学位論文の要旨
Outcomes of surgery for 2010 WHO classification-based
intraductal papillary neoplasm of the bile duct:
Case–control study of a single Japanese institution’s experience
with special attention to mucin expression patterns
（2010 年 WHO 分類に基づいた胆管内乳頭状腫瘍に対する外科的治療の
アウトカム：MUC 発現に注目した単施設症例対照研究
）
Fumi Harada
原田 郁
Department of Gastroenterological Surgery
Yokohama City University Graduate School of Medicine
横浜市立大学 大学院医学研究科 医科学専攻 消化器・腫瘍外科学
（
Doctoral Supervisor : Itaru Endo, Professor ）
（ 指導教員：遠藤 格 教授 ）
学位論文の要旨
Outcomes of surgery for 2010 WHO classification-based
intraductal papillary neoplasm of the bile duct:
Case–control study of a single Japanese institution’s experience
with special attention to mucin expression patterns
（2010 年 WHO 分類に基づいた胆管内乳頭状腫瘍に対する外科的治療の
アウトカム：MUC 発現に注目した単施設症例対照研究
）
DOI: 10.1016/j.ejso.2018.10.532
【序論】 胆管内乳頭状腫瘍（IPNB）は 2010 年に新しく WHO 分類に採択された疾患概念で、胆管 内に乳頭状発育を示す腫瘍の総称であり、以前は、肝外胆管に発生する粘液産生胆管腫 瘍、乳頭型胆管癌や管内発育型の肝内胆管癌に分類されていたものの一部、良性の胆管乳頭腫（症）と称されていたものが含まれることとなった（Nakanuma Y. et al., 2010, Bosman
FT. et al., 2010）。組織学的にも良性から浸潤癌までを含む broad かつ heterogeneous な疾患 である。稀な疾患であるため、これまでは小規模な報告が多く、その詳細は未だ不明な点 が多い。本研究では、教室で経験したIPNB 症例の特徴を明らかとし、予後予測因子を探 索することを目的とした。 【対象及び方法】 1992 年 4 月から 2015 年 3 月に教室で切除を行った肝内胆管癌、肝門部領域胆管癌、遠位 胆管癌計413 例の臨床記録、および病理組織学的所見をレトロスペクティブに再評価し、 IPNB の診断基準を満たした 22 例（5.3%）を本研究の対象とした。この 22 例について、 臨床病理学的特徴、および生存成績を統計学的に検討した。IPNB の診断基準に当てはま らない391 例を通常の胆管癌とし、IPNB と生存成績を比較した。また、ムチン（MUC） 発現についてMUC1、MUC2、MUC5AC、MUC6 の免疫組織化学染色を行い評価し、予後
NY, USA）を使用した。 【結果】 年齢中央値69 歳、男性 13 例、女性 9 例、腫瘍の局在は肝内胆管 12 例、肝外胆管 10 例 であった。組織学的には良性2 例、上皮内癌 8 例、浸潤癌 12 例であった。リンパ節転 移、脈管侵襲、神経周囲浸潤は全例で認めなかった。切除術式は、肝切除19 例（区域切 除：3 例、葉切除以上：16 例）で、肝門部胆管切除、膵頭十二指腸切除術がそれぞれ 2 例 ずつであった。肝切除20 例のうち 8 例（40%）では肝外胆管を温存した。治癒切除は 19 例（86.4%）で得られた。切除断端陽性となった 3 例は全て浸潤癌の症例で、2 例では切除 断端に浸潤癌を認め、1 例では上皮内癌の露出を認めた。5 例（22.7%）で再発を認め、1 例は腺腫の異時性胆管内再発であった。5 年生存率は 78.2%と通常の胆管癌切除症例の 45.4%と比較し、有意差はなかったものの良好であった。 組織学的亜型分類では、膵胆道型が10 例（45.5%）で最も多く、腸型が 7 例（31.8%）、膨 大細胞型が4 例（18.2%）、胃型が 1 例（4.5%）の順であった。また、MUC 発現について の免疫組織学的検索を行った。MUC1 は 12 例（54.5%）、MUC2 は 9 例（40.9%）、
MUC5AC は 14 例（63.6%）、MUC6 は 16 例（72.7%）で陽性であった。MUC5AC 陽性群
ではMUC5AC 陰性群と比較して無再発生存期間（p=0.014）と全生存期間（p=0.028）とも に、有意に良好であった。また、MUC6 陽性群においても、無再発生存期間（p=0.027）と 全生存期間（p=0.010）が MUC6 陰性群と比較して有意に良好であった。 【考察】 IPNB を通常の胆管癌から独立した疾患として扱うことに関して、概ねコンセンサスは得 られているものの、その意義については未だ議論が続いている。しかし、今回の結果で は、IPNB は通常の胆管癌と比較して予後良好であり、浸潤癌症例であっても全例でリン パ節転移や脈管・神経周囲浸潤は認めず、通常の胆管癌とは生物学的なふるまいが異なる ものと推測され、膵臓の膵管内乳頭粘液性腫瘍（IPMN）と同様に独立した疾患として扱
うことが妥当と考えられた。また、IPNB において、切除断端陽性の症例群（Jung G. et al.,
2012, Rocha FG. et al., 2012）や、MUC1 陽性の症例群（Gordon-Weeks AN. et al., 2016, Bennett S. et al., 2015）は予後不良であることは既に報告されている。本研究では MUC１発
現の有無によっては予後に有意差は認められなかったが、MUC5AC、MUC6 陽性の症例で
は有意に予後良好であった。今後、日常診察において、本研究で明らかとなったMUC 発
現を調べることで、予後予測や治療方針決定の助けとなる可能性がある。
【結語】
IPNB は通常の胆管癌と比較し予後良好であった。また MUC5AC と MUC6 が予後予測 因子となりうる可能性が示唆された。
【引用文献】
Nakanuma Y., Sato Y., Harada K., Sasaki M., Xu J., Ikeda H., (2010) Pathological classification of intrahepatic cholangiocarcinoma based on new concept, World J Gastroenterol, 2, 419-427. Bosman FT., Carneiro F., Hruban RH., Theise ND., (2010) WHO Classification of Tumours of the Digestive System, fourth ed., World Health Organization, Geneva.
Bennett S., Marginean EC., Paquin-Gobeil M., Wasserman J., Weaver J., Mimeault R., Balaa FK., Martel G., (2015) Clinical and pathological features of intraductal papillary neoplasm of the biliary tract and gallbladder, HPB, 17, 811-818.
Gordon-Weeks AN., Jones K., Harriss E., Smith A., Silva M., (2016) Systematic review and meta-analysis of current experience in treating IPNB: Clinical and pathological correlates, Ann Surg. 263 656-663.
Jung G., Park KM., Lee SS., Yu E., Hong SM., Kim J., (2012) Long-term clinical outcome of the surgically resected intraductal papillary neoplasm of the bile duct, J Hepatol, 57 , 787-793.
Rocha FG., Lee H., Katabi N., DeMatteo RP., Fong Y., D’Angelica MI., Allen PJ., Klimstra DS., Jarnagin WR., (2012) Intraductal papillary neoplasm of the bile duct: A biliary equivalent to intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas?, Hepatology, 56, 1352-1360.
論文目録
Ⅰ 主論文Outcomes of surgery for 2010 WHO classification-based intraductal papillary neoplasm of the bile duct: Case–control study of a single Japanese institution’s experience with special attention to mucin expression patterns.
Harada F., Matsuyama R., Mori R., Kumamoto T., Morioka D., Taguri M., Yamanaka S., Endo I. (2018) European Journal of Surgical Oncology. DOI: 10.1016/j.ejso.2018.10.532
Ⅱ 副論文 なし
Ⅲ 参考文献 なし
