はじめに
高齢者においてはインフルエンザは肺炎を合併 し易く死亡も少なくないところから，予防策とし て，高齢者に対するインフルエンザワクチンの接 種は重要な問題となっている．また中枢神経疾患
（以下神経疾患と略する） を有する患者では球麻痺 などによる誤嚥を来す潜在的可能性を有している ところから，一旦インフルエンザに罹患すると感 染は容易に下気道に波及し，肺炎を合併し易いた め，生命への影響を及ぼすことも懸念される．
従って高齢者でしかも神経疾患を有する症例で はインフルエンザワクチンによるインフルエンザ の予防は特に重要な意味をもつ．我々は神経疾患 の患者でインフルエンザワクチンの抗体上昇およ び接種回数について検討を行った．
研究方法
久留米大学医療センター脳卒中内科に通院また は入院中の脳血管障害を始め種々の神経疾患を有 する患者のうち，文書により本研究に賛同し参加 の同意を得られた 60 歳以上の 141 名およびコン トロールとしての 59 歳以下の健康成人 243 名 （以 下コントロール群）を接種対象とした．
高齢神経疾患患者 141 名には全例 2 回インフル エンザワクチン接種を行い，コントロール群では 35 名が 2 回，他の 208 名は 1 回のワクチン接種を 受けた．
神経疾患患者群 141 名 （男性 61 名，女性 80 名，
平均年齢は 67.1 歳）の疾病名は脳血管 障 害 107 名（75.9％），パーキンソン病 32 名（22.7％），脊髄 小脳変性症 2 名（1.4％）であった．
59 歳以下のコントロール群は男性 98 名，女性 145 名の計 234 名でその平 均 年 齢 38.2 歳 で あ っ た．
接種は平成 12 年 10 月 1 日から平成 12 年 12 月
高齢神経疾患患者へのインフルエンザワクチン接種
久留米大学医療センター脳卒中内科，＊久留米大学医学部第一内科
加地 正英 渡辺 文 相澤 久道
＊（平成 13 年 10 月 12 日受付）
（平成 14 年 1 月 8 日受理）
高齢神経疾患患者におけるインフルエンザワクチンの効果と接種回数に関する検討を行うべく，当院 の患者およびコントロール群に市販インフルエンザワクチンの接種を行った．
60 歳以上の高齢神経疾患患者 141 名，コントロール群として 59 歳以下の健康成人 243 名に，いずれも 本研究に対するインフォームドコンセントを得たのち平成 12 年 11 月 1 日から同年 12 月 28 日までの間 に 1 回または 2 回接種を行い抗体反応を検討した．
その結果，両群ともに 1 回接種でインフルエンザの感染防御を期待できる血中 HI 価までの上昇を確 認できた．2 回接種による追加免疫効果は得られなかった．
〔感染症誌 76：263〜268，2002〕
要 旨
別刷請求先：（〒839―0863）福岡県久留米市国分町155―1 久留米大学医学部付属医療センター脳卒
中内科 加地 正英
Key words： influenza vaccine, elderly, neurological disease, antibody response
Table 1 Serum HAI antibody responses after vaccination in elderly patients with neurological disease and control（healthy volunteer）
GMT at :
% of patients with HAI titers of ≧ 40 at Influenza virus strain and
patients group vaccinated 4 weeks after
vaccination Prevaccination
4 weeks after vaccination Prevaccination
A/New Caledonia/20/99（H1N1）
64.1b 15.3
113（80.1%）
26（18.6%）
Elderly patients（n ＝ 141）
62.2b 15.7
181（74.7%）
48（19.8%）
Control（n ＝ 243）
n.s.
p ＜ 0.05 n.s.
p valuea n.s.
A/Panama/2007/99（H3N2）
238.3b 47.7
133（94.3%）
91（64.5%）
Elderly patients（n ＝ 141）
197.1b 49.8
223（91.4%）
150（61.7%）
Control（n ＝ 243）
n.s.
n.s.
n.s.
p valuea n.s.
B/Yamanashi/166/98
203.6b 43.5
133（94.3%）
83（58.9%）
Elderly patients（n ＝ 141）
158.6b 49.8
222（91.4%）
156（64.2%）
Control（n ＝ 243）
p ＜ 0.05 p ＜ 0.05
p ＜ 0.05 p ＜ 0.05
p valuea
a. The comparison between elderly patients with neurological disease and control.
b. GMT after vaccination is significantly higher than that of prevaccination.（p ＜ 0.01）.
28 日までの期間に行った．
使用ワクチンは化学及血清療法研究所製インフ ルエンザ HA ワクチン（平成 12 年製造）Lot. No.
200 B で，A
!New Caledonia
!20
!99（H1N1） ，A
!Panama! 2007! 99（H3N2），B! Yamanashi! 166! 98 の 3 種類の株を含んでおり，各株の HA 含有量は 各株あたり 30
µg
!mL 以上であった．
接種にはテルモ社製シリンジマイジェクター 29G×1
!2 注射針付シリンジインスリン用 1mL のものを使用し，上腕をアルコールで消毒後，ワ クチンを 0.5ml を皮下に接種した．
第 2 回接種は同様の操作で第 1 回接種の 4 週間 後に行った．
接種後の副作用調査は接種後 48 時間までの事 象に関し，直接またはアンケートにより調査を 行った．副作用については発熱，アレルギー反応 等の全身反応および局所反応として，発赤・腫 脹・硬結を調査した．また血液生化学検査を行っ た症例では肝機能（AST，ALT，
γ-GTP，LDH，
CK，CRP）および腎機能（BUN，クレアチニン）
測定を可能な限り接種前後で行った．
採血は接種直前および接種 4 週間後（2 回目接 種前）の 2 回行い，さらに 2 回接種を受けた患者
では 2 回目接種の 4 週間後にも採血した．抗体検 査として HI 価の測定は接種者全例すなわち神経 疾患患者 141 名， コントロール群 243 名で行った．
採取した血清は−70℃ で保存し，後日同時に HI 価を測定した
1）が，接種ワクチン株である A!
New Caledonia
!20
!99 （H1N1） ，A
!Panama
!2007
!99（H3N2）および B
!Yamanashi
!166
!98 を抗原と し，WHO 法により行った．測定した HI 価は幾何 学平均（geometric mean titer：GMT）により表示 し，解析に用いた．
解析は Stat-View 5.0（Abacus Concepts，Inc，
Berkeley，CA） を使用し student t-test により統計 処理を行った．
結 果
インフルエンザワクチンを 1 回接種した全症例 の結果は Table 1 に示すとおりで，A
!New Cale- donia
!20
!99（H1N1）の抗体上昇に関して高齢神経 疾患患者群で接種前に感染防御可能と考えられる 40 倍以上の血中 HI 価 を 有 す る 対 象 者 は 18.6％
であったが，接種後には 80.1％ まで上昇した．一 方コントロール群でも同様に接種前には 19.8％，
接種後には 74.7％ に上昇した．両群を比較する
と， 接種後に 40 倍以上の HI 価を有する比率が，
Table 2 Serum HAI antibody responses at 2nd vaccimation in elderly patients with neurological disease and control
（healthy volunteer）
GMT at :
% of patients with HAI titers of ≧ 40 at Influenza virus strain and
patients group vaccinated 4 weeks after
2nd vaccination 4 weeks after
1st vaccination Prevaccination
4 weeks after 2nd vaccination 4 weeks after
1st vaccination Prevaccination
A/New Caledonia/20/99（H1N1）
81.2c 64.1b †
15.3 † 125（88.7%）
113（80.1%） † 26（18.6%） †
Elderly patients（n ＝ 141）
93.7c 81.6b
14.6 29（82.8%）
29（82.8%）
6（17.1%）
Control（n ＝ 35）
n.s.
n.s.
n.s.
n.s.
n.s.
p valuea n.s.
A/Panama/2007/99（H3N2）
260.3c 238.3b †
47.7 † 135（95.7%）
133（94.3%） † 91（64.5%） †
Elderly patients（n ＝ 141）
252.3c 224.1b
34.1 33（94.3%）
33（94.3%）
14（40.0%）
Control（n ＝ 35）
n.s.
n.s.
n.s.
n.s.
p ＜ 0.05 n.s.
p valuea
B/Yamanashi/166/98
181.8c 203.6b †
43.4 † 133（94.3%）
133（94.3%） † 83（58.9%） †
Elderly patients（n ＝ 141）
160.1c 150.8b
25.4 34（97.1%）
34（97.1%）
13（37.1%）
Control（n ＝ 35）
n.s.
p ＜ 0.05 n.s.
n.s.
p ＜ 0.01 n.s.
p valuea
a . The comparison between elderly patients with neurological disease and control.
b . GMT after vaccination is significantly higher than that of prevaccination.（p ＜ 0.01）.
c . GMT after 2nd vaccination is not significant in comparison with that of 4 week after 1st vaccination.
† . Those data were the same in tabel 1.
高齢神経疾患患者群で有意に高かった．一方 HI 価の GMT について接種前後を比較すると両群と もワクチン接種により良好な反応を示している．
接種前および後の GMT は高齢神経疾患患者群と コントロール群の間に有意差は認められなかっ た．このことは平均では統計学的に差は認めない が，個別の症例で検討すると高齢神経疾患患者群 の方がコントロール群に比較して感染防御に有効 と考えられるレベルまで上昇した患者が多いこと を示している．
A
!Panama
!2007
!99（H3N2）では接種前後の HI 価は高齢神経疾患患者群もコントロール同様の傾 向を示し，接種後に HI 価 40 倍以上を有する比率 の差は認められず，また GMT でも有意差を認め なかった．ワクチン接種により両群とも良好な HI 価の上昇を示していた．
B
!Yamanashi
!166
!98 では高齢神経疾患患者群 が接種前ではコントロール群に比較して 40 倍以 上の HI 価を有する比率が少ないにもかか わ ら ず， 接種後ではコントロール群に比較して 40 倍以 上の HI 価を有する比率は有意に高く，またこの 結果を反映して GMT でも同様の成績を示してい るが，両群とも接 種 に よ る HI 価 上 昇 は 良 好 で
あった．これは高齢神経疾患患者群が B 型に関し てはコントロール群より良好な反応を示したとも 考えられるが，この差は接種前 HI 価が高齢神経 疾患患者群の方が低かったためであると考える方 が妥当であろう．
2 回 接 種 の 結 果 は Table 2 に 示 す と お り で あ る．この表の中のコントロール群は Table 1 のコ ントロール群 243 名の中 35 名であり，その為 HI 価が Table 1 の数字とは異なっている．
ここでは A
!New Caledonia
!20
!99（H1N1）の接
種前および 1 回接種後，2 回接種後ともに両群で
の差は認められなかった．また 1 回接種により両
群とも良好な抗体上昇を得ているが，これに比較
して双方の群で 2 回目の接種後 HI 価の上昇，す
なわち 1 回接種後 40 倍以上の HI 価を有する比
率は高齢神経疾患患者群で 80.1％ であり 2 回接
種後には 88.7％ と一見上昇しているが，前後の
HI 価での有意差は認められず，平均である GMT
でみても同様の結果である．コントロール群でも
同様の傾向を示しており，これは 2 回接種により
一部の症例は HI 価が上昇するが，多くの症例で
は 2 回接種によるブースター効果は認めれなかっ
たと考えられた．
A
!Panama
!2007
!99（H3N2）では高齢神経疾患 患者群の接種前に 40 倍以上の HI 価を有する比 率がコントロール群に比較して有意に高いが，そ の他についての傾向はほとんど H1N1 株と同様で あった．
B
!Yamanashi
!166
!98 では高齢神経疾患患者群 では接種前で 40 倍以上の HI 価を有する比率お よび GMT が有意に高い．また 1 回および 2 回接 種後 GMT がコントロール群に比較して有意に高 い結果となった．この傾向は Table 1 でも同様の 結果である．
一方 B 型でも 1 回接種による HI 価上昇の反応 は良好であるが，2 回接種によるさらなる HI 価上 昇の成績は得られなかった．
しかし GMT でワクチン 3 株の結果を比較する と A 型（H1N1）で全体的に HI 価の上昇が鈍い傾 向がみられた．一方 B 型の上昇は A 型 （H3N2） と 同様の結果を示した．
副作用に関する調査では，接種局所の発赤はほ とんどの症例で認められたが，接種後 3 日には消 退した．また硬結，化膿などは認めなかった．
その他には発熱などの全身症状の出現も認めな かった．また高齢神経疾患患者群では二回接種後 4 週から 12 週の間に肝機能，腎機能など血液生化 学検査を 88 例に対して行ったが， ワクチン接種に 起因すると考えられる異常値は認められなかっ た．
考 察
高齢者では高血圧や脂質異常などの基礎疾患を 有する症例が，若年者に比較して多い．米国では インフルエンザワクチンの接種対象者として，昨 年まではまず年齢を 65 歳以上の高齢者をあげて 接種勧告を奨励していたが
2），2001 年からはその 年齢を 50 歳以上と年齢を下げたのは
3），50 歳以 上の年齢層では糖尿病や高血圧などの基礎疾患を 有する比率が高いためであるとしている．
我が国でも高齢化が進む中，脳梗塞やパーキン ソン病などを始めとした中枢神経疾患を有する患 者が増加している．こうした神経疾患患者では誤 嚥による肺炎や喀痰を排出する機能低下などが加 わり，肺炎などに罹患すると，健康な高齢者に比
して症状が重篤化し易く，生命への脅威となるこ とも多いと推測される
4）5）．また高齢者では実際に 症状を呈しない脳梗塞，いわゆる無症候性脳梗塞 も多く，これらの疾患を有すると健常な高齢者に 比 較 し て 肺 炎 の 発 症 率 が 多 い と 報 告 さ れ て い る
6）．この観点からインフルエンザは無症候性脳 梗塞などを含めて，神経疾患患者にとっては大き な脅威と考えられる．我々もこれまで高齢者への ワクチン接種に関する検討を行ってきたが
7）8），ワ クチン接種による抗体の産生は良好であり，重篤 な副作用も認められず，安全性においても問題は 認められていない．
今回我々は接種回数による HI 価の変動と接種 回数などに関して，より詳細に検討を加えた．
ワクチンの接種回数については現在は 1 回接種 およびブースター効果を期待しての 2 回接種の両 方が行われているが，実際の診療面ではそのコス トや労力から 1 回接種が望まれている．本検討で は特に接種が必要と考えられる高齢者で，しかも 神経疾患を有する患者において 1 回接種と 2 回接 種を比較することにより，その 1 回のみ接種によ る有効性を検証すべく検討を行った．
本試験では高齢の神経患者でもワクチン接種に よる抗体産生は良好であり，インフルエンザの感 染を防ぐのに有効な血清中の 40 倍以上の抗体を 最終的に獲得したのは 1 回接種で 74.7〜94.3％，2 回接種においても 88.2〜97.1％ という結果が得ら れており，ほとんどの被接種者が良好な反応を示 している．コントロール群と比較しても，有意差 を認めていない．
また接種回数に関しての検討では，木村らの報
告
9）によると高齢者ではその抗体産生が健康成人
に比較して若干劣るため 2 回の接種が必要である
としているが，今回の検討では前回の我々の報
告
8），堀江ら
10）や池松ら
11）の報告と同じく 1 回のみ
の接種で良好な抗体産生能を示した．2 回接種に
おける抗体上昇効果に関しては，コントロール群
のみならず高齢神経疾患患者群でも著明なブース
ター効果は認められず，1 回接種によっても HI
価が有意の上昇を示さない症例では追加接種を
行っても著明な効果を得ることができなかった．
これらの点に関しては村山
12）らの結果すなわち，
健常な高齢者でもブースター効果は認められな かったとの報告とも一致している．なお 2001〜
2002 年シーズンのインフルエンザワクチンは各 株とも 30µg! mL 以上の HA を含有しているワク チンを 0.5mL 接種しており， その HA 含有量は 15
µg 以上となる．Albert の報告では
13），10
µg 以上 の HA を含有している場合に接種量を増加して も抗体産生能に影響を与えないと報告している．
以上の様な結果から，高齢神経疾患患者におい ては現行のインフルエンザワクチン接種は 1 回接 種で十分な効果を得られると判断できる．
一方今回の検討を行った神経疾患を有する高齢 者における背景因子の 1 つとして，それらの患者 では，利き手である上肢の麻痺や球麻痺による嚥 下障害に関連した摂食障害を呈する患者が，健常 高齢者に比較して多いのも事実である．このこと は栄養状態に反映される可能性を含む．
さらに低栄養は T 細胞などの細胞性免疫能の 低下を来すとの報告もなされている
14）15）．
しかしワクチン接種による抗体産生能などを司 る液性免疫については，飢餓状態などの特殊な状 態でない場合には栄養状態やその患者の身体障害 の程度による影響受けにくいとも報告されてい る
16）．
しかし最も問題となるのは高齢神経疾患患者が インフルエンザに罹患した場合である．すなわち ワクチンによる抗体産生が無く，加齢による生理 機能の低下や栄養状態悪い場合には，インフルエ ンザが細胞性免疫の働きが低下しているため重症 化し易いのは容易に推測できる．また，一旦肺炎 を併発した場合などはより生命への危険性を招く こととなる．この点からも年齢や麻痺の程度，栄 養状態にあまり左右されないインフルエンザワク チンによる予防は有効な対策であると考えられ る．
さらに今まで 2 回接種が推奨されてきたが，本 研究の結果より高齢神経疾患患者へのワクチン接 種回数は 1 回で良いのではないかと考えられる．
また高齢神経疾患患者の治療，看護に携わる医 療従事者にワクチンを接種して間接的に患者への
感染予防効果を検討した報告
17）があるが，この結 果では患者の粗死亡率は有意に低下するが，感染 予防効果は期待できないと結論している．
言い換えれば，このことは高齢者の収容施設で は，医療従事者へのワクチン接種だけでは十分で なく，やはり高齢者に対しても積極的にワクチン を接種することが必要であるとも考えられる．
本研究結果からワクチン接種は 1 回で有効であ り，副作用の重篤なものは認められず，局所反応 も許容範囲内である．患者の基礎疾患には悪影響 を及ぼす可能性は低く，中枢神経疾患を有する高 齢者におけるインフルエンザワクチン接種は，是 非励行すべきものであると結論できる．
（本研究は厚生省科学研究費 医薬安全総合研究事業の
援助を受けた．）
文 献
1）国立感染症研究所：インフルエンザウイルスお よびパラインフルエンザウイルスに関する HI 抗 体 価 表 示 の 改 定 に つ い て．臨 床 と ウ イ ル ス 200；28；47―9.
2）Center for Disease Control：Prevention and con- trol of influenza：part 1, Vaccine-recommendati- ons of the Advisory Committee on Immunization Practices（ACIP）. 1997；MMWR 46（RR-9）：1―
25.
3）Center for Disease Control：Prevention and con- trol of influenza ： Vaccine-recommendations of the Advisory Committee on Immunization Prac- tices（ACIP）. 2001；MMWR 50（RR-4）：8.
4） Barker WH ： Excess pneumonia and influenza associated hospitalization during influenza epi- demics in the United States, 1970―78. Am J Pub- lic Health 1986；76：761―5.
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7）加地正英，加地由美，末安禎子，大泉耕太郎，加 地正郎，後藤修郎，他：インフルエンザワクチン の高齢者における有効性と安全性．臨牀研究 1996；73：110―2.
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9）木村三生夫，鈴木 功，可愛喜章，小穴勝麿，張 逸雄，安部井徹，他：高齢者におけるインフルエ ンザワクチン接種の効果に関する検討．臨床ウイ ルス 1999；27：138―53.
10）堀江正治，菅谷憲夫，三田村敬子，韮澤真理，高
橋浩治，深澤 糾：成人における不活化インフル
エンザワクチン 1 回接種法の有効性について．感 染症誌 1998；72：482―5.
11）池松秀之，鍋島篤子，山路浩三郎，角田恭治，李
文，林 純，他：高齢者でのインフルエンザ
ワクチンの効果についての検討．：1996!97 年期 における前年度接種および接種回数の影響につ いて．感染症誌 1999；73：1042―7.
12）村山直也，斉藤玲子，鈴木 宏，押谷 仁，川崎
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Influenza Vaccination for Elderly Patients with Neurological Disease Masahide KAJI, Aya WATANABE & Hisamichi AIZAWA
＊Kurume University Medical Center, Department of Neurology
＊Kurume University First Department of Internal Medicine
