45.8) 0.006 0.028 0.009 0.035 Leg agility

下肢の敏捷性

増加 8 (10.1) 20 (23.8) 17 (20.5) 減少 23 (29.1) 21 (25.0) 14 (16.9) 変化なし 45 (57.0) 48 (57.1) 49 (59.0) 0.286 0.087 0.347 0.722 Arising from chair

椅子からの立ち上がり

増加 11 (13.9) 15 (17.9) 20 (24.1) 減少 22 (27.8) 23 (27.4) 15 (18.1) 変化なし 51 (64.6) 52 (61.9) 54 (65.1) 0.267 0.105 0.246 0.787 Posture

姿勢 増加 6 (7.6) 9 (10.7) 14 (16.9) 減少 22 (27.8) 15 (17.9) 14 (16.9) 変化なし 45 (57.0) 59 (70.2) 51 (61.4) 0.124 0.196 0.164 0.170 Gait

歩行 増加 12 (15.2) 9 (10.7) 18 (21.7) 減少 18 (22.8) 25 (29.8) 16 (19.3) 変化なし 54 (68.4) 48 (57.1) 59 (71.1) 0.384 0.858 0.167 0.328 Postural stability

姿勢の安定性

増加 7 (8.9) 11 (13.1) 8 (9.6) Body bradykinesia and 減少 36 (45.6) 32 (38.1) 22 (26.5) hypokinesia 変化なし 35 (44.3) 37 (44.0) 44 (53.0) 0.096 0.023 0.276 0.321 動作緩慢と運動減少 増加 8 (10.1) 15 (17.9) 17 (20.5)

PPX群:プラミペキソール群,BROM群:ブロモクリプチン群 (Table 13:7, 8) (  )%

関連したドキュメント