ZOLEDRONIC ACID FOR BONE METASTASES DUE TO ADVANCED RENAL CELL CARCINOMA UNDER CHRONIC HEMODIALYSIS-A REPORT OF TWO CASES- Satoshi Arima, Ryoichi Shir

症 例 報 告

維持透析 中の進行性腎癌骨転移例 に対 しゾレ ドロ ン酸 を投 与 した

2症 例 の検討

ZOLEDRONIC ACID FOR BONE METASTASES DUE TO ADVANCED RENAL CELL CARCINOMA UNDER CHRONIC HEMODIALYSIS-A REPORT OF TWO

Satoshi Arima, Ryoichi Shiroki, Shintaro Mori, Takahiro Maruyama, Hitomi Sasaki, Mamoru Kusaka, Shinsaburo Miyakawa, Kunihiro Hayakawa and Kiyotaka Hoshinaga

Department of Urology, Fujita Health University School of Medicine

Abstract: Zoledronic acid is reported to significantly reduce skeletal morbidity and prolong time to bone lesion progression in patients with bone metastases from various malignant tumors in-cluding renal cell carcinoma. Due to renal uptake and elimination of zoledronic acid, however, it is dif-ficult to control dose alignment in patients with kidney dysfunction. We reviewed significance of hemodialysis and monitoring of serum creatinine and calcium in patients with ESRD.

(Cases) We experienced two cases of end-stage renal disease (ESRD) with bone metastases from advanced renal cell carcinoma. Zoledronic acid was given to both patients by 15 minutes intra-venous infusion followed by hemodialysis 24 hours later. Systemic cytokine infusion and oral thalido-mide were also given to both patients. Level of serum calcium reduced in one case two weeks later, and treated by calcium administration. No other adverse effects were noted for more than six months of combination therapy. Both cases maintained stable disease not only for bone metastases but also for the systemic condition without any organ failure.

Even in patients under maintenance hemodialysis, zoledronic acid can be given with certain safety and efficacy by hemodialysis 24 hours after administration and intense monitoring of serum calcium level. We think this is the first report of zoledronic acid treatment to ESRD patients with bone metastases from malignant tumors.

Key words: Bone metastasis, Hemodialysis, Bisphosphonates

要 旨: 新 規 ビス フォス フ ォネー ト製 剤 であ る ゾ レ ドロ ン酸 は腎癌 を含 む悪 性腫 瘍 の骨転移 症例 におい て 筋 骨格系 合併 症 を減 ら し, 骨病 変 の進展 を有 意 に遅延 させ る と報 告 され てい る. しか し, 腎 で の薬 剤 の 吸 収お よび排 泄性 の ため, 腎機 能 障害例 で は ゾ レ ドロ ン酸 の至適 投与 量設 定が 困難 で ある. 今 回, 腎不 全 例 に対 す る投 与 に際 し, 血 液透析 と血 清 ク レアチ ニ ンお よびカル シ ウム値 モニ タ リ ングの重 要性, ま た有効性 につ き検 討 した. (症例)私 共 は慢性 腎不 全 に対 して維持 透析 中の 進行 性 腎癌 骨転 移 の2症 例 に対 しゾ レ ドロ ン酸 を投 与 した. 4mgの ゾ レ ドロ ン酸 を15分 か けて 静脈 内注射 し, 24時 間後 に血液透 析 を施行 した. 投 与後 には 血 清 カル シ ウム値お よびテ タニ ー症 状 の発現 をモニ ター した. 両 症例 と もサ リ ドマイ ドの経 口投 与 と, 660

1例 は イ ン タ ー フ ェ ロ ン, 1例 は イ ン ター ロ イ キ ン-2を 併 用 投 与 した. 1例 で は投 与 開 始 後2週 間 で 血 清 カ ル シ ウ ム 値 が 低 下 し テ タ ニ ー 症 状 が 認 め られ た が, カ ル シ ウ ム製 剤 を 投 与 し軽 快 した. 本 併 用 療 法 開 始 後6カ 月 以 上 に わ た り重 篤 な 副 作 用 な ど の 有 害 事 象 は認 め て い な い. 両 症 例 と も骨 病 変 だ け で な く全 身 的 に もstable diseaseの 状 態 を維 持 して い る. 慢 性 腎 不 全 に お い て は, ゾ レ ドロ ン酸 投 与 後24時 間 で の 血 液 透 析 と血 清 カ ル シ ウ ム値 の 厳 密 な 経 過 観 察 に よ り安 全 か つ 有 効 に投 与 で き る 可 能 性 が 示 唆 さ れ た. ゾ レ ドロ ン酸 を慢 性 腎 不 全 の 血 液 透 析 を施 行 して い る 骨 転 移 症 例 に 投 与 した 報 告 は初 め て と考 え られ る. キ ー ワ ー ド: 骨 転 移, 血 液 透 析, ビ ス フ ォ ス フ ォ ネ ー ト 緒 言 近年, 進 行性 腎癌 に対 す る治療 と して, 新 規 の抗体 療 法, 免疫 療法, 細 胞療 法 な どが 導入 されてい る. 進 行 性 腎癌 の骨転 移例 で は疹 痛 コ ン トロー ル, 局所 放射 線 治療 整 形外科 的治療 等が 施行 され るが その進 行 を 阻む こ とは難 し く, 骨 折 を伴 う とADLの 維持 は期待 で きない. ビス フォス フ ォネー ト製剤 は骨粗 緩症 に対 す る治療 効 果 だけ でなく1)2), 悪性腫瘍による高カルシ ウ ム血症 の 制御3), 骨関連事象発生や骨転移の発生遅 延4)5), 骨転移巣に対する直接的な抗悪性腫瘍効果も報 告 されて い る6)7). しかし, 慢性腎不全に対して維持血 液 透析 中 の進行性 腎癌 症 例 に対 す る治療 は, 薬剤 の 吸 収 代謝 や副 作用 発現 の予 測が 困難 で ある. ビス フォス フ ォネー ト製剤 は主 な排 泄経 路が 腎 であ るた め, 腎 不 全 例 で は血 中濃 度 の コ ン トロー ルが難 し く, 作用 お よ び副作 用 が遷延 化す る傾 向 があ り腎不 全症 例 には慎 重 投 与 が原則 とな ってい る8)9). 今 回, 慢 性 腎不全 に対 して維持 透析 中 の腎癌 骨転 移 2症 例 に対 し, ビス フ ォス フ ォ ネー ト製剤 の中 で も骨 吸収抑 制作 用 が最 も強力 と考 え られ る ゾ レ ドロ ン酸 を 投与 し比 較的 良好 な経 過 を認 めてい るの で文献 考察 を 付 して報 告す る. ゾ レ ドロ ン酸 を慢性 腎不 全 の血液 透 析 を施行 してい る骨 転移 症例 に投 与 した報 告 は初 めて と考 え られ る. 症 例 症 例1: 66歳 男性. 高 血圧, 糖 尿 病, 腎機能 障害(糖 尿病 性 腎症)の 診 断 で近医 通院 中, 2003年7月 両側 腎 腫瘍 が発 見 され, 12月18日 に腹 腔鏡 下 両側 腎摘 出術 を施 行 した. 病 理結 果 は右: RCC, 淡 明細胞 癌, G2, pTla. 左: RCC, 淡明細 胞癌, G2, pT1bで あ った. 術後 は, 当科 外 来 におい て経過 観察 し, 近 医で維持 透 析 して いた. 2006年4月40日 に左 腰痛 が 出現 し, CT 上, 左腸 骨 の溶骨 性変 化, 骨折, 肺 転移 を認 め たた め 当院入 院 とな る(図1a)). 入 院後 は骨 シ ンチで左 腸骨 か ら坐骨, 恥 骨, 臼蓋 に集 積 の尤進 を認 め たた め腎細 胞癌 の肺 お よび骨 転移 と診 断 し, 4月18日 よ りα-イン タ ー フ ェ ロ ン(α-IFN)300万 単 位 を週3回, イ ン カ ド ロ ン 酸5mg週1回 投 与 を 開 始 した. 治 療 開 始1カ 月 後 のCTで は 数mm∼10mm程 度 の 多 発 性 肺 転 移 と右 副 腎 転 移 を新 た に 認 め た. ま た 左 腸 骨 周 囲∼左 臼 蓋, 左 坐 骨 周 囲 の 骨 破 壊 を 伴 う腫 瘤 は増 大 し, 左 内 閉 鎖 筋 に も浸 潤 を 認 めPDと 判 断 し た(図1b)). 5月30日 よ り ピ シ バ ニ ー ル を 追 加 し, 6月13日 よ りゾ レ ドロ ン酸 の 併 用 投 与 を 開 始 した(図2). ま た, 藤 田 保 健 衛 生 大 学 医 学 部 倫 理 委 員 会 の 承 認 後 に サ リ ドマ イ ド(100mg/ 日;連 日就 寝 前)の 内服 と イ ン タ ー ロ イ キ ン-2(IL-2) 70万 単 位 点 滴 投 与 を週1回 施 行 し た. ゾ レ ドロ ン酸 開 始2カ 月 後 のCTで は, さ ら に 腫 瘤 の 増 大 を 認 め, ゾ レ ドロ ン酸 の 副 作 用 と思 わ れ る 低 カ ル シ ウ ム 血 症 に よ る テ タ ニ ー 症 状 お よ び 吃 逆 が 発 現 し た. そ の た め 連 日6 日 間 のCa製 剤 静 注 を 行 い 症 状 は 消 失 した. カ ル シ ウ ム 値 は, ゾ レ ド口 ン酸 投 与 前 の9.6mg/d1(補 正 値)か ら次 第 に 低 下 し2週 間 後 に6.6mg/d1(補 正 値)ま で 低 下 した が, そ の 後3週 間 後 に は9.8mg/dl(補 正 値)ま で 回 復 した. 血 中Ca値 の モ ニ タ リ ン グ を しつ つ, 投 与 翌 日 に 血 液 透 析 を施 行 し て, 3週 毎 の ゾ レ ド 口 ン 酸4 mgを 継 続 投 与 が 可 能 で あ っ た. そ の 後 全 身 状 態 の 悪 化 の た め8月22日 よ り一 旦 治 療 を 中 止 した が, 徐 々 に 全 身 状 態 は 回 復 し9月3日 よ りサ リ ドマ イ ド, IL-2, ゾ レ ドロ ン酸 を再 開 し た. CTで は 腸 骨 の 骨 形 成 が 認 め られ, 左 腸 骨 稜 の 軟 部 腫 瘤 も縮 小 傾 向 を 認 め て い る (図1c)). 現 在, 上 記 の 治 療 を約8カ 月 継 続 し全 身状 態 も良 好 で あ り, 8カ 月 以 上 のSDを 維 持 して い る. 症 例2: 59歳 男 性. 左 腎 癌 に 対 し1988年3月10日 に 根 治 的 左 腎 摘 出 術 を 施 行 し, 病 理 結 果 はRCC, Clear Cell Carcinoma, G2, pT3. 術 後 よ りα-FN 300 万 単 位 を週3回 施 行 し て い た が 左 肺 転 移 を認 め, 1990 年4月 と1992年11月 に2度 の 左 肺 部 分 切 除 術 を 施 行 した. そ の 後, 次 第 に 腎 機 能 の 悪 化 を認 め1994年6月 に 血 液 透 析 導 入 と な っ た. 以 降 近 医 透 析 施 設 で 維 持 透 析 を施 行 し α-IFNの 投 与 を 続 け て い た. 2006年9月 に 左 肺 転 移 と左 肩 甲骨 部 に 骨 破 壊 性 の 軟 部 腫 瘤 を 認 め,

治 療 目 的 に入 院 と な る(図3a)). 入 院 後 左 肩 甲骨 軟 部 腫 瘤 の 生 検 を施 行 し, 病 理 結 果 よ り腎 癌 の転 移 と診 断 し た. 2006年10月3日 よ り α-IFN 300万 単 位, 週3 回, 10月5日 よ りゾ レ ドロ ン酸4mgを 非 透 析 日 に3 週 間 ご と点 滴 投 与 を 開 始 した-ま た, 倫 理 委 員 会 の 承 認 を得 た 後 に サ リ ドマ イ ドを 開 始 した(図4). 現 在 ま で ゾ レ ドロ ン酸 α-IFN, サ リ ドマ イ ドの 治 療 に よ る と 思 わ れ る 副 作 用 は 特 に 認 め て い な い. 血 清Ca値 も正 常 に 維 持 さ れ て お り, 画 像 診 断 で も肺 転 移 は 縮 小 し, 左 肩 甲 骨 転 移 はNCで 全 身 的 にPRを 約6カ 月 維 持 し て い る(図3b)). 考 察 今 回, 腎 癌 に対 し腎 摘 出 お よ び そ の 後 の 治 療 経 過 で 慢性 腎不 全 とな り維持 透析 中 に骨 転移 を来た した2症 例 に, ビス フ ォス フ ォネ ー ト製剤 であ るゾ レ ドロ ン酸 を使 用 した. 臨床 経過 よ り, サ リ ドマ イ ドお よびIL-2 あるい は α-IFNと の併用 療法 に移行 した後 に, 2例 と も6カ 月以上 のSD以 上 を維 持 してい る. 移 行前 の臨 床 経過 か ら考察 して, 転移 巣 の縮小 と溶骨 部 分の骨 形 成 改善 が認 め られて い る. 悪性腫 瘍 の骨転 移機 序 の初期段 階 と して癌細 胞 が骨 とい う硬い構 造物 を破 壊 し, 転 移 の場 を形 成 す る. そ の骨 破壊 の 主因 は癌細 胞 その もの では な く, 癌 細胞 周 囲に存 在す る破骨 細胞 が その主 役 をなす こ とが明 らか とな り, 骨転 移 に対 し破骨 細胞 を特 異 的に 阻害す る ビ ス フォス フ ォネー トが臨床 応用 されて きた. ビス フォ 図1 CT-Case 1 a)治 療 前: 両 側 肺 野 に数mm∼1cm大 の小 結節 を多 発性 に認 め る. 左 腸 骨周 囲∼左 臼蓋, 左 坐 骨 周 囲 に骨 破 壊 を伴 う腫 瘤 を認 め る. b)治 療 後2カ 月(ゾ レ ドロ ン酸 開始 前): 左腸 骨 周 囲∼左 臼蓋, 左 坐 骨 周 囲 に骨破 壊 を伴 う腫 瘤 は増 大 してい る. さ ら に左 内 閉鎖筋, 左 恥 骨筋 に浸 潤 を認 め る. 両 側 の胸 水 が 出現 c) 治療 後10カ 月(ゾ レ ドロ ン酸 開 始後8カ 月): 骨 形成 の 改 善, 腫 瘤 の縮 小 お よび, 胸 水 の減 少 を認 め る, a) 2006. 4. b)2006. 6. c)2007. 2.

ス フ ォネー トの特 徴 は, 投与 薬剤 の50%は 速 やか に選 択 的 に骨 に分 布 し, 残 りの50%は 腎 よ り尿 中に排 泄 さ れ るた め骨以 外 の組織 が影響 され る こ とは稀 で, 血漿 タ ンパ ク結合 率 は55.1%∼63.1%と 比較 的高 く, 副 作 用 が少 ない こ とで あ る8). しか も骨 にお い て選択 的 に 破骨 細胞 内 に取 り込 まれ, アポ トー シス を誘 導 し骨吸 収 を抑 制す る こ とで血 中カ ルシ ウム濃度 を低 下 させ, 骨 芽細胞 に作 用 を及 ぼ す こ と も少 ない10). 現在, 骨転 移 の ス タ ン ダー ドな治 療 法 の 一つ と してASCOで も 推 奨 され, 骨転移 に対 す る治療 法 として ほぼ確立 され てい る11). ゾ レ ドロ ン酸 は ビス フ ォス フ ォネー ト製剤 で最 も強 力 な骨 吸収抑 制作 用 を有 す る ことが示 され てい るが, 骨 吸収 とは無 関係 に直接癌 細胞 に作 用 し細胞 分 裂 を抑 制 し, ア ポ トー シス を誘 導 す る こ と もin vitroの 実験 系 で示 され て い る6). また癌細胞の骨基質への接着を 阻害す るな どの抗 癌作 用 を示 す とい う結果 も集積 され て きて い る7)12). 臨床例でも悪性腫瘍による高カルシ ウ ム血症 の コ ン トロー ル3)や腎癌 にお いて は骨 転 移 に 対 す る有効 性が 示 され てい る5). 一方, ビス フ ォス フォネ ー トの主 な排 泄 経路 は腎 で あ る ことか ら, 腎機 能 障害患 者 では血 中濃 度が 高 く維 持 され作用 が遷 延す る可 能性 が あ る. 投与 された ビス フ ォス フ ォネー トの多 くは骨 に沈 着す るが, 腎 で はゾ レ ドロ ン酸 は近位 尿細 管 を障 害 し, ア レデ ィアは糸球 体 障害 を起 こす との報告 が ある13). このため腎障害例 に対 して は, ク レアチニ ンク リアラ ンス に応 じた用量 変 更が 求 め られて い る. また, IMFの 骨 髄腫 ガイ ドラ イ ンでは 腎障害 を避 け るた めに投与 時 間の延 長(30∼ 45分)も 推 奨 され てい る. 血 液透析 患者 の 高 カル シウ ム血症 に対 しパ ミ ドロ ン酸 の投 与 は安全 だった との報 告5)もあ るが, 腎不全 患者 に対 す る ビス フォス フ ォネー トの使 用 は慎重 に行 う必 要 があ る. 特 に, ゾ レ ドロ ン 酸で は長期 投与 例 で蓄積 効果 に よる腎 障害 症例 も認 め られ てお り, 投与 前 には毎 回血 清Cr値 お よびCa値 の チ ェ ックが必 要 と考 え られ る8). 血液 透析 症例 に対 す る ゾ レ ドロ ン酸 の投与 に関 して は, ゾ レ ドロ ン酸 の分 子量 が290.10で あ り透析膜 の透 過性 は比較 的 良好 であ る と考 え られ, 投与 後 の透析 に よ りほ ぼ回収 され る と考 え られ る. しか し, 腎不全 例 で は投 与時 の比 較 的高い血 中濃 度 が長時 間 に維持 され る た め, 透析 時期 が重 要 と考 え られる14). また, 低カルシ ウ ム血症 は投 与後1週 間以 上経過 した後 に発生 す る こ と もあ り, 定期 的 な経過 観察 が重 要 と考 え られ た7). 現 状 では血 中 のゾ レ ドロ ン酸 お よびそ の蛋 白結合 物質 の 濃度 を正確 に測定 す る手段 が ないた め, 血 中濃 度 に よ る用 量設 定 は不可 能 であ る. 一 般的 に透析 症例 に対 す る薬 剤投 与 にお いて, 透析 直後 の投与 が最 も長 く治 療 図2 Clinical Cou-rse-Case 1 全 身 状 態 の 悪 化 に 伴 い 一 時 期, 治 療 を 中 断 せ ざ る を得 な か っ た が, そ の 後 は サ リ ドマ イ ド, IL-2, ゾ レ ドロ ン酸 の 併 用 でSDを 維 持 し て い る. Blood transfusion

濃 度 を維 持 で き る. しか し, 症 例1で は低 カ ル シ ウ ム 血 症 や テ タ ニ ー 症 状 の 出 現 を観 た こ と よ り, 透 析 直 後 に投 与 した 場 合 蓄 積 効 果 も含 め 副 作 用 の 出 現 が 高 ま る と予 想 され る. 症 例 数 は少 な く確 定 的 な こ と は 言 え な い が, 今 回 の2症 例 で は 投 与 後24時 間 で の 透 析 に よ り 比 較 的 安 全 か つ 長 期 に 渡 り投 与 継 続 が 可 能 で あ っ た. 今 回 ゾ レ ドロ ン酸 を 投 与 し た 両 症 例 で は α-IFN, IL. 2に よ る 各 単 独 治 療 に よ り反 応 せ ず, 進 行 性 腎 癌 と な りサ リ ドマ イ ド とIL-2ま た はIFNと の 併 用 療 法 に ゾ レ ドロ ン 酸 を 追 加 した-AInato等15)に よ る と進 行 腎 癌 に 対 し1L-2+サ リ ドマ イ ド併 用 療 法 の 治 療 効 果 は CR 7%, PR 33%, SD 13%と 報 告 さ れ て い る. サ リ ド マ イ ドは 抗 血 管 新 生 作 用, 細 胞 障 害 性T細 胞 の 誘 導 な ど に よ る 制 癌 効 果 が あ る. IL. 2不 応 例 に 対 して もCRP やIL-6な ど の 毒 性 サ イ トカ イ ン を抑 制 す る こ と に よ りIL. 2と の 併 用 効 果 を有 す る と報 告 さ れ て い る16). し か し, サ リ ドマ イ ド等 の 腎 毒 性 を 有 す る 薬 剤 と ゾ レ ド ロ ン酸 と の 併 用 で は 特 に 腎 障 害 を 惹 起 す る 可 能 性 が 高 く腎 障 害 に 特 に 注 意 が 必 要 と考 え られ る 有 効 性 に つ い て は ゾ レ ドロ ン酸 単 剤 で な くサ イ トカ イ ン お よ び サ リ ドマ イ ド等 に よ る 併 用 効 果 に よ る と 考 え ら れ る が, 低 カ ル シ ウ ム 血 症 に つ い て は他 剤 投 与 の 時期 や作 用機 序等 よ りゾレ ドロ ン酸 との 関連 を強 く疑 う. 進行 性 腎癌症 例 に対す る治療 と して, 今 回経験 し た血 液透 析患 者 に ゾ レ ドロ ン酸 を投 与 した報告 は初 め て であ り, 血 中Ca濃 度 や テ タ ニー症 状 のcheckお よ び投 与 翌 日の血液 透析 によ り比 較 的安全 に使用 可 能 と 考 え られた. 症例1に お いて も低 カル シ ウム血 症 に よ る吃逆 や投与 翌 日の38℃台の 発 熱 を認 めたが, カル シ ウム製剤 の補 充 やNSAIDsに よ り対応 で き, その他 の 副 作 用 もな. く6カ 月 以 上 に 渡 り安 全 に使 用 で きて い る. 今 後 と も慎重 な経 過観 察が 必要 と考 え られた. 結 語 ゾ レ ドロ ン酸 は悪性 腫瘍 骨転 移 に対す る標準 的 な治 療 法 として確 立 され てお り, 血 液透 析例 にも比較 的安 全 に使 用で きる可 能性 が示 唆 され た. 慢 性腎不 全患 者 に対す る投 与 に際 して は, 投 与翌 日の透析 お よび低Ca 血 症 に対 し注意 す る ことが肝 要 と考 え られ た. 図3 CT-Case 2 a)治 療 前: 右 肩 甲骨 に骨 破 壊 を伴 う腫 瘤 を認 め, 左 下 肺 野 に2.5cm大 の転 移 巣 を認 め る b)治 療 後6カ 月: 右 肩 甲骨 に骨 破 壊 を伴 う腫 瘤 はNCで あ る が, 肺 転 移 巣 は縮 小 し て お り, PRと 考 え られ る.

a) 2006.

9.

b) 2007.

2.

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図4 Clinical Course-Case 2

サ リ ドマ イ ド, HLBI, ゾ レ ド ロ ン 酸 の 併 用 を お こ な い, 全 身 的 に はPRを6カ 月 以 上 維 持 して い る.

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