本剤は、本邦で特例承認されたものであり、承認時において一部の試験成績は評 価されていないことから、本剤の使用に当たっては、あらかじめ患者又は代諾者に その旨を説明し、文書による同意を得てから投与すること。
2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者
総 合 製 品 情 報 概 要
注意ー特例承認医薬品
ソトロビマブ（遺伝子組換え）注
抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体
薬価基準未収載生物由来製品 処方箋医薬品（注意−医師等の処方箋により使用すること）
2021年9月〜2022年3月 日本標準商品分類番号 87625
医薬品リスク管理計画対象製品
略語表�������������������������������������� 3 開発の経緯������������������������������������ 4 ゼビュディの特性��������������������������������� 5 DrugInformation�������������������������������� 6
2. 禁忌 ����������������������������������������� 6 3. 組成・性状 �������������������������������������� 6 4. 効能又は効果 ������������������������������������� 6 5. 効能又は効果に関連する注意 ������������������������������ 6 6. 用法及び用量 ������������������������������������� 7 7. 用法及び用量に関連する注意 ������������������������������ 7 8. 重要な基本的注意 ����������������������������������� 7 9. 特定の背景を有する患者に関する注意 �������������������������� 7 11. 副作用 ��������������������������������������� 7 14. 適用上の注意 ������������������������������������ 8 15. その他の注意 ������������������������������������ 8
臨床成績������������������������������������� 10
海外第Ⅱ/Ⅲ相試験（COMET-ICE試験、214367試験、海外データ） ���������������� 10
薬物動態������������������������������������� 21
血中濃度 ���������������������������������������� 21
薬効薬理������������������������������������� 22
作用機序 ���������������������������������������� 22 非臨床試験 ��������������������������������������� 23 臨床薬理試験 �������������������������������������� 31
安全性薬理試験及び毒性試験���������������������������� 32
安全性薬理試験 ������������������������������������� 32 毒性試験 ���������������������������������������� 32
有効成分に関する理化学的知見��������������������������� 34 製剤学的事項����������������������������������� 35 取扱い上の注意 ��������������������������������� 36 包装��������������������������������������� 36 関連情報������������������������������������� 36 主要文献������������������������������������� 37 製造販売業者の氏名又は名称及び住所（文献請求先及び問い合わせ先を含む）������� 38
CONTENTS
開発の経緯ゼビュディの特性Drug Information 臨床成績薬物動態薬効薬理 安全性薬理試験及び毒性試験 有効成分に関する理化学的知見製剤学的事項取扱い上の注意包装関連情報主要文献 製造販売業者の氏名又は名称及び住所開発の経緯ゼビュディの特性Drug Information 臨床成績薬物動態薬効薬理 安全性薬理試験及び毒性試験 有効成分に関する理化学的知見製剤学的事項取扱い上の注意包装関連情報主要文献 製造販売業者の氏名又は名称及び住所
略語表
略語（略称） 内容
95%CI 95%信頼区間
ACE2 アンジオテンシン変換酵素2
ADCC 抗体依存性細胞傷害
ADCP 抗体依存性細胞貪食
ADE 抗体依存性感染増強
ALP アルカリホスファターゼ
ALT アラニンアミノトランスフェラーゼ ANCOVA 共分散分析
AST アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
AUC 曲線下面積
AUC0-168h 投与開始時から168時間後までの血清中濃度－時間
曲線下面積
AUC0-28 投与開始時から28日後までの血清中濃度－時間曲線 下面積
AUC0-last 最終定量可能時点までの血清中濃度－時間曲線下面積
AUCinf 無限時間までの血清中濃度－時間曲線下面積 BLI法 バイオレイヤー干渉法
BMI Body Mass Index C28 投与28日後の血清中濃度 CD14 Cluster of Differentiation 14
CHMP 欧州医薬品庁の医薬品委員会
CHO細胞 チャイニーズハムスター卵巣細胞
CL クリアランス
Cmax 最高血清中濃度
COMET-ICE試験 COVID-19 Monoclonal antibody Efficacy Trial – Intent to Care Early
COPD 慢性閉塞性肺疾患
COVID-19 SARS-CoV-2による感染症
CPE 細胞変性効果
EC50 50%有効濃度
eGFR 推算糸球体ろ過量
FLU-PRO Plus Influenza Patient-Reported Outcome Questionnaire Plus
GISAID Global Initiative on Sharing All Influenza Data GRLR G236R/L328R
ICU 集中治療室
IDMC 独立データモニタリング委員会
IgG 免疫グロブリンG
IgG1 免疫グロブリンG1
KD 平衡解離定数
略語（略称） 内容
LDH 乳酸脱水素酵素
Leu ロイシン
LLD 検出下限
LLQ 定量下限
LOD 検出限界
MDRD Modification of Diet in Renal Disease MedDRA ICH 国際医薬用語集
mLOCF modified Last-Observation Carried Forward
MMRM 反復測定混合モデル
NCBI 国立生物工学情報センター NK細胞 ナチュラルキラー細胞 NYHA ニューヨーク心臓協会
qRT-PCR 定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応
RBD 受容体結合ドメイン
RT-PCR 逆転写ポリメラーゼ連鎖反応
SARS-CoV-2 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2
SD 標準偏差
SDAC Statistics Data Analysis Centre
Ser セリン
SPR法 表面プラズモン共鳴法
t1/2 消失半減期
TCID50 ウイルス感染価
VOC 懸念すべき変異株
VOI 注目すべき変異株
Vss 定常状態における分布容積
VSV 水疱性口内炎ウイルス
WHO 世界保健機関
γ-GTP γ-グルタミルトランスペプチダーゼ
開発の経緯
ゼビュディ（一般名：ソトロビマブ、以下「本剤」）は、2019年12月に初めて報告された重度の肺炎を引き 起こす新種のベータコロナウイルス属のコロナウイルスであるSARS-CoV-2による感染症（COVID-19）
患者に対する治療法としてVir Biotechnology社により創製された完全ヒト免疫グロブリンG1（IgG1）モ ノクローナル抗体であり、GlaxoSmithKline社は本剤の開発・販売について提携しています。
海外ではSARS-CoV-2による感染症患者を対象とした本剤の臨床試験が複数実施されており、このう ち海外第Ⅱ/Ⅲ相試験（COMET-ICE試験）は、18歳以上の疾患進行リスクを有するSARS-CoV-2による感 染症外来患者を対象に実施され、本剤の有効性と安全性を評価しました。欧州医薬品庁の医薬品委員会
（CHMP）は、2021年5月に、本剤の承認を勧告しました。米国では2021年5月に本剤の緊急使用許可を 取得しました。また、2021年8月20日、オーストラリアで承認を取得しました。
本邦では上記COMET-ICE試験の結果に基づき2021年9月6日に本剤の医薬品製造販売承認申請を 行いました。その結果、本剤は「SARS-CoV-2による感染症」を効能又は効果として、2021年9月に特例承 認を取得しました。
開発の経緯ゼビュディの特性Drug Information 臨床成績薬物動態薬効薬理 安全性薬理試験及び毒性試験 有効成分に関する理化学的知見製剤学的事項取扱い上の注意包装関連情報主要文献 製造販売業者の氏名又は名称及び住所
ゼビュディの特性
5．効能又は効果に関連する注意
5.3 本剤の中和活性が低いSARS-CoV-2変異株に対しては本剤の有効性が期待できない可能性があるため、SARS-CoV-2の最新の流行株の情報を踏まえ、本剤投与の適 切性を検討すること。
ゼビュディ（一般名：ソトロビマブ）は、SARS-CoV-2による感染症の重症化リスク因子を有し、酸素投 与を要しない患者を対象に、単回点滴静注する抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体治療薬です。
（6ページ参照）
ソトロビマブは、SARS-CoV-2スパイクタンパク質の受容体結合ドメイン上のACE2受容体結合部位
とは異なる部位に結合します。 （22ページ参照）
ソトロビマブは、以下の各種変異株にみられる変異を導入したSARS-CoV-2シュードタイプウイルス に対して中和活性を保持していることが示唆されました（in vitro）。
Alpha株（B.1.1.7系統）、Beta株（B.1.351系統）、Gamma株（P.1系統）、Delta株（B.1.617.2、
AY.1、AY.2及びAY.4.2系統）、Epsilon株（B.1.427系統、B.1.429系統）、Eta株（B.1.525系統）、
Iota株（B.1.526系統）、Kappa株（B.1.617.1系統）、Lambda株（C.37系統）、Mu株（B.1.621系統）、
Omicron株（B.1.1.529系統） （26ページ参照）
ソトロビマブは、SARS-CoV-2に対する中和作用に加え、SARS-CoV-2スパイクタンパク質を発現す る細胞に対し抗体依存性細胞傷害（ADCC）活性及び抗体依存性細胞貪食（ADCP）活性を誘導しま
した（in vitro）。 （24、28、29ページ参照）
疾患進行リスクを有するSARS-CoV-2による感染症（COVID-19）の18歳以上の外来患者を対象と した海外第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（COMET-ICE試験）では、主要評価項目の投与29日目までに認められた 24時間を超える入院又は死亡（死因は問わない）の割合は、ゼビュディ群で1％（6/528例）、プラセ ボ群で6％（30/529例）であり（p＜0.001、exact Poisson model＊）、調整相対リスク低下率は79％
（95％CI：50％、91％）でした。（海外データ） （14ページ参照）
＊投与群、疾患が発症してからの期間（3日以内 vs 4～5日）、年齢（70歳以下 vs 70歳超）及び性別（男性 vs 女性）を共変量とした
同試験の副次評価項目の投与29日目にSARS-CoV-2による感染症により重度又は生命を脅かす呼 吸器症状への進行が認められた割合は、ゼビュディ群で1%（7/528例）、プラセボ群で5%（28/529 例）であり（p=0.002、exact Poisson model＊）、調整相対リスク低下率は74%（95%CI：41%、
88％）でした。（海外データ） （15ページ参照）
＊投与群、疾患が発症してからの期間（3日以内 vs 4～5日）、年齢（70歳以下 vs 70歳超）及び性別（男性 vs 女性）を共変量とした
重大な副作用として、重篤な過敏症、Infusion reactionが現れることがあります。
その他の副作用として、発疹、皮膚反応、悪心、注入部位疼痛、疼痛、血中重炭酸塩減少、C-反応性蛋 白増加、AST増加、ALP増加、γ-GTP増加、酸素飽和度低下、頭痛、味覚不全、不眠症（いずれも1％未 満）が報告されています。
電子添文の副作用及び臨床試験の安全性の結果をご参照ください。
開発の経緯ゼビュディの特性
2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者
3. 組成・性状
3.1 組成
販売名 ゼビュディ点滴静注液500mg
有効成分 1バイアル（8mL）中
ソトロビマブ（遺伝子組換え）500mg注）
添加剤
L-ヒスチジン 12.08mg L-ヒスチジン塩酸塩水和物 17.2mg
精製白糖 560mg
ポリソルベート80 3.2mg L-メチオニン 6.0mg 本剤は、チャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて製造される。
注） 注射液吸引時の損失を考慮し、1バイアルから500mgを注射するに足る量を確保するために過量充てんされ ている。
3.2 製剤の性状
販売名 ゼビュディ点滴静注液500mg
剤形・性状 無色～黄色又は褐色澄明の注射液 pH 5.5～6.5
浸透圧比 0.8～1.2（生理食塩液に対する比）
4. 効能又は効果
SARS-CoV-2による感染症
5. 効能又は効果に関連する注意
5.1 臨床試験における主な投与経験を踏まえ、SARS-CoV-2による感染症の重症化リスク因子を有し、酸素投与を 要しない患者を対象に投与を行うこと。［17.1.1参照］
5.2 他の抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体が投与された高流量酸素又は人工呼吸器管理を要する患者におい て症状が悪化したとの報告がある。［15.1参照］
5.3 本剤の中和活性が低いSARS-CoV-2変異株に対しては本剤の有効性が期待できない可能性があるため、
SARS-CoV-2の最新の流行株の情報を踏まえ、本剤投与の適切性を検討すること。［18.2参照］
Drug Information
「禁忌を含む使用上の注意」の改訂に十分ご留意ください。
2022年1月改訂（第4版）
本剤は、本邦で特例承認されたものであり、承認時において一部の試験成績は評価されていないことから、本剤 の使用に当たっては、あらかじめ患者又は代諾者にその旨を説明し、文書による同意を得てから投与すること。
開発の経緯ゼビュディの特性Drug Information 臨床成績薬物動態薬効薬理 安全性薬理試験及び毒性試験 有効成分に関する理化学的知見製剤学的事項取扱い上の注意包装関連情報主要文献 製造販売業者の氏名又は名称及び住所
6. 用法及び用量
通常、成人及び12歳以上かつ体重40kg以上の小児には、ソトロビマブ（遺伝子組換え）として500mgを単回点 滴静注する。
7. 用法及び用量に関連する注意
SARS-CoV-2による感染症の症状が発現してから速やかに投与すること。症状発現から1週間程度までを目安 に投与することが望ましい。［17.1.1参照］
8. 重要な基本的注意
アナフィラキシーを含む重篤な過敏症があらわれることがあるので、本剤投与中はアナフィラキシーショック、ア ナフィラキシーに対する適切な薬物治療（アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬等）や緊急処置を 直ちに実施できるようにしておくこと。また、投与終了後も症状のないことを確認すること。［11.1.1参照］
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与 すること。生殖発生毒性試験は実施していない。一般にヒトIgGは胎盤を通過することが知られている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁への移 行性については不明であるが、一般にヒトIgGは乳汁中へ移行することが知られている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に、生理機能が低下している。
11. 副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適 切な処置を行うこと。
11.1 重大な副作用
11.1.1重篤な過敏症（頻度不明）
アナフィラキシーを含む重篤な過敏症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合 には本剤の投与を直ちに中止し、薬物治療等の適切な処置を行うこと。［8.参照］
11.1.2 Infusion reaction（頻度不明）
Infusion reaction（発熱、呼吸困難、酸素飽和度低下、悪寒、嘔気、不整脈、胸痛、胸部不快感、脱力感、精神状態 変化、頭痛、気管支痙攣、低血圧、高血圧、咽頭炎、蕁麻疹、そう痒、筋痛、めまい等）があらわれることがある。異 常が認められた場合には投与速度の減速、投与中断又は投与中止し、アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒ スタミン薬を投与するなど適切な処置を行うとともに症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。
Drug Information
11.2 その他の副作用
1%未満
過敏症 発疹、皮膚反応
胃腸障害 悪心
一般・全身障害および投与部位の状態 注入部位疼痛、疼痛
臨床検査 血中重炭酸塩減少、C-反応性蛋白増加、AST増加、ALP増加、
γ-GTP増加、酸素飽和度低下
神経系障害 頭痛、味覚不全
精神障害 不眠症
14. 適用上の注意
14.1 薬剤調製時の注意
14.1.1 本剤は生理食塩液又は5%ブドウ糖注射液で用時希釈して使用すること。希釈前に生理食塩液又は5%ブ ドウ糖注射液の点滴バッグ（50mL又は100mL）から8mLをあらかじめ抜き取っておくこと。
14.1.2 患者1人あたり1バイアルを冷蔵庫から取り出し、希釈前に室温で遮光して約15分間静置すること。
14.1.3 溶液に粒子や変色がないこと、バイアルに欠陥がないことを目視で確認すること。これらの異常が認めら れた場合は使用しないこと。
14.1.4 気泡ができないように穏やかにバイアルを数回回転させ、激しく振とうしないこと。
14.1.5 バイアルから8mLを取り、点滴バッグへ添加すること。
14.1.6 点滴バッグを穏やかに3～5回前後に揺り動かす。点滴バッグの反転は避け、気泡ができないようにすること。
14.1.7 本剤は調製後すみやかに点滴静注すること。希釈後の溶液を保存する場合は25℃以下で保存し、6時間以 内に投与を完了すること。低温（2～8℃）で保存した場合は、使用時に溶液を室温に戻し、希釈時から24時間以 内に投与を完了すること。
14.1.8 バイアルの残液は廃棄すること。
14.2 薬剤投与時の注意
14.2.1 他の薬剤と同時に投与しないこと。生理食塩液又は5%ブドウ糖注射液以外との適合性は不明である。
14.2.2 タンパク質低吸着性の0.2μmインラインフィルター（ポリエーテルスルホン製等）を使用することが望ま しい。
14.2.3 点滴静注は室温で30分かけて行うこと。
15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
他の抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体が投与された高流量酸素又は人工呼吸器管理を要する患者におい て、SARS-CoV-2による感染症の徴候や症状の悪化（発熱、低酸素症、呼吸困難、不整脈、倦怠感、精神状態変化 等）が報告されている。［5.2参照］
Drug Information
開発の経緯ゼビュディの特性Drug Information 臨床成績薬物動態薬効薬理 安全性薬理試験及び毒性試験 有効成分に関する理化学的知見製剤学的事項取扱い上の注意包装関連情報主要文献 製造販売業者の氏名又は名称及び住所 Drug Information
臨床成績
海外第Ⅱ/Ⅲ相試験（COMET-ICE試験、214367試験、海外データ）
1）承認時評価資料：COMET-ICE試験
試験概要
目 的 疾患進行リスクを有する＊非入院SARS-CoV-2による感染症患者を対象に、ゼビュディの有効性及び安全性を 評価する。
＊選択基準に設定された重症化リスク因子を少なくとも一つ有する
試験デザイン 無作為化、多施設共同、二重盲検、プラセボ対照試験（第Ⅱ／Ⅲ相試験）
対 象 18歳以上でSARS-CoV-2による感染症疾患進行リスク因子を1つ以上有する、あるいは55歳以上の非入院 SARS-CoV-2による感染症患者※ 1057例（ゼビュディ群：528例、プラセボ群：529例）
※ SARS-CoV-2による感染が確認され、症状を有する患者を対象とした。酸素療法又は入院を必要とする重度のSARS-CoV-2による感染症の患者は除 外した。
方 法 試験はLead-in Phase及びExpansion Phaseの2期から構成された。対象をゼビュディ群又はプラセボ群に 1:1の割合で無作為割り付けした。ゼビュディ500mg又はプラセボを1時間かけて単回静脈内投与した。
有効性評価項目 主要評価項目
⃝
Day 29までにSARS-CoV-2による感染症の疾患進行が認められた被験者の割合（何らかの疾患の急性期 管理のための24時間超の入院又は原因を問わない死亡と定義）副次評価項目
⃝
Day 29までにSARS-CoV-2による感染症の疾患進行が認められた被験者の割合（何らかの疾患管理のた めの救急外来の受診、何らかの疾患の急性期管理のための期間を問わない入院又は死亡と定義）⃝
Day 8のqRT-PCR法により測定した鼻咽頭スワブ検体のウイルス量のベースラインからの変化量⃝
Day 8、Day 15、Day 22又はDay 29にSARS-CoV-2による感染症により重度又は生命を脅かす呼吸器 症状への進行が認められた被験者の割合（重症度は酸素療法の必要性及び投与方法により定義）⃝
ゼビュディとプラセボを比較したFLU-PRO Plus総スコアの平均変化量［Day 7までの曲線下面積（AUC）］⃝
FLU-PRO Plus質問票を用いて評価した症状緩和までの時間⃝
Day 29、Day 60及びDay 90の原因を問わない死亡安全性評価項目 有害事象（過敏症を含む注入に伴う反応、注目すべき有害事象を含む）
主な選択・除外基準
選択基準 1. SARS-CoV-2陽性（組入れ前7日以内に採取された検体を用いたRT-PCR検査、抗原検査等により確認）
2. SARS-CoV-2による感染症に合致する症状を有し、かつ、当該症状発症が組入れ前5日以内 3. 酸素飽和度が94%以上（室内気）
4. 次のSARS-CoV-2による感染症の重症化リスク因子を少なくとも一つ有する
・ 55歳以上 ・ 薬物治療を要する糖尿病
・ 肥満（BMI 30kg/m2超） ・ 慢性腎障害（eGFRが60mL/分/1.73m2未満）
・ うっ血性心不全（NYHA心機能分類クラスⅡ以上）
・ 慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患又は労作時の呼吸困難を伴う肺気腫）
・ 中等症から重症の喘息（症状コントロールのために吸入ステロイドを要する又は組入れ前1年以内に経口 ステロイドが処方されている者）
除外基準 1. 入院中の患者、又は治験責任医師により組入れから24時間以内に入院を要する可能性が高い若しくは7日 以内に死亡に至る可能性が高いと判断される患者
2. 重度のSARS-CoV-2による感染症に一致する症状（安静時の息切れ、呼吸窮迫、酸素投与を要すると定義）
を有する患者
3. 重度の免疫不全状態の患者
4. SARS-CoV-2による感染症に対するワクチンを無作為化前に接種した患者、又は治験薬投与後4週間以内 に接種予定の患者
「禁忌を含む使用上の注意」等は、6～8ページをご参照ください。
開発の経緯ゼビュディの特性Drug Information 臨床成績薬物動態薬効薬理 安全性薬理試験及び毒性試験 有効成分に関する理化学的知見製剤学的事項取扱い上の注意包装関連情報主要文献 製造販売業者の氏名又は名称及び住所
プラセボ群（n=670）
ゼビュディ群（n=670）
無作為化 1:1
Expansion Phase: n=1340 Lead-In Phase: n=20
ゼビュディ群（n=10）
プラセボ群（n=10）
無作為化 1:1
解 析 計 画 本試験はLead-in Phase及びExpansion Phaseの2期から構成された。
Lead-in Phaseでは、7日間の入院期間でゼビュディの安全性及び忍容性を評価する目的で、被験者21例を 組み入れた（1例は同意撤回のために早期中止）。独立データモニタリング委員会（IDMC）は、Day 15を完了 した20例（各群10例）の非盲検化データをレビューし、試験をExpansion Phaseへ移行させ、各投与群に追 加で被験者を組み入れることを推奨した（合計1340例）。安全性及び有効性の非盲検化データは、試験期間を 通してIDMCが定期的にレビューした。
安全性、有効性及び無益性の評価のため、2回の中間解析を計画した。1回目の中間解析は約41%の被験者が 組み入れられた時点、2回目の中間解析は約64%の被験者が組み入れられた時点で実施することとした。1回 目の中間解析は、計画したとおり独立したStatistics Data Analysis Centre（SDAC）により実施され、データ はIDMCによりレビューされた（有効性評価対象583例、安全性評価対象868例）（データカットオフ日：2021 年3月4日）。
1回目の中間解析の結果、主要評価項目について十分な有効性が認められたことから、IDMCは本試験が事前 に規定した組入れ中止基準を満たしたと勧告した。COMET-ICE試験は被験者の組入れを終了し、無作為化さ れたすべての被験者に対し、Week 24来院（試験終了時）又は早期中止に至るまで追跡調査を継続した。1回 目の中間解析の時点で中止基準を満たしたことから、2回目の中間解析は実施しなかった。その後、計画してい た主要評価項目及び重要な副次的評価項目に関するDay 29解析（データカットオフ日：2021年4月27日）を、
無作為化された全被験者（1057例）を対象に実施した。
主要評価項目は、投与群、疾患が発症してからの期間（3日以内 vs 4～5日）、年齢（70歳以下 vs 70歳超）及び 性別（男性 vs 女性）を共変量としたrobust sandwich estimatorを伴うexact Poisson modelを用いて解 析した。中間解析による仮説検定の多重性の調整方法としてHwang-Shih-DeCani（γ=1）型のLan-DeMets のα消費関数を用いた。
副次評価項目はDay 29解析時に解析し、α値を両側5%として検定した。副次評価項目の検定では階層的検定 手順※を用いて多重性の調整を行い、上位から下位の各評価項目／仮説間で有意水準（両側5%）を維持した。
SARS-CoV-2による感染症の疾患進行が認められた被験者の割合は、投与群、疾患が発症してからの期間（3 日以内 vs 4～5日）、年齢（70歳以下 vs 70歳超）及び性別（男性 vs 女性）を共変量としたrobust sandwich estimatorを伴うexact Poisson modelを用いて解析した。
qRT-PCR法により測定した鼻咽頭スワブ検体のウイルス量のベースラインからの変化量は、投与群、ベースラ イン値、ベースライン値と来院日、年齢群、症状が発症してからの期間及び性別を共変量とした反復測定混合 モデル（MMRM）を用いて解析した。
SARS-CoV-2による感染症により重度又は生命を脅かす呼吸器症状への進行が認められた被験者の割合の 解析は、投与群、疾患が発症してからの期間（3日以内 vs 4～5日）、年齢（70歳以下 vs 70歳超）及び性別（男 性 vs 女性）を共変量としたrobust sandwich estimatorを伴うexact Poisson modelを用いて解析した。
FLU-PRO Plus総スコアの平均変化量（Day 7までのAUC）は、投与群、ベースライン値、年齢、症状が発現し てからの時間、性別及び地域を共変量とした共分散分析（ANCOVA）を用いて来院日別に解析した。質問票へ の回答が不完全であった、又は被験者が退院後に追跡不能となったことにより生じた欠測値は、最終の評価時 点に対してのみ、modified last-observation carried forward（mLOCF）法を用いて補完した。
FLU-PRO Plus質問票を用いて評価した症状緩和までの時間の解析にはノンパラメトリックな生存時間解析 手法を用い、Kaplan-Meier法によりデータを要約し、Log-rank検定により解析した。
Day 29までの原因を問わない死亡が認められるまでの時間はKaplan-Meier法により要約した。Day 29ま での死亡例数が限られていたため、統計学的解析は行わなかった。
※ Day 29までにSARS-CoV-2による感染症の疾患進行が認められた被験者の割合、Day 8のqRT-PCR法により測定した鼻咽頭スワブ検体のウイルス 量のベースラインからの変化量、Day 29にSARS-CoV-2による感染症により重度又は生命を脅かす呼吸器症状への進行が認められた被験者の割合、
ゼビュディとプラセボを比較したFLU-PRO Plus総スコアの平均変化量［Day 7までの曲線下面積（AUC）］、Day 29の原因を問わない死亡、の順に段 階的に検定を実施
試験デザインの概要
独立データモニタリング委員会
（IDMC）によるレビュー
中間解析1：約41%の被験者が組み入れられた時点 中間解析2：約64%の被験者が組み入れられた時点 センチネル
（n=2;1:1）
48 hrs
24 Week Follow Up Day 15
24 Week Follow Up
1 2
臨床成績
患者背景
全体の54%が女性でした。年齢の中央値は53歳（範囲17～96歳）であり、65歳以上の患者は20%、70歳以上の 患者は11%でした。
全体の65%がヒスパニック／ラテン民族でした。全体の87%は白人であり、黒人は8%、アジア人は4%でした。
臨床成績
ゼビュディ群（n=528） プラセボ群（n=529） 合計（n=1057）
性別 女性 299（57%） 273（52%） 572（54%）
男性 229（43%） 256（48%） 485（46%）
年齢
平均値（標準偏差） 51.6（15.07） 52.6（14.76） 52.1（14.92）
中央値（最小値, 最大値）a 53（18, 96） 53（17, 88） 53（17, 96）
＜18歳 2（<1%） 4（<1%） 6（<1%）
19～64歳 421（80%） 417（79%） 838（79%）
≧65歳 105（20%） 108（20%） 213（20%）
≦70歳 472（89%） 473（89%） 945（89%）
>70歳 56（11%） 56（11%） 112（11%）
民族 ヒスパニック／ラテン民族 345（65%） 346（65%） 691（65%）
その他 183（35%） 183（35%） 366（35%）
人種
アメリカ先住民／アラスカ先住民 1（<1%） 2（<1%） 3（<1%）
アジア人 24（5%） 21（4%） 45（4%）
黒人／アフリカ系アメリカ人 40（8%） 42（8%） 82（8%）
白人 458（87%） 463（88%） 921（87%）
Mixed Race 4（<1%） 0（0%） 4（<1%）
体重（kg） 平均値（標準偏差） 89.5（21.5） 90.05（21.3） 89.8（21.4）
中央値（最小値, 最大値） 86.6（49, 183） 89（41, 238.6） 87（41, 238.6）
BMI（kg/m2） 平均値（標準偏差） 32.3（6.7） 32.2（6.6） 32.3（6.6）
中央値（最小値, 最大値） 31.9（17.0, 71.1） 31.7（17.7, 71.2） 31.8（17.0, 71.2）
a 生まれた年の6月30日を生年月日として年齢を算出した。17歳とされた患者はプロトコルの逸脱ではない。
人口統計学的特性及びベースライン特性
RT-PCR検査でSARS-CoV-2陽性であった患者は全体の85%であり、抗原検査でSARS-CoV-2陽性であった患者 は全体の15%でした。
ベースラインのウイルス量（log10copies/mL）（平均値±SD）はゼビュディ群で5.824±2.0392、プラセボ群で 5.915±2.0945であり、全体の36%がlog107copies/mL超、50.4%がlog106copies/mL超でした。
ゼビュディ群（n=528） プラセボ群（n=529） 合計（n=1057）
SARS-CoV-2検査結果a 陽性 528（100%） 529（100%） 1057（100%）
使用した検体a
鼻咽頭スワブ 346（66%） 376（71%） 722（68%）
鼻腔スワブ 156（30%） 134（25%） 290（27%）
口腔咽頭スワブ 13（2%） 9（2%） 22（2%）
唾液 10（2%） 10（2%） 20（2%）
その他 3（<1%） 0（0%） 3（<1%）
検査方法a RT-PCR検査 444（84%） 450（85%） 894（85%）
抗原検査 84（16%） 79（15%） 163（15%）
鼻咽頭スワブ検体の ウイルス量b
例数c 451 470 921
平均値（標準偏差） 5.824（2.0392） 5.915（2.0945） 5.87（2.0669）
中央値（最小値, 最大値） 6.039（2.873, 9.985） 6.073（2.873, 9.941） 6.064（2.873, 9.985）
検出限界未満 60（13%） 63（13%） 123（13%）
定量下限未満
（<2228copies/mL） 33（7%） 32（7%） 65（7%）
≦log105 68（15%） 83（18%） 151（16%）
>log105～≦log106 63（14%） 55（12%） 118（13%）
>log106～≦log107 71（16%） 58（12%） 129（14%）
>log107 156（35%） 179（38%） 335（36%）
a 組入れ時の臨床現場即時検査または臨床検査の結果であり、ベースライン時（Day 1）のウイルス量の結果ではない。
b 中央検査機関で測定した。％はベースライン時のSARS-CoV-2検査で検出可能であり、データが利用可能であった患者の結果を示した。ウイルス量が検出限界（LLD=1493 copies/mL）未満であった場合は0.5×LLDとし、定量下限（LLQ=2228copies/mL）未満であった場合はLLQ-0.5×（LLQ-LLD）とした。％は欠測値は除いて算出した。
c Day 29までの全鼻咽頭スワブ検体の約90%によるデータ。
ベースラインのSARS-CoV-2検査の結果
開発の経緯ゼビュディの特性Drug Information 臨床成績薬物動態薬効薬理 安全性薬理試験及び毒性試験 有効成分に関する理化学的知見製剤学的事項取扱い上の注意包装関連情報主要文献 製造販売業者の氏名又は名称及び住所
SARS-CoV-2による感染症疾患進行リスク因子＊を1つ以上有する患者は、いずれの投与群でも99%超でした。
全体で最も多かったリスク因子は肥満（63%）であり、次いで年齢（55歳以上）（47%）、薬物治療を要する糖尿病
（22%）、中等症から重症の喘息（17%）でした。
SARS-CoV-2による感染症の主な症状（両群の合計で発現率70%以上）は、咳嗽（81%）、頭痛（71%）、筋肉痛
（71%）でした。また、症状の持続期間は3日以下が59%、4～5日が41%でした。
＊選択基準に設定された重症化リスク因子
ゼビュディ群
（n=528） プラセボ群
（n=529） 合計
（n=1057）
SARS-CoV-2による 感染症疾患 進行リスク因子a
いずれか1つ以上 525（>99%） 526（>99%） 1051（>99%）
肥満（BMI>30kg/m2）a 330（63%） 341（64%） 671（63%）
55歳以上 243（46%） 256（48%） 499（47%）
薬物治療を要する糖尿病 119（23%） 109（21%） 228（22%）
中等症から重症の喘息 90（17%） 88（17%） 178（17%）
慢性腎障害（MDRDの推算式による
eGFR<60mL/min/1.73m2） 5（<1%） 8（2%） 13（1%）
うっ血性心不全（NYHA クラスⅡ以上） 4（<1%） 3（<1%） 7（<1%）
COPD 34（6%） 27（5%） 61（6%）
リスク因子の数b
0 3（<1%） 3（<1%） 6（<1%）
1 290（55%） 304（57%） 594（56%）
2 178（34%） 153（29%） 331（31%）
3 50（9%） 55（10%） 105（10%）
>3 7（1%） 14（3%） 21（2%）
症状
咳嗽 423（80%） 432（82%） 855（81%）
頭痛 373（71%） 380（72%） 753（71%）
筋肉痛 373（71%） 376（71%） 749（71%）
疲労 329（62%） 319（60%） 648（61%）
倦怠感 299（57%） 294（56%） 593（56%）
咽喉痛 299（57%） 293（55%） 592（56%）
発熱 281（53%） 286（54%） 567（54%）
味覚消失 282（53%） 283（53%） 565（53%）
嗅覚消失 282（53%） 274（52%） 556（53%）
関節痛 278（53%） 272（51%） 550（52%）
悪寒 279（53%） 264（50%） 543（51%）
息切れ 214（41%） 220（42%） 434（41%）
下痢 164（31%） 179（34%） 343（32%）
悪心 159（30%） 142（27%） 301（28%）
嘔吐 60（11%） 60（11%） 120（11%）
症状の持続期間
≦3days 314（59%） 310（59%） 624（59%）
4～5days 213（40%） 219（41%） 432（41%）
＞5days 1（<1%） 0（0%） 1（<1%）
例数（%）
a SARS-CoV-2による感染症疾患進行リスク因子：薬物治療を要する糖尿病、肥満（治験実施計画書初版ではBMI30kg/m2超、改訂1版ではBMI35kg/m2超と定義）、慢性腎障害
（MDRDの推算式によるeGFR<60mL/min/1.73m2）、うっ血性心不全（NYHAクラスⅡ以上）、COPD（慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、又は労作時の呼吸困難を伴う肺気腫の 既往歴）、中等症から重症の喘息（症状コントロールのために吸入ステロイドを要する者、又は組入れ前1年以内に経口ステロイドを処方された者）
b プロトコル逸脱例を含む（プロトコル逸脱例はいずれもエンドポイントで定められた疾患進行に該当していない）
ベースラインの疾患特性
臨床成績
有効性
Day 29までにSARS-CoV-2による感染症の疾患進行※1が認められた被験者の割合は、ゼビュディ群で1%
（6/528例）、プラセボ群で6%（30/529例）であり、ゼビュディ群のプラセボ群に対する調整相対リスク低下率は 79%でした（p<0.001※2）。
ゼビュディ群
（n=528） プラセボ群
（n=529）
Day 29までにSARS-CoV-2による感染症の疾患進行※1が認められた被験者、例数（%） 6（1%） 30（6%）
何らかの疾患の急性期管理のための24時間超の入院、例数（%） 6（1%）＊1 29（5%）
原因を問わない死亡、例数（%） 0（0%） 2（<1%）＊2
調整相対リスク低下率（95%信頼区間） 79%（50%、91%）
p値※2 <0.001
ゼビュディ群に集中治療室（ICU）を必要とした被験者はみられなかったのに対し、プラセボ群では9例にみられた。
＊1 入院したゼビュディ群の6例のうち、3例は SARS-CoV-2 による感染症と関連しないと考えられる事象（小腸閉塞、非小細胞肺癌及び糖尿病性足部潰瘍）により入院した。
＊2 SARS-CoV-2肺炎による死亡1例（非入院患者）および肺炎による死亡1例
※1 何らかの疾患の急性期管理のための24時間超の入院又は原因を問わない死亡と定義
※2 投与群、疾患が発症してからの期間（3日以内 vs 4～5日）、年齢（70歳以下 vs 70歳超）及び性別（男性 vs 女性）を共変量としたrobust sandwich estimatorを伴うexact Poisson model
Day29までにSARS-CoV-2による感染症の疾患進行※1が認められた被験者の割合
Day29までにSARS-CoV-2による感染症の疾患進行
※1が認められた被験者の割合
［主要評価項目］
臨床成績
Day 29までにSARS-CoV-2による感染症の疾患進行※3が認められた被験者の割合は、ゼビュディ群で2%
（13/528例）、プラセボ群で7%（39/529例）であり、ゼビュディ群のプラセボ群に対する調整相対リスク低下率 は66%でした（p<0.001※4）。
ゼビュディ群
（n=528） プラセボ群
（n=529）
Day 29までにSARS-CoV-2による感染症の疾患進行※3が認められた被験者、例数（%） 13（2%） 39（7%）
何らかの疾患の急性期管理のための期間を問わない入院、例数（%） 7（1%） 29（5%）
何らかの疾患管理のための救急外来の受診、例数（%） 6（1%） 10（2%）
原因を問わない死亡、例数（%） 0（0%） 2（<1%）
調整相対リスク低下率（95%信頼区間） 66%（37%、81%）
p値※4 <0.001
※3 何らかの疾患管理のための救急外来の受診、何らかの疾患の急性期管理のための期間を問わない入院又は死亡と定義
※4 投与群、疾患が発症してからの期間（3日以内 vs 4～5日）、年齢（70歳以下 vs 70歳超）及び性別（男性 vs 女性）を共変量としたrobust sandwich estimatorを伴うexact Poisson model
Day29までにSARS-CoV-2による感染症の疾患進行※3が認められた被験者の割合
Day29までにSARS-CoV-2による感染症の疾患進行
※3が認められた被験者の割合
［副次評価項目］
開発の経緯ゼビュディの特性Drug Information 臨床成績薬物動態薬効薬理 安全性薬理試験及び毒性試験 有効成分に関する理化学的知見製剤学的事項取扱い上の注意包装関連情報主要文献 製造販売業者の氏名又は名称及び住所
Day 8における鼻咽頭スワブ検体のウイルス量のベースラインからの変化量は、ゼビュディ群で-2.589±0.0606 log10 copies/mL、プラセボ群で-2.357±0.0598 log10 copies/mLであり、ゼビュディ群ではプラセボ群に比 べて有意に減少しました（平均値の差（log10 copies/mL）：-0.232、p=0.007※）。
ゼビュディ群 プラセボ群
ベースライン（log10 copies/mL）
n 358 375
平均値（標準偏差） 6.554（1.6248） 6.652（1.6732）
Day 8（log10 copies/mL）
n 294 305
平均値（標準偏差） 4.039（1.2071） 4.284（1.3455）
Day 8におけるベースラインからの変化量（log10 copies/mL）
平均値（標準誤差） -2.589（0.0606） -2.357（0.0598）
95%信頼区間 -2.708、-2.470 -2.475、-2.240
平均値の差（標準誤差） -0.232（0.0851）
95%信頼区間 -0.399、-0.065
p値※ 0.007
※ 投与群、ベースライン値、ベースライン値と来院日、年齢群、症状が発症してからの期間及び性別を共変量とした反復測定混合モデル
Day8のqRT-PCR法により測定した鼻咽頭スワブ検体のウイルス量
臨床成績
Day8のqRT-PCR法により測定した鼻咽頭スワブ検体のウイルス量のベースライン からの変化量［副次評価項目］
Day 29にSARS-CoV-2による感染症により重度又は生命を脅かす呼吸器症状※1への進行が認められた被験者の 割合は、ゼビュディ群で1%（7/528例）、プラセボ群で5%（28/529例）であり、ゼビュディ群のプラセボ群に対する 調整相対リスク低下率は74%でした（p=0.002※2）。
Day29にSARS-CoV-2による感染症により重度又は生命を脅かす呼吸器症状※1への進行が認められた被験者の割合
Day29にSARS-CoV-2による感染症により重度又は生命を脅かす呼吸器症状
※1へ の進行が認められた被験者の割合［副次評価項目］
ゼビュディ群
（n=528） プラセボ群
（n=529）
Day29にSARS-CoV-2による感染症により重度又は生命を脅かす呼吸器症状※1への進行が
認められた被験者、例数（%） 7（1%） 28（5%）
分類2：低流量鼻カニューレ／フェイスマスクを介した酸素療法を要する呼吸器症状、例数（%） 7（1%） 12（2%）
分類3：ノンリブリーザーマスク又は高流量鼻カニューレ／非侵襲的換気（持続陽圧呼吸を含む）
を要する呼吸器症状、例数（%） 0（0%） 10（2%）
分類4：人工呼吸／体外式膜型人工肺を要する呼吸器症状、例数（%） 0（0%） 4（<1%）
死亡、例数（%） 0（0%） 2（<1%）
不明、例数（%） 7（1%） 6（1%）
調整相対リスク低下率（95%信頼区間） 74%（41%、88%）
p値※2 0.002
※1 重症度は酸素療法の必要性及び投与方法により定義
※2 投与群、疾患が発症してからの期間（3日以内 vs 4～5日）、年齢（70歳以下 vs 70歳超）及び性別（男性 vs 女性）を共変量としたrobust sandwich estimatorを伴うexact Poisson model
Day 7におけるFLU-PRO Plus総スコアの平均変化量は、ゼビュディ群で-3.05（95%信頼区間：-3.27、-2.83）、プ ラセボ群で-1.98（95%信頼区間：-2.20、-1.76）であり、ゼビュディ群ではプラセボ群に比べて有意に低下しました
（平均値の差：-1.07、p<0.001※）。
FLU-PROPlus総スコアの平均変化量（Day7までのAUC）
FLU-PROPlus総スコアの平均変化量（Day7までのAUC） ［副次評価項目］
症状緩和の48時間以上の持続をDay 21までに達成した割合（推定値）は、ゼビュディ群で41%、プラセボ群で 34%でした（p=0.002、Log-rank検定）。
Day21までに症状緩和が48時間以上持続するまでの時間
FLU-PROPlus質問票を用いて評価した症状緩和までの時間［副次評価項目］
ゼビュディ群
（n=412） プラセボ群
（n=399）
平均値（95%信頼区間） -3.05（-3.27、-2.83） -1.98（-2.20、-1.76）
平均値の差（95%信頼区間） -1.07（-1.38、-0.76）
p値※ <0.001
※ 投与群、ベースライン値、年齢、症状が発現してからの時間、性別及び地域を共変量とした共分散分析
100
80
60
40
20
0
症状緩和達成率（推定値）
（%）
p=0.002 Log-rank検定
1 7 14 21
評価例数
ゼビュディ群 528 462 366 309
プラセボ群 529 502 431 351
期間 （日）
ゼビュディ群 プラセボ群
臨床成績
Influenza Patient-Reported Outcome（FLU-PRO）Plusは、FLU-PROツールのCOVID-19対応版である。FLU-PROは、イン フルエンザの重症度を評価するための標準化した質問票であり、妥当性が確認されている。
FLU-PRO質問票は６つの身体の部位（鼻、喉、眼、胸部／呼吸器、消化器、全身）にわたるインフルエンザ及びインフルエンザ様疾 患の症状の重症度を評価するものであり、FLU-PRO Plus質問票で2項目（味覚及び嗅覚）が追加されている。
開発の経緯ゼビュディの特性Drug Information 臨床成績薬物動態薬効薬理 安全性薬理試験及び毒性試験 有効成分に関する理化学的知見製剤学的事項取扱い上の注意包装関連情報主要文献 製造販売業者の氏名又は名称及び住所
Day 29における死亡は、ゼビュディ群では認められませんでした。プラセボ群では2例（0.38%）に認められました。
Day29までの原因を問わない死亡
Day29までの原因を問わない死亡［副次評価項目］
ゼビュディ群
（n=528） プラセボ群
（n=529）
死亡例 0（0%） 2（<1%）
Day 29までの生存例＊ 521（99%） 518（98%）
試験中止時での打ち切り例＊＊ 7（1%） 9（2%）
例数（%）
＊ 追跡調査終了時に生存していた被験者は、それぞれDay 29で打ち切りとなった。
＊＊ 試験中止時の打ち切りには、主要評価項目のデータが欠測していた12例のうち11例が含まれる（無作為化されたが治療を受けていない被験者7例［ゼビュディ群5例、プラ セボ群2例］、ゼビュディ群でDay5に同意を撤回した被験者1例、プラセボ群でDay 3、Day 11、Day 15に24時間以上の入院または死亡を伴わずに撤回した被験者3例）。
さらに、入院後に同意を撤回した被験者は、ゼビュディ群ではDay 15に1例、プラセボ群ではDay 16に2例、Day 24に1例、Day 26に1例であった。ゼビュディ群で同意を 撤回した1例は、無作為化されたが治療を受けておらず主要評価項目のデータが欠測していたが、無作為化後28日目に早期中止の来院をし、バイタルサインを採集してい たため、Day 29に生存していると判断できた。
臨床成績
臨床成績
安全性
有害事象発現率はゼビュディ群で114例（22%）、プラセボ群で123例（23%）でした。
主な有害事象（発現率1%以上）はゼビュディ群で下痢が8例（2%）、プラセボ群でCOVID-19肺炎が22例（4%）、
頭痛が11例（2%）、悪心が9例（2%）でした。
有害事象
副作用発現率はゼビュディ群で8例（2%）、プラセボ群で9例（2%）でした。
その内訳は以下の通りでした。
副作用
ゼビュディ群（n=523） プラセボ群（n=526）
有害事象発現例数 114（22%） 123（23%）
下痢 8（2%） 4（<1%）
COVID-19肺炎 5（<1%） 22（4%）
悪心 5（<1%） 9（2%）
頭痛 4（<1%） 11（2%）
例数（%） MedDRA J Ver. 23.1
主な有害事象（いずれかの投与群で発現率1%以上）
ゼビュディ群（n=523） プラセボ群（n=526）
副作用発現例数 8（2%） 9（2%）
副作用
発疹皮膚反応 悪心注入部位疼痛 疼痛血中重炭酸塩減少 C-反応性蛋白増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 血中アルカリホスファターゼ増加
γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 酸素飽和度低下
味覚不全頭痛 不眠症
各1（<1%）
COVID-19肺炎 2（<1%）
発疹そう痒症 悪心消化不良 注入部位紅斑 注入部位腫脹 血中重炭酸塩減少 C-反応性蛋白増加 浮動性めまい 咳嗽
各1（<1%）
例数（%） MedDRA J Ver. 23.1
副作用
