第 2 章 Atorvastatin ester の合成
Scheme 22. Synthesis of acetalized intermediate
Scheme 22. Synthesis of acetalized intermediate
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合成した化合物111に縮合剤を用いてアルコールの導入を行い, 化合物112への誘導を 試みた (Table 14).83) 縮合剤として DCC を用いた場合, 副生成物であるウレア体の除去 が困難であり, 目的物112を単離することができなかった (Entries 1, 2). そこで縮合剤を EDCに変更したところ, 精製が簡便に行え, 目的物112を単離することができた (Entries
4–8).86) しかしEntry 3については, 反応性が乏しいためにほとんど導入することができ
ず, 原料回収となった.
Table 14. Synthesis of acetalized atorvastatin ester a
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続いて, 精製した化合物 112 のアセタール基の除去について検討を行った (Table 15).
しかし反応速度が遅く, さらに, 生成した 108 は酸性条件下において分子内反応により ラクトン化が進行するため, 原料 112 とラクトン体 108o が多く得られる結果となった (Entries 1–3). 当研究室の小澤はChenらの報告に従い, 57) 反応条件を1 M HCl/CH3OHに することで, 収率を改善した (Entry 4).87) これは, H2Oよりも求核性の高いCH3OHの方が アセタール基の除去を円滑に進行させたためだと考える. 小澤の報告に従い, アセター ル基の除去には1 M HCl/CH3OHを用いることとした (Entry 5).
Table 15. Removal of acetal group a
さらに, EDCの後処理をクエン酸から1 M HClに変えることで, EDCとアセタール基の 除去を同時に行うこととした (Table 16). しかし, アセタール基除去の反応速度が遅く, 未反応物が多く得られる結果となった (Entry 1). 反応速度を高めることを目的に, 加熱 還流下で反応を行ったところ (Entry 2), メチルエステル108aやラクトン体108oが多く 生成する結果となったため, 以後の反応は室温条件下で行うこととした. アセタール基 の除去に難があるものの, 目的化合物108を得た (Entries 3–5, 7–8).
一方, 脱離能の高いエステルでは多量のメチルエステル 108a と少量のラクトン体 108oが生成した (Entries 9–10). CH3OHはアセタール基の除去を円滑に進行させるもの の, エステル交換反応も進行し, 多量の108aが得られたのだと考える. そこで108aの生 成を抑えるために, 1 M HCl/THFに変更し, 50 °Cで反応させることでラクトン体108oの 生成という課題は残ったままではあるが, 目的化合物108を得た (Entries 6, 11–14).
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Table 16. Synthesis of atorvastatin ester via an acetalized intermediate a
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Table 14のEntry 3で示したように, t-ブチルエステル108lを合成することがEDCによ
る縮合反応では困難であった. そこで, 市販の化合物 112l を用いて, アセタール基の除 去のみを行うことで目的のエステル体108lを得た (Scheme 23).