北海道医療大学学術リポジトリ
薬物性歯肉増殖症におけるTGF‑βの関与
著者 蓑輪 映里佳, 谷村 明彦, 齊藤 正人
雑誌名 北海道医療大学歯学雑誌
巻 37
号 1
ページ 55
発行年 2018‑06‑30
URL http://id.nii.ac.jp/1145/00064613/
［最近のトピックス］
薬物性歯肉増殖症におけるTGFβの関与
蓑輪映里佳），谷村 明彦），齊藤 正人）
）北海道医療大学歯学部口腔構造・機能発育学系小児歯科学分野
）北海道医療大学歯学部口腔生物学系薬理学分野
抗てんかん薬であるフェニトイン（PHT）服用者の約
％，高血圧治療薬のニフェジピン（NP）服用者の約
− ％に歯肉増殖症を起こすことが知られている．こ れは薬物性歯肉増殖症（Drug−induced gingival enlarge-
ment：DIGE）と呼ばれ，I型コラーゲンを中心とした細
胞外マトリクス（ECM）の沈着が主体であり，歯肉線 維芽細胞（HGF）の増殖や，コラーゲン代謝の不均衡な どの要因が複合して生じるものと考えられている．しか しながら，未だその原因の特定は明らかにされていな い．最近の研究で，DIGEに炎症性サイトカインのひとつ であるTransforming growth factor（TGF）−βが関与する ことが報告されている．TGF−βは，上皮細胞をはじめと して，多くの細胞の増殖を抑制する一方，組織の線維化 を促進する因子としても知られている．TGF−βは，
TypeⅠとTypeⅡの
種類の受容体に結合してシグナル伝達された後，受容体の下流でSMADと呼ばれるシグナ ル分子を活性化する．活性化されたSMAD とSMAD は，SMAD と結合してリン酸化され，複合体となって 核内へ移行し，種々の標的遺伝子の転写を調整する
（Heldinら， ）．
Kimらは，健常者から採取した歯肉片をPHTやNP存在
下で 週間培養するex vivo培養系を確立し，フィブロ ネクチン，コラーゲン，ペリオスチンなどのECMの沈 着やConnective tissue growth factorであるCCN ，そしてSMAD
／ のリン酸化が亢進されることを明らかにし た（Kimら， ）．CCN やペリオスチンは，線維化 をきたす疾患におけるマトリクス産生の重要なモジュ レーターとされており，PHTやNP処理を行った歯肉結 合組織においても発現が増加した．特にペリオスチン は，歯根膜や骨膜に特異的に発現する細胞外分泌タンパ ク質として全身の組織に存在し，細胞接着や組織の線維 化に密接に関与している．最近の研究で， 型サイトカ インであるIL− ， やTGF−β，CCN などの液性因子 によって，ペリオスチンの発現が誘導されることがわか っている（出原， ）．また，SMAD ／ は，TGF−βの活性化によってリン酸化される転写因子である．
これらの結果から，PHTやNPによるDIGEは，TGF−β を介した反応である可能性が示唆される．先行研究で
も，ヒト歯肉線維芽細胞におけるNPの添加によって，
TGF−
βレベルの増加やSMAD のリン酸化が亢進するこ とが報告されている（Kimら， ）．TGF−βは，N末端 側の部分（LAP）と，それに結合しているタンパク質の 部分（LTBP）から成る複合体であり，LAPにはインテ グリンが，LTBPにはECMが結合し，なんらかの機械的 な力が加わることで全体の構造に歪みが生じて活性化さ れる．そのため，ペリオスチンをはじめとするECM，およびインテグリンなどの接着因子とTGF−βの間には相 互作用が存在し，互いに発現や活性に関与している可能 性も示唆されている．
歯肉増殖症は口腔清掃不良によって重症化するとされ ており，プラークの蓄積による慢性炎症歯肉には，TGF
−
βをはじめとした炎症性サイトカインが誘導される．従来の培養ディッシュを使った細胞培養ではECMの沈 着があまり認められないことからも，プラーク蓄積の関 与が示唆されていた．しかしex vivo培養系では，健常 者由来の歯肉片への薬物添加によって細胞外マトリクス の沈着が起こったことから，PHTやNPなど薬物の直接 作用によって起こる可能性が示唆される．HGFの増殖や コラーゲン代謝に対する炎症性サイトカインやマクロフ ァージ等の免疫細胞の関与は，今後も検討を重ねる必要 がある．
文献
Heldin CH, Miyazono K, ten Dijke P. TGF −
βsignalling from cell membrane to nucleus through SMAD proteins. Na- ture 390(6659) : 465−471, 1997.
Kim SS, Jackson−Boeters L, Darling MR, Rieder MJ, Ham- ilton DW. Nifedipine induces periostin expression in gingi- val fibroblasts through TGF−
β. J Dent Res 92(11) : 1022−
1028, 2013.
Kim SS, Michelsons S, Creber K, Rieder MJ, Hamilton DW. Nifedipine and phenytoin induce matrix synthesis, but not proliferation, in intact human gingival connective tissue ex vivo. J Cell Commun Signal 9(4) : 361−375, 2015.
出原賢治．アレルギー疾患とペリオスチン．アレルギー
（ ）： − ， ． 北海道医療大学歯学雑誌 ! 平成 年
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第３７巻１号 ４Ｃ１５０ １Ｃ１３３／本文 ※３１‐１から組体裁変更 ＯＴＦ／０５５ トピックス 蓑輪 2018.06.05 16.36.01 Page 55
