は催腫瘍性は認められなかった。
(1) ラットがん原性試験･･････････････････････････････････････ 添付資料ニ−17〔外国データ〕
Sprague‑Dawley系ラット雌雄各65匹（対照群は雌雄各130匹）を用い，エレトリプタン臭化水素酸 塩をエレトリプタンとして75，15，３，0 (対照) mg/kgとなるよう飼料に混入して，24ヵ月間（733
〜739日間）投与し，がん原性試験を実施した。対照群には飼料のみを与えた。ただし，75 mg/kg群 雌では，投与247日目以降50 mg/kgに用量を減じた。
投与量はラット混餌３ヵ月予備試験（300，200，100 mg/kg）ニ参‑5)の成績を参考にした。即ち，い ずれの投与群も体重増加抑制がみられた以外に，肝臓重量の増加，甲状腺濾胞肥大，小葉中心性肝細 胞肥大，滑面小胞体の増生，チトクローム P450の増加などの肝臓における適応性の変化がみられた。
さらに，ラット混餌２ヵ月予備試験ニ参‑6)を実施した結果，75 mg/kg群で体重増加抑制，摂餌量の減少 がみられたことから，75 mg/kgを高用量に選び，以下，15，３mg/kgを設けた。
生存率には薬物投与に起因した変化は認められなかった。
75 mg/kg群では体重増加抑制，摂餌量の減少がみられた。その他，雄では甲状腺濾胞の増生，肝臓 の好酸性細胞巣が認められた。雄で認められたこれらの変化は肝酵素誘導にともなう二次的変化と考 えられる。
15，３mg/kg群では意義ある変化は認められなかった。
腫瘍性変化として，精巣間細胞腺腫の発生頻度が75 mg/kg群（11/64）で対照群（7/130）と比較し て軽度に増加した。この腫瘍は19ヵ月齢以上の動物で発生しており，遅発性の腫瘍であることから，
当群における生存率の高さが一因と考えられる。また，本試験でみられた腫瘍の発生頻度は試験実施 施設の背景データ（0‑20％）とほぼ同等であった。
表ニ−26 ラットがん原性試験（臭化水素酸塩）成績（１）ニ‑17) 動物種・系統，性，体
重
ラット，(Sprague‑Dawley)，雌雄，平均体重♂262.4ｇ，♀186.4ｇ
投与量設定根拠 投与量はラット混餌３ヵ月予備試験（300，200，100 mg/kg）ニ参‑5)の成績を参考に した。即ち，いずれの投与群も体重増加抑制がみられた以外に，肝臓重量の増加，
甲状腺濾胞肥大，小葉中心性肝細胞肥大，滑面小胞体の増生，チトクローム P450 の増加などの耐薬性の変化がみられた。さらに，ラット混餌２ヵ月予備試験（75，
50，25 mg/kg）ニ参‑6)を実施した結果，75 mg/kg群で体重増加抑制，摂餌量の減少 がみられたことから，75 mg/kgを高用量に選び，以下，15，３mg/kgを設けた。た だし，75 mg/kg群雌では，投与247日目以降50 mg/kgに用量を減じた。
投与方法 薬物を飼料に混入して，733〜739日間投与。対照群には飼料のみを与えた。
投与量（mg/kg/日) 0（対照) ３ 15 75
動物数 ♂130，♀130 ♂65，♀65 ♂65，♀65 ♂65，♀65 死亡例数（725日目）
(累積死亡率，％）
♂91，♀84 (♂70.0，♀64.6)
♂42，♀45 (♂64.6，♀69.2)
♂46，♀43 (♂70.8，♀66.2)
♂23###，♀37 (♂35.4，♀56.9)
一般状態
- - -
-触知可能腫瘤を有する 動物数（％）
♂30，♀55 (♂23.1，♀42.3)
♂15，♀29 (♂23.1，♀44.6)
♂18，♀26 (♂27.7，♀40.0)
♂14，♀22 (♂21.5，♀33.8)
体 重
- - -
増加抑制摂餌量
- - -
摂餌量の減少眼科学的検査
- - -
-尿検査
- - -
-血液学的検査
- - -
-血液生化学的検査
- - -
-剖 検
- - -
-臓器重量
- - -
-病理組織学的検査
（非腫瘍病変）
甲状腺濾胞の増生 (♂７，♀３) 肝臓の好酸性細胞巣
(♂16，♀11)
甲状腺濾胞の増生 (♂６，♀２) 肝臓の好酸性細胞巣
(♂６，♀７)
甲状腺濾胞の増生 (♂８，♀１) 肝臓の好酸性細胞巣
(♂５，♀５)
甲状腺濾胞の増生 (♂15，♀１) 肝臓の好酸性細胞巣
(♂25，♀８) 血中濃度(µg/mL) a)
エレトリプタンb) <0.004 0.049 0.43
−：特記すべき所見なし Kaplan-Meier法：### (p<0.001) 数値は平均値又は例数。
a)血中濃度測定群各雌雄５例ずつについて投与６ヵ月目（177日目）に採血した。定量限界は0.004µg/mL。
b)採血時の雌雄を合わせた平均値を示した。
表ニ−26 ラットにおける発生腫瘍（２）ニ‑17)
投与量（mg/kg/日) 0 (対 照) ３ 15 75
動物数 ♂130 ♀130 ♂65 ♀65 ♂65 ♀65 ♂65 ♀65 腫瘍発生動物数 ♂119 ♀126 ♂59 ♀62 ♂57 ♀64 ♂56 ♀62
腎臓 N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 1 1 2 1
N‑肉腫 1
B‑尿細管腺腫 1 1 1 1
M‑腎間質腫瘍 1
B‑脂肪腫 1 1 1
M‑脂肪肉腫 1
M‑腎芽腫 1
N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 1 2 1
唾液腺
N‑肉腫 1
N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 1 3 3 3 3 1
M‑胆管癌 1
B‑肝細胞腺腫 5 3 3 3 3 3 1
M‑肝細胞癌 9 2 2 3 2 1
N‑肉腫 1 1 1 1
肝臓
N‑癌腫 1
M‑房大静脈悪性中 皮腫
1 心臓
B‑心内膜良性シュ ワン細胞腫
1 M‑心内膜悪性シュ
ワン細胞腫
1 1
N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 1 1 1 1
B‑皮質腺腫 5 17 4 6 3 3 3 10
B‑褐色細胞腫 14 1 7 3 12 11 2
M‑褐色細胞腫，悪性 1 1 1
N‑肉腫 1 1
副腎
M‑皮質腺癌 1 1
下垂体 B‑腺腫，前葉 98 114 49 54 48 59 32 55
B‑腺腫，中間部 1 1 1
N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 1
N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 1 1
B‑Ｃ細胞腺腫 16 15 4 3 4 5 9 9
N‑肉腫 1
B‑濾胞細胞腺腫 7 2 6 1 3 4 2
N‑癌腫 1
M‑Ｃ細胞癌 2 2 1 1 1
甲状腺
M‑濾胞細胞癌 1
上皮小体 B‑腺腫 6 2 1 3 1 3
気管 N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 1
N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 1
B‑間細胞腺腫 7 1 3 11**
精巣
B‑中皮腫，良性 1
N‑：転移性，B‑：良性，M‑：悪性 Petoの検定: **(p<0.01)
表ニ−26 ラットにおける発生腫瘍（３）ニ‑17)
投与量（mg/kg/日) 0 (対 照) ３ 15 75
動物数 ♂130 ♀130 ♂65 ♀65 ♂65 ♀65 ♂65 ♀65 腫瘍発生動物数 ♂119 ♀126 ♂59 ♀62 ♂57 ♀64 ♂56 ♀62 精巣上
体
N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 1
N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 2
B‑性索／間質細胞 腫瘍
2 卵巣
N‑肉腫 1 1
M‑間質細胞肉腫 1 2
B‑頸部顆粒細胞腫 4 3 2
N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 3
B‑内膜間質ﾎﾟﾘｰﾌﾟ 6 4 1 6
N‑肉腫 2
子宮
M‑癌腫 1
N‑肉腫 1
B‑間質ﾎﾟﾘｰﾌﾟ 1
膣
N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 1
N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 1 3 1 2 3 1
脾臓
N‑肉腫 1 1 1 1 1
N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 1 1 1 1 3
B‑ラ氏島細胞腺腫 15 3 10 1 9 4 7 1
B‑腺房腺腫 1
N‑肉腫 1 1 1 1
M‑ラ氏島細胞腺癌 6 1 2 5 2 1
膵臓
B‑腺房‑ラ氏島細胞 腫瘍，混合型
2 1 1
N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 2 1 3 2
腸間膜
ﾘﾝﾊﾟ節 N‑肉腫 1 1
N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 1 1
N‑肉腫 1
B‑神経内分泌細胞 腫瘍
1
B‑扁平上皮乳頭腫 1 1
胃
M‑扁平上皮癌 1
十二指腸 N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 1 1
N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 2 1
空腸
N‑肉腫 1
N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 1
回腸
N‑肉腫 1
盲腸 N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 1 1
N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 1
結腸
N‑肉腫 1
N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 1 1
B‑扁平上皮乳頭腫 1
膀胱
N‑肉腫 1
N‑：転移性，B‑：良性，M‑：悪性
表ニ−26 ラットにおける発生腫瘍（４）ニ‑17)
投与量（mg/kg/日) 0 (対 照) ３ 15 75
動物数 ♂130 ♀130 ♂65 ♀65 ♂65 ♀65 ♂65 ♀65 腫瘍発生動物数 ♂119 ♀126 ♂59 ♀62 ♂57 ♀64 ♂56 ♀62
N‑肉腫 1 1
前立腺
N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 1 1 1
M‑星状細胞腫 1 2 1
N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 1 1
B‑顆粒細胞腫 1 1
脳
M‑悪性細網症 1
B‑星状細胞腫 2
脊髄
N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 1
末梢神経 N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 1
B‑線維腺腫，乳腺 1 39 11 15 5
M‑腺癌，乳腺 24 18 1 14 17
M‑皮脂/扁平上皮癌
ジンバル腺 1 1 1
N‑肉腫 1 1 3 3 1 1 3
B‑好塩基性扁平上皮 腫瘍
1 1 1
B‑腺腫，乳腺 3 2
M‑皮脂腺癌 1 1
B‑扁平上皮乳頭腫 2 1 1 2
B‑毛嚢腫瘍 5 3 3 2
N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 2 2 3
B‑基底細胞腫瘍 1 1 1
B‑皮脂腺腫 1
M‑扁平上皮細胞癌 1
M‑癌肉腫，乳腺 1 1
皮膚／
附属器
B‑脂肪腺腫，乳腺 1
N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 2 2 1
B‑胸腺腫 1 1
胸腺
N‑肉腫 1 1 1 1
精嚢腺 N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 1 1 1
N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 1 3 2 3
M‑細気管支‑肺胞癌 1
B‑細気管支‑肺胞腺腫 1 1
N‑肉腫 1 2 1 1
肺
N‑癌腫 1 1
N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 2 1
眼球
N‑肉腫 1
ﾊｰﾀﾞｰ腺 N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 2 1
M‑組織球性肉腫 2 4 1 2 1
M‑顆粒球性白血病 1 2 1
ﾘﾝﾊﾟ‑
網内系
M‑リンパ腫 3 1
N‑：転移性，B‑：良性，M‑：悪性
表ニ−26 ラットにおける発生腫瘍（５）ニ‑17)
投与量（mg/kg/日) 0 (対 照) ３ 15 75
動物数 ♂130 ♀130 ♂65 ♀65 ♂65 ♀65 ♂65 ♀65 腫瘍発生動物数 ♂119 ♀126 ♂59 ♀62 ♂57 ♀64 ♂56 ♀62
N‑肉腫 1 1
N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 1 1 2
ﾘﾝﾊﾟ節 不特定
N‑癌腫 1
N‑肉腫 1 1 1 1 2
M‑中皮腫，悪性 1 1
N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 1
腹部
N‑癌腫 1
耳 N‑肉腫 1
胸部 N‑肉腫 2 1
N‑肉腫 1
骨
胸骨 M‑骨肉腫 1
骨髄 N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 1 1 2 2
骨格筋 M‑横紋筋肉腫 2
M‑肉腫，NOS 2 1 1 1
M‑悪性線維性組織球 腫
1 2 3 1 1
M‑悪性シュワン細胞 腫
1 1 2
M‑繊維肉腫 1 3 1 1
B‑線維腫 4 1 1 2 1
M‑平滑筋肉腫 1 1 1
N‑ﾘﾝﾊﾟ・造血系腫瘍 2 1
B‑脂肪腫 4 3 1 1
B‑血管腫 2 1
軟部組 織
M‑血管肉腫 1 1 1
N‑：転移性，B‑：良性，M‑：悪性
(2) マウスがん原性試験･･････････････････････････････････････ 添付資料ニ−18〔外国データ〕
６週齢のICR系マウス雌雄各50匹（対照群は雌雄各100匹）を用い，エレトリプタン臭化水素酸塩を エレトリプタンとして400，90，20，0 (対照) mg/kgとなるよう飼料に混入して，24ヵ月間（732‑739 日間）投与し，がん原性試験を実施した。対照群には飼料のみを与えた。
投与量はマウス混餌3ヵ月予備試験ニ参‑7)の成績を参考にした。即ち，400，200mg/kg群で体重増加抑 制が認められた。その他，400mg/kg群雌で肝小葉中心性の脂肪沈着がみられた。この試験の目的が長 期慢性毒性及びがん原性を調べることであったことから，体重増加抑制の認められる400 mg/kgを高 用量に選び，以下，90，20 mg/kgを設けた。
生存率には薬物投与に起因する変化は認められなかった。
400 mg/kg群雌では，体重増加抑制が認められた。その他，小葉中心性の肝細胞の変化（雄：肥大，
単細胞壊死，リポフスチンを主体とした色素沈着），肝臓重量の増加（雌雄）がみられた。
90 mg/kg群雄で肝臓重量の増加，少数例では小葉中心性の肝細胞の変化が認められた。
腫瘍性変化としては400 mg/kg群で肝細胞腺腫（良性），ハーダー腺腺腫（良性）の増加が軽度に みられた。マウスではエレトリプタンの投与により酵素誘導（チトクロームP450の増加）が生じるこ とがマウス混餌３ヵ月予備試験で報告されており，肝細胞腺腫は肝酵素誘導によるものと考えられる
注１）。なお，多くの化合物ではマウスの肝臓で腫瘍の発生がみられても，ヒトの肝臓には影響が無い ことが知られている注２）。またハーダー腺はげっ歯類特異的な臓器であることから、ヒトへの影響は ないと判断された。
注1) Buttler, W.H. (1996): A review of the hepatic tumors related to mixed-function oxidase induction in the mouse, Tox.
Pathol., 24242424, 484-492
注2) Monro, A. (1996): Are lifespan rodent carcinogenicity studies defensible for pharmaceutical agents?, Exp. Toxic. Pathol., 48
48 48 48, 155-166
表ニ−27 マウスがん原性試験（臭化水素酸塩）成績（１）ニ‑18) 動物種・系統・週齢，
性，体重
マウス，CD1(ICR)，６週齢雌雄，平均体重♂ 30.6
±
1.4ｇ，♀ 23.4±
1.4ｇ 投与量設定根拠 投与量はマウス混餌3ヵ月予備試験ニ参‑7)の成績を参考にした。即ち，400，200mg/kg群で体重増加抑制が認められた。その他，400mg/kg群雌で肝小葉中心 性の脂肪沈着がみられた。この試験の目的が長期慢性毒性及びがん原性を調べ ることであったことから，体重増加抑制の認められる400 mg/kgを高用量に選 び，以下，90，20 mg/kgを設けた。
投与方法 薬物を飼料に混入して，732‑739日間投与。対照群には飼料のみを与えた。
投与量（mg/kg/日) 0（対 照） 20 90 400
動物数 ♂100，♀100 ♂50，♀50 ♂50，♀50 ♂50，♀50 死亡例数
(累積死亡率，％）
♂49，♀55 （♂49，♀55）
♂18，♀23
（♂36，♀46）
♂16，♀20
（♂32，♀40）
♂22，♀16
（♂44，♀32）
一般状態 ‑ ‑ ‑ ‑
触知可能腫瘤を有する 動物数（％）
♂20，♀10
（♂20，♀10）
♂5，♀4
（♂10，♀8）
♂6，♀5
（♂12，♀10）
♂10，♀5
（♂20，♀10）
体 重 ‑ ‑ ‑ 増加抑制(雌)
摂餌量 ‑ ‑ ‑ ‑
眼科学的検査 ‑ ‑ ‑ ‑
血液学的検査 ‑ ‑ ‑ ‑
血液生化学的検査 ‑ ‑ ‑ ‑
剖 検 ‑ ‑ ‑ ‑
臓器重量 肝臓実重量(g) 肝比体重値(%)
‑
♂1.95 ♀1.68
♂5.1 ♀4.9
‑
♂1.95 ♀1.65
♂5.0 ♀4.9
‑
♂2.13 ♀1.76
♂5.7*↑ ♀5.4
♂2.73**↑ ♀1.58
♂7.5**↑ ♀5.4**↑ 病理組織学的検査
（非腫瘍病変）
小葉中心性肝細胞：
肥大（♂０）
単細胞壊死（♂12）
色素沈着（♂２）
小葉中心性肝細胞：
肥大（♂０）
単細胞壊死（♂７）
色素沈着（♂０）
小葉中心性肝細胞：
肥大（♂２）
単細胞壊死（♂８）
色素沈着（♂３）
小葉中心性肝細胞：
肥大（♂22###） 単細胞壊死(♂24###) 色素沈着(♂21###)
−：特記すべき所見なし ↑：増加
数値は平均値又は例数
Modified t 検定：* (p<0.05)，** (p<0.01) Cochran‑Armitageの傾向性検定：### (p<0.001)