課題番号 ：25指104 研究課題名 ：炎症性腸疾患における治療抵抗性メカニズムの解明とその診断・治療への応用 主任研究者名 ：土肥多恵子 分担研究者名 ：鈴木 春巳, 高木 智 キーワード ：炎症性腸疾患、免疫担当細胞、エピゲノム、TNF、シグナル伝達、メタボローム 研究成果 ： 本研究は、炎症性腸疾患(IBD)患者およびマウス腸炎モデルで、局所の遺伝子発現・エピゲノム修 飾の網羅的解析により得られたデータにメタボローム解析を加えて、全ての結果を治療抵抗性とい う観点から再解析し、標的となる分子やエピゲノム修飾、代謝経路を見いだす。その成果を基に難 治症例に対する治療法を開発することを目的とする。 A. 患者検体およびマウスモデルを用いた遺伝子発現およびエピゲノム網羅的解析の成果に基づく、治 療抵抗性克服のための標的の探索 1) UC 手術摘出標本のトランスクリプトーム解析および網羅的エピゲノム解析に基づく新規治療標 的の探索。 潰瘍性大腸炎手術症例の病変部粘膜、大腸がん摘出症例の健常粘膜から樹状細胞/マクロファージ分 画であるCD33+細胞、CD3+T 細胞を分離精製し、epigenome 網羅的解析(活性化マーカーH3K4me3, 発 現抑制マーカーH3K27me3 に対する抗体を用いた ChIP-seq および、DNA メチル化解析 MeDIP)及び トランスクリプトーム解析(SAGE)の生データが得られた。これらについて、Avadis NGS ソフトウェ アを用い我々の手で大まかな統合解析を行った。その結果、H3K4me3+H3K27me3 のいわゆる二価修 飾と疾患との関連がみいだされた。これは潰瘍性大腸炎においては特定の遺伝子の発現制御領域に エピゲノム異常が生じるというより、エピジェネティック修飾機構そのものが病的であること示唆 する新規な結果である。これらのエピジェネティック修飾機構の破綻をin vitro で再現する細胞系を 確立するため、エピジェネティック修飾関連遺伝子計84 遺伝子の発現を、次世代簡易シークエンサ ーIon Proton を用いた Ampli-seq 法にて測定する系を確立し、新たに non-IBD 例 7 例、UC5 例、CD2 例の測定を行った。現在、結果を解析中である。
2) マウス腸炎モデルの網羅的解析に基づく抗 TNF 療法の治療効果を高める新規治療標的の選択。 トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)腸炎誘導時に suboptimal dose の TNF 中和剤および抗 TWEAK 抗体投与、またはその併用を行った。その結果、それぞれの単独ではほとんど治療効果が得られな いのに対して、併用によって、相加以上の効果がみられた。併用時にはNF-κB シグナル経路に遺伝 子発現変化が認められたため、大腸より上皮細胞および粘膜固有層細胞を分離し、NF-κB シグナル 経路に関連する遺伝子発現、タンパク発現変化を詳細に解析した結果、非古典的経路(p100/RelB)の 寄与は低く、併用時には古典的経路(p50/RelA)の活性化が顕著に抑制されていた。TWEAK 受容体で あるFn14 は上皮細胞にのみ発現していたことから、上皮細胞における TWEAK-Fn14 および TNFα による古典的 NF-κB 活性化経路を相乗的に抑制することが炎症制御に重要なことが明らかとなっ た。 B. メタボローム解析による治療抵抗性克服のための標的探索 これまでにガスクロマトグラフ質量分析計によるアミノ酸やTCA サイクル関連代謝物の分析系を構 築したが、生体内には、約4,000 種類の代謝物が存在するとされていることから、より詳細な代謝物 データを得るためには、他の代謝物の分析も有用であると考え、本年は液体クロマトグラフ質量分 析計(LC-MS)を用いたメタボローム解析分析系の構築を行い、脂質やカチオン系分子、アニオン系分 子測定系を確立した。炎症性腸疾患のモデルであるIL-10 ノックアウトマウスから、血漿、腸組織を 採取し、これまでに確立したGC-MS や LC-MS 解析系を用いて血漿、腸組織中代謝物を分析した。 対照野生型マウスと比較検討した結果、腸炎を発症した大腸組織では、PC18:0p-20:4 などの抗酸化作 用を有するプラズマローゲン類が減少することを見出した。また、デキストラン硫酸ナトリウム (DSS)誘発性腸炎マウス血漿や炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病)患者血清中で減少して いたグルタミンレベルが、IL-10 ノックアウトマウスでも減少していた。更に、IL-10 ノックアウト マウスの大腸組織では、多くの遊離脂肪酸やリン脂質が減少している一方、血漿では多くのリン脂 質が増加していることも明らかにした。 C. 治療抵抗性克服のための標的候補項目の検証 検体提供先および共同研究先施設での承認を得て、症例集積を継続している。
Researchers には、分担研究者を記載する。
Subject No. ：25-104
Title ：Pathophysiology of treatment-resistant inflammatory bowel diseases Researchers ：Taeko Dohi, Harumi Suzuki, Satoshi Takaki
Key word ：Inflammatory Bowel Diseases, Immune cell, Epigenetics, tumor necrosis factor, signal transduction, metabolome
Abstract ：
The aim of this project it to find out the pathways related to the pathophysiology of treatment -resistant inflammatory bowel disease (IBD) by means of in silico integrated analysis of global gene expression analysis, epigenetic analysis as well as metabolome analysis of local mucosa, and eventually to apply the result to the development of remedies against treatment-resistant diseases. 1) Anti-TNF- biological has been major progress in the treatment of IBD. However, there is a population of patient who do not respond to anti-TNF- biological, and even initial responders tend to need higher dose and frequency and become resistant in the course of
treatment. To our knowledge, there is no other therapy that is superior to anti-TNF- therapies, even if they have significant effectiveness. In case of ulcerative colitis, steroid-resistant/ dependent cases are difficult to control. In the intestinal tract, inappropriate innate immunity against microbiota has been reported to the major factor of disease perpetuation. Further, changes in metabolic condition affects the epithelial repair and microbiota composition to aggravate inflammation. Therefore, understanding the IBD pathophysiology in the aspects of gene expression, epigenetic and metabolic changes are necessary. 2) We established a method to purify DC/macrophages and T cells from surgically resected colon mucosa of patients with IBD or colon cancer. Lamina propria cells were obtained and CD33+Epcam- CD3- cells (DC/macrophages) and CD33-CD3+Epcam- cells (T cells) were purified with flow cytometory. Cells were subjected to global analysis including ChIP-seq using anti-H3K4me3 and anti-H3K27me3 antibodies, serial analysis of gene expression (SAGE)-seq,
Methylation analysis (MeDIP). As a result, we found that increase of double marked gene with both H3K4me3 and H3K27me3 in ulcerative colitis mucosa, which suggest the pathological epigenetic modification is one of the feature of IBD mucosa. Aiming to investigate such epigenetic changes in samples from IBD patient, we further established the method to evaluated expression of 84 genes, which are related to epigenetic modification using a Ampli-seq system. Seven cases of non-IBD, 5 of UC, 2 of CD were subjected to this analysis. Bioinformatics is now underway. 3) We also searched the pathways, which support and enhance the downstream of TNF- for continuous efficacy of anti-TNF treatment. Previously we found that a TNF superfamily molecule, TWEAK and its receptor Fn14, is highly expressed in the inflamed IBD mucosa, and plays significant role in the perpetuation and aggravation of mouse colitis model. In this study, mouse colitis was treated with suboptimal dose of TNF inhibitor or anti-TWEAK antibody, or their combination. In contrast to that each monotherapy showed minimal beneficial effect, combination treatment resulted in the dramatic reduction of inflammation and tissue damage. These results indicated that TWEAK pathway is a potent enhancer of TNF induced tissue damage. Global gene expression analysis indicated TWEAK and TNF pathway cooperatively activated NF-B. Further analysis at protein levels using purified epithelial cells clarified that canonical but non-canonical pathway of NF-B was enhanced by the combination of TWEAK and TNF pathway. 4) For metabolome analysis, in addition to amino acid and metabolites of TCA-cycle using GC-MS, we established a method using LC- MS for the analysis of lipids and cation/anion molecules, and tested plasma and intestine from the mice colitis models. Under the permission from the ethics committee, recruitment of cases is continued.
初年度
2年度
3年度
炎症性腸疾患における治療抵抗性メカニズムの解明とその診断・治療への応用 年次計画と
臨床検体を用いた標的分子／エピゲノム修飾／代謝物の検出・測定法確立
IBD患者試料で行ってきた網羅的解析
の結果を利用し、治療抵抗性という観
点から新規治療標的をin silicoで選定
標的項目と治療抵抗性との関連、診断応用の可能性を評価検証
重症例の手術検体を用いたメタボローム・遺伝子発現、エピゲノムの統合解析
B. メタボローム解析による治療抵抗性克服のための標的探索
C. 治療抵抗性克服のための標的候補項目の検証
D. 治療抵抗性克服のための標的項目の機能・メカニズム解析
と治療薬シーズの探索
A. 治療抵抗性克服のための標的の探索
マウス腸炎モデルの網羅的解析に基づく抗TNF療法の治療効
果を高める新規治療標的の選択
血清、生検試料のアミノ酸、有機酸、脂質解析
治療抵抗性のメカニズムに関する基礎的研究
低分子化合物の試験、抗体作製により、治療抵抗性克服対策を開発
統合解析による治療抵抗性全体像の理解
【達成状況】簡易次世代シークエンサーを用 いた、多数検体のエピジェネティック修飾機構 の評価系を準備・確立した 【達成状況】マウス腸炎モデル を用いてTWEAKによるTNFシグ ナル増強に、古典的NF-κB経路 の活性化が関与していることを 見いだし、報告した。 【達成状況】GC-MSによる測定系に 加えてLC-MSを用いた測定系を準備、 確立した。IBD症例とマウス腸炎モデ ルに共通する変化を見出した。 【達成状況】様々な臨床的背景を有する症例の エピジェネティック修飾機構関連遺伝子の発現 を調べた。このデータ解析結果に基づき、細胞 系を作製予定である。簡易次世代シークエンサーを用いた多検体のエピ
ジェネティック修飾機構評価系を確立
LC-MSによる測定系の確立と症
例の集積継続
TWEAKによるTNFシグナル増強
作用における古典的NF-κB経路の
重要性を見出した
研究成果流れ図申請者らがIBD患者試料及びマウスモデルで行ってきた網羅的解析結果
治療抵抗性との関連、応用の可能性を評価検証
メカニズム解明のためのin vitro, in vivo基礎研究
症例収集、標的候補の検証とメカニズム解析
治療薬シーズの探索
統合解析により治療抵抗性克服のための標的を選別 検出・測定法を確立
低分子化合物ライブラリーの試験、抗体作製により、治療
抵抗性克服対策を開発
統合解析による治療抵抗性メカニズムの全体像の理解
メタボローム解析を実施
神戸大学のデータとも統合
Reporter WT25年度の成果
H3K4me3+H3K27me3のいわゆる二価修
飾と疾患との関連
潰瘍性大腸炎においてはエピジェネ
ティック修飾機構そのものが病的である
epigenome網羅的解析及びトランスクリ
プトーム解析統合解析
次年度以降の計画
マウス腸炎モデルを用いて
TWEAKによるTNFシグナル増強
作用をみいだした
倫理審査の申請、承認を得た
GC-MSによる測定系の確立と症
例の集積開始
26年度の成果
赤枠様々な臨床的背景を有する症例検体の解析開始
IBD症例とマウス腸炎モデルに共
通する変化を見出した
課題番号 ：25指104 研究課題名 ：IBD治療抵抗性に関わる炎症シグナル研究 主任研究者名 ：土肥多恵子 分担研究者名 ：鈴木 春巳 キーワード ：TNF、シグナル伝達 研究成果 ： 抗TNF- 抗体療法の導入により一時的寛解の得られるIBD患者数は増加した。しかし寛解例の大半 も、長期持続投与の後には治療応答性を失ってゆくことが多い。これは抗TNF- 抗体の血中濃度が維 持されないことによるとされている。このことから、IBD治療のための新規標的の探索に加えて、TNF- 作用の増幅・持続機構を標的とする治療の開発が治療抵抗性克服のために重要かつ現実的なアプロー チであるといえる。主任研究者の土肥らは上皮細胞において、TNFスーパーファミシー分子TWEAKと その受容体Fn14による、TNFによる細胞死シグナルが増幅されることを見いだしており、本研究では これを重要な手がかりとして研究を進めた。 ハプテンであるトリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)をマウス大腸内に投与すると、急性腸炎を誘 導することができる。この急性腸炎はTNF- の中和によって予防出来ることが既にわかっていたので、 抗炎症効果がほとんど見られないsuboptimal doseのTNF中和剤を使用することで、血中の抗TNF-抗体 の減少による治療応答性の低下を再現するモデルとした。抗TWEAK抗体投与によるTNBS腸炎抑制効 果は、C57BL/6マウスでは、腸炎抑制効果が比較的弱い。これを利用し、TNF中和剤と抗TWEAK抗体 を併用投与したときの効果を調べた。その結果、TNF中和剤の単独投与では、組織学的炎症スコアの 改善傾向があったが、体重減少や潰瘍形成にほとんど影響が見られなかった。また、抗TWEAK抗体投 与では潰瘍面積にやや改善が認められたが、体重や組織学的変化には効果が認められなかった。一方、 TNF中和剤と抗TWEAK抗体併用によって、体重減少は著しく抑制され、腸管長、潰瘍面積、肉眼およ び組織学的所見にも優位差をもって改善が見られた。すなわち、併用によって、予想された相加効果 以上の抗炎症効果がえられることが明らかとなった。そのメカニズム解析のために、TNF中和剤と抗 TWEAK抗体を併用したときのマウス大腸の遺伝子発現網羅的比較解析を行ったところ、同じ投与量の TNF, TWEAK中和剤単独では見られない遺伝子発現変化が併用療法では見られることが明らかとなっ た。すなわち、腸炎モデルに置いてもTWEAKによる非常に強いTNFシグナル増強機構が存在すること のエビデンスが得られた。本年度は遺伝子発現やシグナル経路をさらに詳しく調べ、このメカニズム 解析を進めた。マウス大腸組織の遺伝子発現網羅的解析により、TNF中和剤または抗TWEAK抗体単剤 投与した場合と比較して、併用時にはNF-κBシグナル経路に遺伝子発現変化が認められた。大腸より 上皮細胞および粘膜固有層細胞を分離し、NF-κBシグナル経路に関連する遺伝子発現、タンパク発現 変化を詳細に解析した結果、非古典的経路(p100/RelB)の寄与は低く、併用時には古典的経路(p50/RelA) の活性化が顕著に抑制されていた。TWEAK受容体であるFn14は上皮細胞にのみ発現していたことから、 上皮細胞におけるTWEAK-Fn14およびTNFαによる古典的NF-κB活性化経路を相乗的に抑制すること が炎症制御に重要なことが示された。
課題番号 ：25指104 研究課題名 ：IBD治療抵抗性に関わる組織傷害・修復因子の研究 主任研究者名 ：土肥多恵子 分担研究者名 ：高木 智 キーワード ：炎症性腸疾患、免疫担当細胞、 研究成果 ： 抗TNF- 抗体療法の導入により一時的寛解の得られる炎症性腸疾患(IBD)患者数は増加した。しかし 寛解例の大半も、長期持続投与の後には治療応答性を失ってゆくことが多い。この対策としてT細胞活 性化に関わる免疫関連分子を標的とした新薬開発が世界的に試みられ、様々な生物製剤や化合物によ る治験が行われてきたが、現状では、有効ではあっても既存の抗TNF抗体の寛解導入率を越えるもの が見いだされていない。一方、腸管内容は細菌叢で満たされているため、一旦粘膜障害が起こり、バ リア能が傷害されると管腔からの菌叢由来物質による自然免疫刺激が持続し、これが腸内細菌に由来 する抗原物質に対する獲得免疫応答を遷延化・増悪するために、炎症が持続し、粘膜治癒が得られな いことが治療抵抗性の大きな因子となっていると考えられる。すなわち、自然免疫、獲得免疫の両面 から炎症細胞機能の病的変化を評価することが必要である。そこで、本研究においては、炎症性腸疾 患重症例における病変部粘膜の次世代シークエンサーを用いた網羅的遺伝子発現解析を開始した。 IBD症例の手術摘出大腸粘膜の病変部および非IBD手術摘出大腸粘膜の肉眼的正常粘膜を採取し、 EDTAおよびコラゲナーゼ処理によって粘膜固有層細胞分画を得た。細胞種を確実に規定することが必 要と考え、粘膜固有層細胞分画よりフローサイトメトリー(MoFlo, Beckman Coulter, Inc)を用いて EpCAM陽性の上皮細胞を除き、自然免疫を担当する樹状細胞/マクロファージ分画であるCD33+細胞、 獲得免疫を担当するCD3+T細胞を分離精製した。それぞれの分画よりRNAを抽出し、serial analysis of gene exression (SAGE)-Seqによりトランスクリプトーム解析を行った(SOLiD4およびSoLiD5500)。シー クエンスの生データからAvadis NGS ソフトウェアを用いて、IBD及び非IBD細胞の大まかな比較解析 を行い変化のある遺伝子群を抽出した。本年度は、さらにこれらの遺伝子ネットワークに関してイン シリコパスウェイ解析を行った。エピジェネティック修飾の網羅的解析と合わせて統合バイオインフ ォマティクス解析により見出したエピジェネティック修飾機構の破綻を、多数の臨床検体について同 時に評価するために、エピジェネティック修飾関連遺伝子計84遺伝子の発現を、次世代簡易シークエ ンサーIon Protonを用いたAmpli-seq法にて測定する系を確立した。生検収集については目標の20例を達 成したが、血清については未達成のため、更に症例を集積している。また今回見出したエピジェネテ ィック修飾機構の破綻をin vitroで再現する細胞系を確立するため、本年確立したAmpli-seq法を用いて 新たにnon-IBD例7例、UC5例、CD2例の解析を行った。現在、結果を解析中である。
研究発表及び特許取得報告について 課題番号：25指104 炎症性腸疾患における治療抵抗性メカニズムの解明とその診断・治療への応用 主任研究者名： 土肥多惠子 論文発表 論文タイトル 著者 掲載誌 掲載号 年
Retrotransposition of long interspersed nucleotide element-1 is associated with colitis but not tumors in a murine colitic cancer model
Otsubo T, Hagiwara T, Okamura T, Ishizaka Y, Kawamura YI, Dohi T
PLOS ONE 10 2015
Pathological activation of canonical nuclear-factor κB by synergy of tumor necrosis nuclear-factor α and TNF-like weak inducer of apoptosis in mouse acute colitis.
Dohi T, Kawashima R, Kawamura YI, Otsubo T, Hagiwara T, Amatucci A, Michaelson J, Burkly LC.
Cytokine 69 2014
Chemokine receptor CCR8 is required for lipopolysaccharide-triggered cytokine production in mouse peritoneal macrophages
Oshio T, Kawashima R, Kawamura YI, Hagiwara T, Mizutani N, Okada T, Otsubo T, Inagaki-Ohara K, Matsukawa A, Haga T, Kakuta S, Iwakura Y, Hosokawa S and Dohi T
PLOS ONE 9 2014
The epigenetic regulator Uhrf1 facilitates functional expansion of colonic regulatory T cells.
Obata Y, Furusawa Y, Endo TA, Sharif J, Takahashi D, Onawa S, Fujimura Y, Takahashi M, Ikawa T, Otsubo T, Kawamura YI, Dohi T, Tajima S, Ohara O, Hori S, Ohno H, Koseki H, Hase K.
Nature Immunology 15 2014
Therapeutic adenoviral gene transfer of a glycosyltransferase for prevention of peritoneal dissemination and metastasis of gastric cancer.
Kawamura YI, Adachi Y, Curiel DT, Kawashima R, Kannagi R, Nishimoto N and Dohi T.
Cancer Gene Ther 21 2014
Metabolome analysis for discovering biomarkers of gastroenterological cancer.
Suzuki M., Nishiumi S., Matsubara A., Azuma T., Yoshida M.
Journal of
chromatography 966 2014
Metabolomics for Biomarker Discovery in Gastroenterological Cancer.
Nishiumi S., Suzuki M., Kobayashi T., Matsubara A., Azuma T., Yoshida M.
Metabolites 4 2014
Supercritical fluid extraction as a preparation method for mass spectrometry of dried blood spots.
Matsubara A., Izumi Y., Nishiumi S., Suzuki M., Azuma T., Fukusaki E., Bamba T., Yoshida M
Journal of
研究発表及び特許取得報告について
Multi-Component Profiling of Trace Volatiles in Blood by Gas Chromatography/Mass
Spectrometry with Dynamic Headspace Extraction
Kakuta S., Yamashita T., Nishiumi S., Yoshida M., Fukusaki E., Bamba T
Mass Spectrometry 4 2015
Interferon-γ-producing B cells induce the formation of gastric lymphoid follicles after Helicobacter suis infection
Yang L., Yamamoto K., Nishiumi S., Nakamura M., Matsui H., Takahashi S., Dohi T., Okada T., Kakimoto K., Hoshi N., Yoshida M., Azuma T Mucosal Immunology 8 2015
Overexpression of RhoH permits to bypass the pre-TCR checkpoint
Tamehiro N, Hiroyo Oda
H, Shirai M, Suzuki H PLoS ONE 10 2015
The thymic cortical epithelium determines the TCR repertoire of IL-17-producing γδT cells.
Nitta T, Muro R, Shimizu Y, Nitta S, Oda H, Ohte Y,T Goto M, Yanobu R, Narita T, Takayanagi H, Yasuda H, Okamura T, Murata S, Suzuki H.
EMBO Rep 16 2015
The Ras GTPase-activating protein Rasal3 supports survival of naive T cells.
Muro R, Nitta T, Okada T, Ideta H, Tsubata T, Suzuki H.
PLoS ONE 10 2015
Differential function of Themis CABIT domains during T cell development.
Okada T, Nitta T, Kaji K, Takashima A, Oda H, Tamehiro N, Goto M, Okamura T, Patrick MS, Suzuki H.
PLoS ONE 9 2014
Lnk/Sh2b3 controls the production and function of dendritic cells and regulates the induction of IFN-γ-producing T cells.
Mori T, Iwasaki Y, Seki Y, Iseki M, Katayama H, Yamamoto K, Takatsu K, Takaki S.
J Immunol 193 2014
Lnk prevents inflammatory CD8+ T-cell proliferation and contributes to intestinal homeostasis.
Katayama H, Mori T, Seki Y, Anraku M, Iseki M, Ikutani M, Iwasaki Y, Yoshida N, Takatsu K, Takaki S
Eur J Immunol 44 2014
Nov/CCN3 regulates long-term repopulating activity of murine hematopoietic stem cells via integrin αvβ3 Ishihara J, Umemoto T, Yamato M, Shiratsuchi Y, Takaki S, Petrich BG, Nakauchi H, Eto K, Kitamura T, Okano T Int J Hematol 99 2014 学会発表 タイトル 発表者 学会名 場所 年月
Sialic-acid-binding Ig-like lectins, potential peripheral markers for mucosal damage of inflammatory bowel disease.
Kawamura YI, Maeyashiki C, Hagiwara T, Otsubo T, Akiyama J, Dohi T. United Eurpean Gastroenterology 2014 Wienna 2014年10月
研究発表及び特許取得報告について 食道扁平上皮癌におけるデスモゾーム関連 分子のDNAメチル化異常. 萩原輝記, 大坪武史, 中野（田村）美和, 山 田和彦, 日野原千速, 三宅大, 清水利夫, 土 肥多惠子, 河村由紀. 第87回日本生化学 会大会 京都 2014年9月
Intestinal mucosal injury induced by anti-cancer agents is mediated by TWEAK/Fn14 and IL-13.
Sezaki T, Hirata Y, Kawamura YI, Dohi T.
第43回日本免疫学
会総会 京都 2014年12月 メタボロミクスの医学研究への応用 吉田 優 第25回日本消化器
癌発生学生総会 福岡 2014年11月 Metabolomics Analysis for medecal
Research Masaru Yoshida
29th ISMAS International Symposium on Mass Spectrometry
インド 2015年2月
Themis regulates cytokine production in mature naive T cells
Okada T, Nitta T, Oda H, Tamehiro N, Patrick MS, Suzuki H 7th ThymOZ meeting Helon Island, Australia 2014年4月 胸腺皮質上皮細胞によるγδT細胞の分化制 御 新田 剛、室 龍之 介、新田 幸子、小田 浩代、鈴木 春巳 第24回 KTCC 京都 2014年6月 RhoH欠損マウスで認められる乾癬様皮膚炎の 解析 爲廣紀正、小田浩代、 鈴木春巳 第24回 KTCC 京都 2014年6月 Rasal3, a newly identified Ras GTPase
activating protein is important for survival of naïve T cells in the periphery Muro R, Nitta T, Okada T, Tubata T, Suzuki H 第43回日本免疫学 会総会 京都 2014年12月 Lnk/Sh2b3 adaptor protein controls cytokine
responses of dendritic cells, and regulates the induction of IFN-γ-producing T cells .
Mori T, Iseki M, Takaki S.
第43回日本免疫学
会学術集会 京都 2014年12月 IgM+ plasma cells contribute to the sufficient
production of IgG by secreting IL-10 and IL-13. Yamazaki N, Takaki S.
第43回日本免疫学
会学術集会 京都 2014年12月 Lnk/Sh2b family adaptor protein Aps/Sh2b2 in B
cells contributes to germinal center B cell survival and optimal IgE production in vivo.
Iseki M, Kudo F, Takaki S.
第43回日本免疫学
会学術集会 京都 2014年12月 Suppression of cytokine production from group 2
innate lymphoid cells by interferon-γ.
Kudo F, Seki Y, Takaki S. 第43回日本免疫学 会学術集会 京都 2014年12月 その他発表(雑誌、テレビ、ラジオ等) タイトル 発表者 発表先 場所 年月日 特許取得状況について ※出願申請中のものは( )記載のこと。 発明名称 登録番号 特許権者(申請者）（共願は全記載） 登録日(申請日) 出願国 ※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。 ※主任研究者が班全員分の内容を記載のこと。
