1
生物薬剤学講座
児玉庸夫
３年次前期 専門科目群Ⅰ
（必修科目） 2単位
医療薬剤学Ⅰ
９回目
2
医療薬剤学Ⅰは医薬品の有効性と
安全性を基礎から理解するための学問
有効性
安全性
3
講義の内容（１）
• 第１回 薬物の生体内運命 • 第２回 薬物の副作用（薬物有害反応）（小テスト） • 第３回 薬物の循環系移行と排泄（小テスト） • 第４回 薬物の投与方法と経口投与製剤（小テスト） • 第５回 薬物の吸収と影響因子（１） （小テスト） • 第６回 薬物の吸収と影響因子（２） （小テスト） • 第７回 薬物の運命、副作用（薬物有害反応）、及び 吸収のまとめと演習（中間テスト）4
講義の内容（２）
• 第８回 薬物の生体内分布（小テスト） • 第９回 薬物の体液中での存在形態と分布容積 （小テスト） • 第10回 薬物代謝と薬効（小テスト） • 第11回 薬物の排泄（小テスト） • 第12回 薬物の相互作用（小テスト） • 第13回 演習5
第９回 薬物の体液中での存在形態と
分布容積
• 薬物の体液中での存在形態（血漿タンパク結合 など）を、組織への移行と関連づけて説明できる。 また、薬物分布の変動要因（血流量、タンパク結 合性、分布容積など）について説明できる。さら に、分布容積が著しく大きな代表的な薬物を列 挙できる • 薬剤師国家試験 医２A-c、分布 医２A-g、疾患時における薬物動態6
薬物作用部位
脳、腎臓、肝臓、骨、
皮膚、眼、毛髪など
薬物投与部位
経口・
非
経口
吸収
血液・
リ
ン
パ
肝臓
腎臓
薬物の生体内運命
吸収・分布・代謝・排泄（ADME）
尿
糞便
7
薬物の血漿中での存在形態（１）
8
薬物の血漿中での存在形態（２）
薬6-Ⅰ 循環血液中 肝臓 肝臓→糞便中排泄 腎臓→尿中排泄 薬物作用部位9
• 多くの薬物は、血漿（血清）タンパク質と結
合する
• 薬物と血漿タンパク質との結合には、水素
結合、疎水性相互作用、静電的相互作用
のほか、ファン・デル・ワールス力が関与す
る
• 薬物と血漿タンパク質の結合は、一般に
可
逆的
であり、結合平衡は
瞬時に成立
する
薬物の血漿中での存在形態（３）
わ生薬10
薬物の血漿中での存在形態（４）
• 血漿（血清）タンパク 質と結合した薬物を 血漿（血清）タンパク 結合形、結合してい ない薬物を血漿（血 清）タンパク非結合 形という • 非結合形薬物のみ が、細胞膜を透過後、 臓器・組織へ移行し、 代謝や排泄の過程 を経るとされている 結合形 非結合形 薬6-Ⅰ わ生薬11
• 血漿（血清）タンパク
非結合形薬物
は、循
環血液中から薬物作用部位中に移行する
ため、血漿中非結合形薬物濃度と薬物作
用部位中薬物濃度は
平衡関係
にあると考
えられている
• 血漿中
総薬物濃度
は、血漿（血清）タンパ
ク
結合形濃度
と血漿（血清）タンパク
非結
合形濃度
が合計されたものである
薬物の血漿中での存在形態（５）
わ生薬12
• アルブミン
は、血漿中で最も多く存在する
タンパク質であり、血漿タンパク質の50～
60%を占め、その濃度は約4.5%（45g/L）で
ある
• 薬物はアルブミンと結合し、特に
酸性薬物
がよく結合する
薬物と血漿タンパク質との結合（１）
わ生薬13 • α1-酸性糖タンパク質（α1-AGP）は、血漿中に は0.2～0.4%（2g～4g/L）しか存在しないタンパク 質であるが、急性炎症時に血漿中濃度は5～50 倍に上昇する • プロプラノロールなどの塩基性薬物に結合する α1-酸性糖タンパク質（α1-acid glycoprotein） の血漿中濃度は、炎症性疾患や外傷で増大す る • 薬物はα1-酸性糖タンパク質（α1-AGP）と結合 し、特に塩基性薬物（リドカイン、プロプラノロー ル、イミプラミン等）がよく結合する
薬物と血漿タンパク質との結合（２）
わ生薬14
• グロブリン
は、血漿中に約3.5%存在する
• グロブリンには、コレステロール、脂溶性ビ
タミン、副腎皮質ホルモン等が結合する
薬物と血漿タンパク質との結合（３）
わ生薬15
• 薬物は、循環血液中で血漿（血清）タンパク質と結合するもの
（大部分の薬物）と、しないもの（リチウムなど）がある わ生薬
非結合形分率1.0は、血漿タンパク質と結合しない薬物
16
薬物と血漿アルブミンとの結合
・薬物がヒト血漿（血清）アルブミンに結合する部位は、３種類ある Site I（ワルファリンサイト）、 Site II（ジアゼパムサイト）、
17
薬物の血漿（血清）タンパク結合理論（１）
• 薬物の血漿（血清）タンパク結
合は、質量作用の法則に従う
可逆反応である
薬6-Ⅰ わ生薬18
薬物の血漿（血清）タンパク結合理論（２）
Cf
：非結合形薬物濃度
Cb
：結合形薬物濃度
タンパク１分子上には、
ｎ個
の
薬物結合部位がある
タンパク質の濃度を
Pt
とすると、
総結合部位濃度は
n(Pt)
となる
薬6-Ⅰ わ生薬19
Pf ＋ Cf
Cb
Pf＝ｎ(Pt)－Cb （１）
K
薬物の血漿（血清）タンパク結合理論（３）
Cb
Pf・Cf （２）
Pt：タンパク質の濃度（アルブミン濃度など） n：タンパク質１分子当たりの結合部位数 n（Pt）：タンパク分子上で薬物と結合する部位の総濃度 Pf：タンパク分子上の薬物と結合していない部位の濃度 Cf：非結合形薬物濃度 Cb：結合形薬物濃度 K：結合定数 わ生薬K=
20
薬物の血漿（血清）タンパク結合理論（４）
Cb
Pt
（３）
ｒ ：タンパク質１分子に結合している薬物分子数
n ：タンパク質１分子当たりの結合部位数
Cb：結合形薬物濃度
Cf：非結合形薬物濃度
Pt：タンパク質の濃度（アルブミン濃度など）
K：結合定数
ｒ =
わ生薬ｒ =
n・K・Cf
1 + K・Cf （４） Langmuir式
(1)、(2)、(3)式より、
21
ｒ =
n・K・Cf
1 + K・Cf （４）
薬物の血漿（血清）タンパク結合理論（５）
低い薬物濃度（1》K・Cf） rはCfに比例 高い薬物濃度（1《K・Cｆ） ｒはｎに近づき飽和Langmuirプロット
r = n/2の時、 K・Cf =１→Cf = 1/K わ生薬 薬タ結 K・Cf=1 n ：タンパク質１分子当たりの結合部位数 ｒ ：タンパク質１分子に結合している薬物分子数22
薬物の血漿（血清）タンパク結合理論（６）
ｒ =
n・K・Cf
1 + K・Cf （４） Langmuir式を変形
ｒ：タンパク質１分子に結合している薬物分子数
n :タンパク質１分子当たりの結合部位数
Cf：非結合形薬物濃度
K：結合定数
わ生薬r
Cf
＝ｎK－Kr
（５） Scatchard式
23
薬物の血漿（血清）タンパク結合理論（７）
r
Cf
＝ｎK－Kr
（５）
Scatchardプロット
Scatchardプロットは、結合定数やタンパク質1 分子当たりの薬物結合部位数を求める際に用 いられるプロットの一つである24
薬物の血漿（血清）タンパク結合理論（８）
ｒ =
n・K・Cf
1 + K・Cf （４） Langmuir式を変形
ｒ：タンパク質１分子に結合している薬物分子数
n :タンパク質１分子当たりの結合部位数
Cf：非結合形薬物濃度
K：結合定数
わ生薬1
r
＝
・
+
（６） Klotz式
1
Cf
nK
1
1
ｎ
25
薬物の血漿（血清）タンパク結合理論（９）
1
r
（６）
Klotzプロット
わ生薬＝
1
・
+
Cf
nK
1
1
ｎ
26 • 薬物の血漿タンパク結合の測定（結合定数Kやタ ンパク質１分子当たりの結合部位数ｎの算出）は、 透析膜を用いた平衡透析法、限外ろ過法、ゲル ろ過法、超遠心法により行われる • 平衡透析法は、血漿タンパク質に結合していな い非結合形薬物のみが半透膜を通過できること を利用した測定法で、半透膜でできた袋の内液 中薬物濃度（結合形濃度Cbと非結合形濃度Cf の総和）と外液中薬物濃度（非結合形濃度Cf）を 測定する
薬物の血漿タンパク結合の測定
わ生薬27 • 演習問題：ある薬物のアルブミンに対する結合定数を 平衡透析法により測定した。袋の内液中のアルブミン 濃度を2.4mmol/L、外液中の薬物初濃度を1.0mmol/L とし、平衡状態に達したときの外液中の薬物濃度を測 定したところ、0.3mmol/Lであった。薬物の結合定数K （L/mmol）として最も近い値はどれか。ただし、アルブ ミン１分子当たりの薬物の結合部位数を１とする。また、 内液及び外液の容積は同じで、薬物もアルブミンも容 器や膜に吸着しないものとする。（2005年3月国試） 0.05 0.1 0.3 0.5 0.7 わ生薬 外液（水溶液） 薬物の初濃度 1.0mmol/L 平衡状態の濃度 0.3mmol/L 内液（アルブミン溶液） アルブミン濃度 2.4mmol/L 半透膜
28 • 演習問題解答：ある薬物のアルブミンに対する結合定数を平衡 透析法により測定した。袋の内液中のアルブミン濃度を 2.4mmol/L、外液中の薬物初濃度を1.0mmol/Lとし、平衡状態に 達したときの外液中の薬物濃度を測定したところ、0.3mmol/Lで あった。薬物の結合定数K（L/mmol）として最も近い値はどれか。 ただし、アルブミン１分子当たりの薬物の結合部位数を１とする。 また、内液及び外液の容積は同じで、薬物もアルブミンも容器や 膜に吸着しないものとする。 （2005年3月国試） K＝Cb/（Pf・Cf) （２） Pf=n（Pt)－Cb （１） Cf＝0.3mmol/L、 Cb=1.0mmol/L－（0.3mmol/L×2)＝0.4mmol/L n(Pt)＝1×2.4mmol/L＝2.4mmol/L、 Pf= 2.4mmol/L－ 0.4mmol/L＝2mmol/L K=0.4mmol/L÷（2mmol/L×0.3mmol/L）＝0.7L/mmol わ生薬 外液（水溶液） 平衡状態の濃度 0.3mmol/L （Cfに等しい） 内液（アルブミン溶液） アルブミン濃度 2.4mmol/L 0.4mmol/L（Cb） 0.3mmol/L（Cf） 半透膜
29 • ワルファリンのヒト血漿アルブミンへの結合は、 フェニルブタゾンにより競合的阻害を受け、結合 定数は小さくなるものの結合部位数には変化が ない。 • 薬物Aの血漿タンパク結合が薬物Bによって競合 的に阻害される場合、薬物Aの結合定数は薬物 Bが存在しない場合に比べて小さくなるが、タン パク質１分子当たりの結合部位数は変化しない • 薬物と血漿タンパク質との結合の置換が起きる と、血液中あるいは組織中での薬物の非結合形 分率を増加させることとなり、薬物の組織分布に 影響を与え、薬理作用にも影響を及ぼす場合が ある
薬物と血漿タンパク質との結合の置換
わ生薬30 • 循環血液中の薬物は、血流により運ばれて種々 の組織に分布する。この分布の程度を評価する薬 物動態パラメータを分布容積（L、もしくはL/kg）と いう • 分布容積は、投与量（×F値、バイオアベイラビリ ティ係数）を血漿中濃度で割ることにより算出され る • 分布容積は、薬物の組織・臓器への移行性の指 標であり、薬物が見かけ上、血漿中濃度と等しい 濃度で一部もしくは全ての組織・臓器中に均一に 分布するとみなしたときの体液体積をあらわす • 薬物の分布容積は、薬物、投与量、併用薬物、体 重、病態、加齢などで変動する
分布容積（１）
わ生薬 薬6-Ⅰ31
分布容積（２）
コントロール（基準） 血漿中のタンパク非 結合形分率が増加す ると、分布容積は大 きくなり、血漿中薬物 濃度は低下する 血漿中のタンパク非結合形分 率が低下すると、分布容積は 小さくなり、血漿中薬物濃度は 増加する わ生薬32
分布容積（３）
わ生薬 薬動 •分布容積≦３L：薬物は血漿中に分布 •分布容積≦１５L：薬物は、細胞外液中に分布 •分布容積≦４２L：薬物は全体液中に分布 •分布容積＞４２L：薬物は細胞内液・外液だけでなく特定の 組織中に蓄積33
分布容積（４）
血漿体積 血液体積 細胞外液体積 全体液体積 42 15 •分布容積が小さいと は、ほぼ細胞外液量 （血漿体積3L＋細胞 間隙液体積12Lを合 計した15L）あるいは、 それ以下の値を示す 薬物をいい、ヒトで 0.25L/kg以下をいう •分布容積が大きいと は、ヒトで約0.8L/kg 以上をいう 0.25 0.8 わ生薬 臨薬ガ 薬相ガ34 •薬物の体内分布の程度（大小）を評価 するため、分布容積（L、もしくはL/kg）と いう薬物動態パラメータが仮想されて おり、薬物によって約5000倍も異なる •分布容積（L)=投与量（mg）÷血漿中薬 物濃度（mg/L） •分布容積（L/kg)=投与量（mg/kg）÷血 漿中薬物濃度（mg/L） 患者体重：70kg 薬物の投与量：経口350mg（5mg/kg） バイオアベイラビリティ係数：１ 血漿中薬物濃度：50μg/mL(50mg/L） 分布容積(L/kg)は、 （5mg/kg×1）÷50mg/L=0.1L/kg わ生薬
分布容積（５）
35
分布容積（６）
・アミオダロンは脂溶性薬物のため、分布容積が３９６０Lと大きい ・ジゴキシンは生体膜に存在する酵素（Na＋/K＋-ATPase）に特異的に結合す るため、この酵素の発現量の多い心筋や骨格筋に分布し、分布容積が５１０L と大きい 薬6-Ⅰ36
分布容積（７）
• 静脈内投与した薬物は、分布容積が
大きい
ほ
ど初期の血中濃度は低くなる
血中薬物濃度（mg/L）
=投与量（mg/kg）÷分布容積（L/kg)
=投与量（mg）÷分布容積（L)
• 分布容積は、薬物の投与量の算出、薬物の
組織分布の平衡に到達する時間の予測、及
び薬効発現時間の予測などに有用である
わ生薬 新薬37 •分布容積（L)=投与量（mg）÷血漿中薬物濃度（mg/L） •分布容積（L/kg)=投与量（mg/kg）÷血漿中薬物濃度（mg/L） =（投与量（mg）÷血漿中薬物濃度（mg/L））÷体重（kg）
V＝Abody/Cp
（１）
V＝Vp＋∑（C
T
,i/Cp）・V
T
,i
（２）
Abody：体内総薬物量（
注射薬は投与量に等しい
）
V：分布容積
Vp :血漿体積
V
T,i：組織（i）体積
Cp：血漿中薬物濃度
C
T,i：組織（i）中薬物濃度
C
T,i/Cp :組織中（i）濃度対血漿中濃度の比
濃度比×組織体積により、血漿中濃度と組織中濃度が 同一となる理論値としての組織体積が算出される わ生薬分布容積（８）
38
分布容積（９）
血漿中 組織中 血漿中濃度： １μg/mL 血漿体積： ３L 組織中濃度： ３μg/mL 組織体積： １L 組織中濃度/血漿中濃度の比： 3μg/mL÷１μg/mL＝３ この比を用いて、組織中薬物濃度が 見かけ上、血漿中薬物濃度と等しく なるときの組織体積を算出する 血漿中濃度： １μg/mL 血漿体積： ３L 組織中濃度： １μg/mL（血漿中濃度と等しい） 組織体積： １L×３（比）＝３L 分布容積＝血漿体積＋（組織中濃度/血漿中濃度の比）×組織体積 ＝３L＋（３×１L）＝６L 薬6-Ⅰ39
C
T
/Cp＝（C
T
,f＋C
T
,b）/（Cp,f＋Cp,b）（３）
C
T
＝C
T
,f/f
T
、及びCp＝Cp,f/ｆｐより
C
T
/Cｐ＝（C
T
,f/f
T
）/（Cp,f/fp）
（４）
＝（C
T
,f/Cp,f）・(fp/ｆ
T
)
（５）
Cp：血漿中総薬物濃度 Cp.f：血漿中非結合形薬物濃度 Cp,b：血漿中結合形薬物濃度 ｆｐ：血漿中非結合形分率 CT：組織中総薬物濃度 CT,f：組織中非結合形薬物濃度 CT,b：組織中結合形薬物濃度 ｆT：組織中非結合形分率 わ生薬 臨薬ガ 薬相ガ分布容積（１０）
40
C
T
/Cp＝（CT,f/Cp,f）・(fp/ｆ
T
)
（５）
CT,f/Cp,fは、薬物の組織細胞膜透過機構により異なる CT,f/Cp,f＞１ 能動輸送で細胞内に取り込まれる薬物 CT,f/Cp,f＜１ 脂溶性が低くて、細胞膜透過速度が非常 に小さい薬物、もしくは能動的に細胞から くみ出される薬物 CT,f/Cp,f＝１ 促進輸送（促進拡散）もしくは受動拡散で 細胞内に取り込まれる薬物 Cp：血漿中総薬物濃度 Cp.f：血漿中非結合形薬物濃度 Cp,b：血漿中結合形薬物濃度 ｆｐ：血漿中非結合形分率 CT：組織中総薬物濃度 CT,f：組織中非結合形薬物濃度 CT,b：組織中結合形薬物濃度 ｆT：組織中非結合形分率 わ生薬 臨薬ガ 薬相ガ分布容積（１１）
41
V＝Vp＋∑（C
T,f,i/Cp,f）・（fp/f
T,i）・V
T,i
（６）
V：分布容積
Vp :血漿体積（３L）
V
T,i：組織（i）体積
Cp.f：血漿中非結合形薬物濃度
C
T,f,i：組織（i）中非結合形薬物濃度
ｆｐ：血漿中非結合形分率
ｆ
T,i：組織（i）中非結合形分率
分布容積は、血液成分との結合性（ｆｐ）、組織成分
との結合性（ｆ
T,i）、細胞膜透過（C
T,f,i、Cp.f）、及び
組織体積（V
T,i）によって決まる
わ生薬分布容積（１２）
42
V＝Vp＋∑（C
T,f,i/Cp,f）・（fp/f
T,i）・V
T,i
（６）
V：分布容積
Vp :血漿体積（３L）
V
T,i：組織（i）体積
Cp.f：血漿中非結合形薬物濃度
C
T,f,i：組織（i）中非結合形薬物濃度
ｆｐ：血漿中非結合形分率
ｆ
T,i：組織（i）中非結合形分率
ペニシリン、セファロスポリンなどβ-ラクタム系抗生物質 は、組織細胞膜を透過できないため組織体積（VT,i）が小 さく、分布容積は0.3L/kgである分布容積（１３）
わ生薬43
V＝Vp＋∑（C
T,f,i/Cp,f）・（fp/f
T,i）・V
T,i
（６）
V：分布容積
Vp :血漿体積（３L）
V
T,i：組織（i）体積
Cp.f：血漿中非結合形薬物濃度
C
T,f,i：組織（i）中非結合形薬物濃度
ｆｐ：血漿中非結合形分率
ｆ
T,i：組織（i）中非結合形分率
•血漿中非結合形分率（ｆｐ）が増加すると、分布容積は増 加する •プロプラノロールは、血漿タンパク非結合率（ｆｐ）が増加 すると分布容積も増加する わ生薬分布容積（１４）
44
V＝Vp＋∑（C
T,f,i/Cp,f）・（fp/f
T,i）・V
T,i
（６）
V：分布容積
Vp :血漿体積（３L）
V
T,i：組織（i）体積
Cp.f：血漿中非結合形薬物濃度
C
T,f,i：組織（i）中非結合形薬物濃度
ｆｐ：血漿中非結合形分率
ｆ
T,i：組織（i）中非結合形分率
組織中非結合形分率（ｆT,i ）が小さいと、分布容積は大きく なる（薬物の組織結合が大きいほど、分布容積は大きくな る）分布容積（１５）
わ生薬45
V＝Vp＋∑（C
T,f,i/Cp,f）・（fp/f
T,i）・V
T,i
（６）
V：分布容積
Vp :血漿体積（３L）
V
T,i：組織（i）体積
Cp.f：血漿中非結合形薬物濃度
C
T,f,i：組織（i）中非結合形薬物濃度
ｆｐ：血漿中非結合形分率
ｆ
T,i：組織（i）中非結合形分率
組織細胞膜で担体輸送される薬物は、輸送担体が飽和さ れたり阻害されると（CT,f,i の低下）、分布容積は減少する分布容積（１６）
わ生薬46
塩酸プロカインアミド（アミサリン注）
の体内分布と分布容積
薬動
47
• 薬物の生体内分布は、
分布容積、血漿タ
ンパク結合、血流量
の３つが主たる変動要
因と考えられてきたが、これに加えて、血
液脳関門、肝臓や腎臓などへの臓器に対
する移行性に
輸送担体
が重要な役割を演
じていることが明らかになった。また、これ
らの変動要因は、病態や生理変化による
影響を受けるため、薬物の生体内分布も
変化する
薬物分布の変動要因（１）
わ生薬 薬６-Ⅰ48
• 分布容積≦３L：薬物は血漿中に分布
• 分布容積≦１５L：薬物は、細胞外液中に
分布
• 分布容積≦４２L：薬物は全体液中に分布
• 分布容積＞４２L：薬物は細胞内・外液だけ
でなく特定の組織中に蓄積
• 薬物の分布容積は、
薬物、投与量、併用
薬物、体重、病態、加齢
などで変動する
薬物分布の変動要因（２）
わ生薬 薬動49 • 心不全では、心拍出量の低下や交感神経の亢 進により、組織血流量、各組織への血流配分の 変化、組織内血流分布の変化が生じるため、薬 物の分布容積の低下や分布特性の変化を引き 起こすことがある（浮腫などがあると分布容積は 増加する） • 心筋梗塞後にα1-酸性糖タンパク質の血漿中 濃度が増加すると、ジソピラミドのクリアランスが 低下する • 心筋梗塞では、血漿α1-酸性糖タンパク質量の 増加により、血漿中塩基性薬物の非結合形の割 合が低下する
薬物分布の変動要因（３）
薬６-Ⅰ50 • 腎障害では、大部分の薬物の分布容積は大きく変動しな いが、血漿タンパク結合の強い薬物では、腎不全により タンパク結合が阻害され、血漿中非結合形分率が上昇し、 分布容積が増加することがある • ネフローゼ症候群では、血清アルブミンの減少に伴いフ ロセミドの分布容積が増加する • 腹水や浮腫では、細胞外液体積が増加するため、細胞 外液に分布する水溶性薬物、アミノ配糖体、β-ラクタム 系抗生物質、抗ウイルス薬の投与設計では注意する必 要がある • 非代償性肝硬変では、血漿アルブミン量の低下により、 血漿中薬物の非結合形の割合が増加する
薬物分布の変動要因（４）
薬６-Ⅰ51 • 新生児、乳児、小児の薬物分布は、成人と異なる • 高齢者では、体内水分量や細胞外液量が減少す るが、体脂肪は増加しやすいため、水溶性薬物の 分布容積は低下しやすく、逆に脂溶性薬物の分布 容積は増加する • 高齢者では細胞外液量が減少しているため、分布 容積が低下し、薬物血中濃度が高くなる • 妊娠中は血清アルブミン量の減少により、サリチル 酸のタンパク結合率が減少することがある
薬物分布の変動要因（５）
薬６-Ⅰ52 • 多くの薬物は、血漿（血清）タンパク質と結合する • 薬物と血漿タンパク質の結合は、一般に可逆的であり、 結合平衡は瞬時に成立する • 血漿（血清）タンパク質と結合した薬物を血漿（血清）タン パク結合形、結合していない薬物を血漿（血清）タンパク 非結合形という • 血漿中総薬物濃度は、血漿（血清）タンパク結合形濃度 と血漿（血清）タンパク非結合形濃度が合計されたもので ある • 非結合形薬物のみが、細胞膜を透過後、臓器・組織へ移 行し、代謝や排泄の過程を経るとされている • 血漿（血清）タンパク非結合形薬物は、循環血液中から 薬物作用部位中に移行するため、血漿中非結合形薬物 濃度と薬物作用部位中薬物濃度は平衡関係にあると考 えられている
第９回講義の結論（１）
わ生薬53 • アルブミンは、血漿中で最も多く存在するタンパ ク質であり、血漿タンパク質の50～60%を占め、 その濃度は約4.5%（45g/L）である • 薬物はアルブミンと結合し、特に酸性薬物がよく 結合する • α1-酸性糖タンパク質（α1-AGP）は、血漿中に は0.2～0.4%（2g～4g/L）しか存在しないタンパク 質であるが、急性炎症時に血漿中濃度は5～50 倍に上昇する • 薬物はα1-酸性糖タンパク質（α1-AGP）と結合 し、特に塩基性薬物（リドカイン、プロプラノロー ル、イミプラミン等）がよく結合する
第９回講義の結論（２）
わ生薬54 • 薬物の血漿（血清）タンパク結合特性は、 Langmuir式、Scatchard式、Klotz式により解析さ れ、結合定数（K）、及びタンパク質１分子当たり の結合部位数（n）が算出される • 薬物Aの血漿タンパク結合が薬物Bによって競合 的に阻害される場合、薬物Aの結合定数は薬物 Bが存在しない場合に比べて小さくなるが、タン パク質１分子当たりの結合部位数は変化しない • 薬物と血漿タンパク質との結合の置換が起きる と、血液中あるいは組織中での薬物の非結合形 分率を増加させることとなり、薬物の組織分布に 影響を与え、薬理作用にも影響を及ぼす場合が ある
第９回講義の結論（３）
わ生薬55 • 循環血液中の薬物は、血流により運ばれて種々の組織に 分布する。この分布の程度を評価する薬物動態パラメータ を分布容積（L、もしくはL/kg）という • 薬物の体内分布の程度（大小）を評価するため、分布容積 （L、もしくはL/kg）という薬物動態パラメータが仮想されてお り、薬物によって約5000倍も異なる • 分布容積は、投与量（×F値、バイオアベイラビリティ係数） を血漿中濃度で割ることにより算出される • 分布容積は、薬物の組織・臓器への移行性の指標であり、 薬物が見かけ上、血漿中濃度と等しい濃度で一部もしくは 全ての組織・臓器中に均一に分布するとみなしたときの体 液体積をあらわす • 分布容積は、薬物の投与量の算出、薬物の組織分布の平 衡に到達する時間の予測、及び薬効発現時間の予測など に有用である わ生薬薬６-Ⅰ
第９回講義の結論（４）
56 • 分布容積≦３L：薬物は血漿中に分布 • 分布容積≦１５L：薬物は、細胞外液中に分布 • 分布容積≦４２L：薬物は全体液中に分布 • 分布容積＞４２L：薬物は細胞内・外液だけでなく 特定の組織中に蓄積 • 薬物の分布容積は、薬物、投与量、併用薬物、 体重、病態、加齢などで変動する • 分布容積は、血液成分との結合性（ｆｐ）、組織成 分との結合性（ｆT,i）、細胞膜透過（CT,f,i、Cp.f）、 及び組織体積（VT,i）によって決まる
第９回講義の結論（５）
わ生薬57
• 分布容積が小さい
とは、ほぼ細胞外液量
（血漿体積3L＋細胞間隙液体積12Lを合
計した
15L
）あるいは、それ以下の値を示
す薬物をいい、ヒトで
0.25L/kg以下
をいう
• 分布容積が大きい
とは、ヒトで
約0.8L/kg以
上
をいう
• アミオダロン
は脂溶性薬物のため、分布容
積が３９６０Lと大きい
• ジゴキシン
は生体膜に存在する酵素（Na
＋/K
＋-ATPase）に特異的に結合するため、
この酵素の発現量の多い心筋や骨格筋に
分布し、分布容積が５１０Lと大きい
第９回講義の結論（６）
臨薬ガ 薬相ガ 薬６-Ⅰ58
• 血漿中非結合形分率（ｆｐ）が
増加
すると、
分布容積は
増加する
• 薬物の組織結合が大きいほど、分布容積
は大きくなる
• 組織細胞膜で担体輸送される薬物は、輸
送担体が
飽和
されたり阻害されると、分布
容積は減少する
第９回講義の結論（７）
わ生薬59 • 薬物の生体内分布は、分布容積、血漿タンパク結合、血 流量の３つが主たる変動要因と考えられてきたが、これ に加えて、血液脳関門、肝臓や腎臓などへの臓器に対す る移行性に輸送担体が重要な役割を演じていることが明 らかになった。 • 心不全では、心拍出量の低下や交感神経の亢進により、 組織血流量、各組織への血流配分の変化、組織内血流 分布の変化が生じるため、薬物の分布容積の低下や分 布特性の変化を引き起こすことがある（浮腫などがあると 分布容積は増加する） • 腎障害では、大部分の薬物の分布容積は大きく変動しな いが、血漿タンパク結合の強い薬物では、腎不全により タンパク結合が阻害され、血漿中非結合形分率が上昇し、 分布容積が増加することがある わ生薬 薬６-Ⅰ
