実 験 的 ビ ー ル ス 性 肝 炎 の 免 疫 血 清 学 的 研 究
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(2) 774. 相. 0.01mlを. 坂. 忠. 一. 健 常 マ ウ ス5匹 の後 肢足 蹠 皮 下 に 接 種 し,. 腫 張,壊 死 の起 らな い こと を確 か め,さ. 表2. 濃 縮 精 製 ビー ル ス浮 遊液 の精 製. らには ニ ワ. ト リ赤血 球 凝集 反 応8)10)9)に よ り ビール スの 存 否 を 調 べ て 使 用 した. な お 各Filter限. 外 濾液 の 健常 マ ウ ス5匹 の 後 肢. 足 蹠 皮 下接 種 後,腫 張,壊 死 等 の 発症 日数及 び ニ ワ ト リ赤 血 球 凝 集反 応 の 結 果 は 表1の とお りで,平 均 孔 径35〜100mμ. のUltrarellularfiltrgで. 限外濾. 過 した場 合,後 肢 足蹠 に腫 張,壊 死,脱 落 は 十 数 日 の 観 察 の 間,認 め られ な かつ た が,赤 血 球 凝 集 反応 で は40倍 程 度 の弱 陽 性 価 を示 し,若 干 の 凝集 素 の存 在 が うか が わ れ た が,よ り孔 径 の大 きいMembrare filter 9号 濾 液 に お け る発症 日数で 示 され る感 染 力 と血 球 凝 集 価 の 解 離 の 結 果, Ultracellularfilterg濾 液 に は ビ ール ス粒 子 は全 く含 まれ な い と 考 え ら れ る8)9). 表1. 限 外濾 液 の ビー ル ス感 染 力 な らびに 赤 血 球凝集価. 表3. 超遠 沈 に よる ビール ス糟 製過 程 各 資料 の. C.濃 縮 精 製 ビー ル ス 浮遊 液.. ビー ル ス量. 前 記Aの 方 法 で 型 の ご と く股 動脈 よ放 血 致 死 させ た エ ・ビール ス感 染 マ ウ ス肝 を無 菌 的 に取 り出 し, 10%(W/V)感. 染 肝 滅 菌T.液. 乳剤 を 作 り,表2. に よ り純 ビ ー ル ス浮 遊 上清 を精 製 した. な お 超 遠沈 各段 階 の 試 料 に つ い て,ビ ール ス 量 (感染 力)は 試料0.05mlを. 健 常 マ ス ウ 各5匹. の. 後 肢 足蹠 皮 下 に接 種 して,腫 張,壊 死 出 現 を 目標 と す る発 症 日数,及 び ニ ワ ト リ赤 血 球 凝集 反 応10)8)に. 資料 は 表2参 照. よ る血 球 凝 集 素 価 の 検 討 か ら表3に 示 す よ うに,最 終 試 料Eは 血 球 凝 集 素価 の低 下 は み られ るが,か な. よ り生 理 食塩 液 で 灌 流 して,充 分血 液 を 除 表 してか. り不 純 物を 除 去 しえ た純 粋 液 に近 い ビー ル ス濃縮 精. う肝 を 取 り出 し,荒木氏 法11)に従 つ て肝Phosphatide. 製 浮 遊 液 とい え る.. を 作製 し,抗 原 液1ml中. な お 予備 実 験 と し て ビ ール ス感染 マ ウ ス肝T.液 乳 剤 を 日立 製 作所 製40P型 超 遠 に沈 澱機 で,各 種 遠 沈 条 件 で え られ た試 料 の ビー ル量(感 染 力)及 び赤 血 球 凝 集 素 価 は表4の. とお りで超 遠 没 法 に よ る前 記. の精 製 法 の 妥 当性 を示 して い る. D.マ. ウ ス肝Phosphatide抗. 原 健 常 マ ウ ス,ま た. は健 常 家 兎 を 前記 の方 法 で 脱 血致 死 させ,下 大 静脈. mgを. に 当 該Phoephatide. 0.2. 含 む よ うに 生 理食 塩 液 で 調製 した.. 2)抗 体 価測 定 法 A.補. 体 結 合抗 体価 測定. 抗原 は前 記1)に. 従 つ て 調製 した もの を用 い,ア. メ リカ陸 軍 軍 医学 校 の方 法12)に よつ て 測 定 し た, な お1),. Cで 精 製 した濃 縮 ビー ル ス浮 遊 液 抗 原 を. 用 い る場 用,試 料 が 甚 だ少 量 の た め主 と して平 板 微.
(3) 実 験 的 ビー ル ス性 肝 炎 の免 疫血 清 学 的研 究. 表4. 775. 超 遠 沈 法 に よ る エ ク トロ メ リア ・ ビ ー ル. 倍 に稀 釈 し,そ の0.25mlを2倍. ス濃縮 精製. に測 定 され た凝 集 価 の8倍 濃 厚な ビー ル ス液 を各 管 に0.25ml宛 含 む),充 0.25%ニ. 段 階 稀 釈 し,既. 加 え(最 終 稀 釈 で 各 管2凝 集 単 位 を 分 混 和 後, 37℃, 30分 放 置 し,さ. ワ ト リ赤 血 球浮 遊 液0.5ml宛. 混 和, 37℃,. 2時 間 静 置 後,前. らに. 加 え,振 盪. 法 同 様 にSalkの. pattern法10)で 判 定 し,完 全 凝集 抑 制 の終 末 稀 釈 倍 数 で 表 わ した. 5.不 完 全 抗体 測 定(直 接Coombs試 A. Coombs試 直接Coombs試. 験). 験 血 清 の調 製 験 法15)に 従 つ た.即 ち,健 常 マ. ウ ス血 清1.0mlを. 週2回 宛,計8回,家. 兎 耳 静脈. 内に注 射 し,最 終 注射 後7日 経 て,試 験 採 血 し,沈 降反店 で 抗 体価 の充分 上 昇 して い る こ とを 確 か め た 量 法12)13)に 準 じて 補 体結 合 抗 体 価 を測 定 した. B,沈. 後,全 採 血,血 清 分 離 し, 56℃, 30分 間非 働 化す. 降 抗 体価 測 定. 抗原 は前 記1)で. る.次 い で当 該抗 血 清 中 に合 まれて い る正 常 マウ ス. 調 製 した もの を 用 い,主 と して. 重層 法 に よ る毛 細 ガ ラ ス管法12)によ つ て測 定 した. C.異 種 血 球 凝 集 価 測 定(Paul・Bunnell反 谷氏 のDavidsohn改. 応)熊. 良 法14)に よつ て測 定 した.. 液で10回 洗 滌 した等 量 の正 常 マ ウス赤 血球 を加 え, 4℃ 及 び37℃. で各1時 間吸 収 を行 つ た後,当 該 正. 常 赤 血 球 を凝 集 しない ことを 確 認 してか ら,試 験 血. 3)抗 血 清 の採 取. 清を 氷 室 に保 存 し,用 に臨 み2倍 稀 釈 して用 いた.. 実 験 動 物 を約1昼 夜 絶 食 させ,型 の ごと く採 取 し た.な お 被 検 マ ウス か ら採 取 で き る抗 血清 は極 め て 少 量で あ るた め, 5匹 の 血 清を 集 めpoolし,. 5匹. 宛 を1測 定 対 象 単位 と して観 察 した.. B.測. 定法. 直 接Coombs試. 験 法15)16)に 従 つ た.そ の さい 微. 生物 の 汚染 等 によ る非 特異 的 凝 集16)17)を さ け る た め,血 清及 び 赤 血球 は前 述 の よ うに 新鮮 な ものを 用. 4.赤 血 球 凝集 素 価,お よ び赤 血 球 凝集 抑 制抗 体 価 測定.. い,採 血及 び試 験血 清 の調 製 保存 につ いて も,充 分 無 菌 性 に留 意 した.. イ ン フル エ ンザ ・ビ ール スに お け る赤 血球 凝 集抑 制試 験 の 方 法(Salk法)10)に A.赤. 赤 血 球 に対 す る凝集 素 を 除去 す る た め に,生 理 食塩. 従 つ た.. 6.血 清 蛋 白分 画 測定 法 濾 紙 電気 泳動 法 で,小 林 の 方 法18)に 準 じ,泳 動. 血 球 凝 集素 価 測定. 条件,電 流5mA・18cm,電. ニ ワ トリ赤 血 球浮 遊 液 は,予 め3.8%ク. エ ン酸 ソ. 8.5のVeronal緩. 圧1100V. ー ダ を1/5量 加 え て,ニ ワ トリ翼 静脈 か ら採 取 した. 型 の よ うに 乾燥, B. P. B.染. 血 球 を,生 理 食 塩 液 で3回 洗 滌 し10%浮 遊 液 と し,. Densitometerで 測 定 した.. Streptomycin. 1mg/mlを. 加 え て氷 室 に 保存 し,用 に. 臨 み40倍 稀釈 して 用 い た.透 明 に精 製 した被 検 ビー ル ス材 料 を 良 質 の 生 理食 塩液(pH7.0〜8.0)で2 倍 段 階 稀 釈 し,そ の 各0.5mlに,前 トリ赤 血 球浮 遊 液0.5mlを て,37℃,. 記0.25%ニ. 加 え,よ. B.赤. 2時 間 静 置後,管 底 に生 ず る赤 血球 の凝. Pyronin‑Methyegreen染. 判. A.)で. 予 め3,. 1),. Aの 方 法 で調 製 し. た ビー ル ス液 の赤 血 球 凝 集価 を測 宛 し, 56℃, 30分 加 熱 して非 働 化 した 被 検血 清 を 良 質 生理 食 塩 液 で5. 定 後,. 液 固定 後,型. Formalin の とお り. 色 で 鏡検 観 察 し,さ 酸(含. 有 量)の. らに 肝. 変 化 を,. 色(Unna‑Pappenheim氏. 染 色 法)で 検 討 した. 実. 血 球 凝 集 抑制 抗 体 価 測 宛. 前 法(4,. Hematoxyein‑Eosdn染 組 織 に お け るRibo核. 定 した.. 色 しParaffin固. 被 検 マ ウ スの肝 臓,ま た は 脾 臓 を10%. く振盪 混和 し. 集 沈 降 状 態 に基 づ い て, SalkのPattern法10)で. pH. 7.形 態 学 的観 察. 固 定,も し くはCarnoy氏 ワ. 160cm,. 衝 液 で, 5時 間 泳動 後,濾 紙 を. 験. 成. 績. 1.ビ ールス 感 染 過 程 と各種 抗 原抗 体 系 の 動態 1.ビ ー ル ス接 種量 と 抗 エ ・ビー ル ス 補 体 結 合抗 体 の血 中 出現 状 况..
(4) 776. 相. 既述 の エ ・ビ ール ス(Hampstead株, をT.液. 坂. LD5010‑8‑5). で,そ れ ぞ れ103, 107,109,1010に 稀 釈 した. 乳 剤 を 抗 原 と して健 常 マ ウ スの 腹腔 内 に0.1ml接. 忠. 一. 以 後 も低 値 で は あ るが,か な り長 期 間持 続 して 認 め られ た. な お, LD50よ. り濃 い107接. 種 例 も,さ らに一 層. 種 して 経 時 的 に マ ウス の股 動 脈 か ら型 の とお り採 取. 大 量 の103接. した抗 血 清 につ き5匹 宛 を1検 査例 と し,前 述, A. 况 を示 し,い ずれ も比 較 的早 期 に抗 体価 は多 少 上 昇. の 方法 で 調 製 した エ ・ビール ス感染 マ ウ ス肝 抗原 に. す るが,斃 死 前 日 には 著 し く低 下 す る.. 対応 す る補 体 結 合 抗体 価(以 下抗 ビ ール ス補 体 結 合 抗 体 と略す)を 測 定 す る と,表5の. 成 績 を 得 た .こ. の 際 ビー ル ス接 種 量 の 多 い エ ・ビー ル ス103稀 乳 剤接 種 例 で は5〜7日. 釈. 目頃 に, 107接 種例 で は14. 日 目頃 に殆 ん どす べ て発 症 斃 死 す る た め以後 の追 究 は不 可 能 で あ つ たが,接 種 量 の 少 い109及. び1010. 接 種例 で は,殆 ん ど全 例 にお い て立 毛 不 活 溌 等 の症 状 を認 めず,比 較 的 長 く生 存 させ る ことが可 能 で あ つ た.. 2.ビ. ール ス接 種 量 と 同種(自. 己)抗 肝 抗体 の 血. 中 出現 状 况. 前 項 同 様 各種 稀 釈 量 の エ ・ビー ル スを 同 様 に マ ウ ス腹 腔 内 に接 種 して,経 時 的 に 前項 の抗 ビー ル ス補 体結 合抗 体 測 定 と平 行 して,健 常 マ ウス肝T.液. 抽. 出抗 原 に反応 す る補 体結 合抗 体(こ れを 後 記 の理 由 に よ り肝 自己抗 体 とみ なす)の 血 中 出現 状 況 を観 察 した と ころ,表6に LD50よ. 各 接 種 例 と も抗 ビ ー ル ス補 体結 合 抗 休 は,い ず れ. 種 例 と も,ほ ぼ 相 似 し た 抗 体 出 現 状. 示 す よ うに,ビ ール ス接種 量 が. り多 い103,及. び107接 種 例 の 場 合,そ れ ぞ. れ前 者 は7日 で,後 者 は14日 です べ て 斃死 したが,. も早期 に 出現 し, 1010接 種 例 で は3病 日頃 か ら低 値. その 生 存期 間 中い ず れ も肝 自己抗 体 の 有 意 の 出現 は. な が ら出現 し, 6〜10病 日頃peakを. 認 め られ なか つ た.. 表5. 示 し, 30病 日. エ ク ト ロ メ リ ア ・ ビー ル ス 接 種 量 と 抗 エ ク トロ メ リア ・ ビ ー ル ス 補 体 結 合 抗 体 の 出 現 状 況.
(5) 実験 的 ビー ル ス性 肝 炎 の免 疫 血 清学 的 研 究. 777. それ に反 して,ビ ール ス接種 量 の比 越 的 少 い109,. の とお りで,当 該抗 体 の推 移 は,初 期 には ほ ぼ前 記. 及 び1010稀 釈 液接 種 の不 顕 性 感 染 マ ウ ス結 合抗 体 に. の抗 ビール ス補 体 結 合抗 体 と, 20病 日以 後 の後 期 に. 比 して 遅 れ て, 20病 日以 後 に主 に 出現 し,幾 分 低値. は肝 自己抗 体 の それ とほ ぼ軌 を 一 に して い る よ うで. で は あ るが,比 較 的 特 異 性 を示 す抗 体 価 の持 続 を 認. ある.. め る.. 4.濃 縮 精 製 ビール ス浮 遊 液 に 対 す る 抗 体 の 出 現. な お ビー ル ス感 染 後 期 に,放 血致 死 させ て血 清 を 採 取 した一 部 マ ウス につ い て,そ の肝 の一 部 を と り,. 状況 工 ・ビー ル ス1010稀. 釈 乳 剤 接 種 マ ウ スの 血 中 の. 抗 原 と してII, 3, 1), Aの 方 法 で 調製 し,抗 体価. 純 粋 ビ ール ス 自体 に対 す る抗 体 の 出現 状況 を 超 遠沈. 測 定 に供 した が.同 一 抗 血 清 に つ いて 同 種肝 抗 原 と. 法(II.. 自 己抗 原 を 用 い た 場合 に,両 者 の 間 に抗 体価 の差 が. よ る補 体 結 合 反応 で 検 討す る と表8の とお りで,こ. 認 め られな か っ た.. の抗 体 は感 染 の 早期, 3病 日頃 か ら出現 し, 8病 日. 3,エ. ・ビ ール ス感 染 に お け る 可 溶 性 感染 マ ウ ス. 肝 組 織抗 原 に反 応 す る抗 体 の 出現 状 況. エ ・ビ ール ス1010 T.液. 稀 釈 液0.1㎜lを. 3, 1),〓)で. 濃 縮精 製 した ビール ス抗原 に. 頃を最 高 と し, 14病 日以後 は 殆 ん ど認 め られ な か つ たよ うで あ る.. 腹腔 内. 接 種 した感 染 マ ウス を経 時 的 に斃 し,前 記(1)及び(2). 5.肝Phoepbatid抗 エ ・ビール ス1010稀. 原 に対 す る抗 体 の 出現 状況. 釈 液接 種 の 感 染 マ ウ ス血 中. の検 査例 の一 部 に つ い て,同 時 に限 外 濾 過 法 で エ‑. に出 現 す る健常 マ ウ ス肝 及 び 家 兎 肝Phosphatid抗. ビ ール ス体 を 全 く除去 した可 溶 性感 染 肝 組織 抗 原 つ. 原 に対 す る補 体結 合 抗 体 を検 討 す る と表9の よ うに. 反 応 す る補 体 結 合 抗体 の 出現 状 況 を検 討 す ると表7. 感 染 の後 期 に 低 値の 出現 をみ る.即 ち,肝 自 己抗体.
(6) 778. 相. 表6. 坂. 忠. 一. エ ク トロ メ リア ・ ビ ー ル ス 接 種 量 と 肝 自 己 抗 体 の 出 現 状 況. 表7. 溶 性 感染 マ ウス肝 組 織 抗 原 に対 す る抗 体 の出 現 状 況 (限 外濾過 法に よ り精製 した 抗 原 使用). の抗 体 筋 の 上 昇期 に ほぼ 一 致 してい る.抗 原 の種 属. エ ・ビー ル ス1010稀. 釈 液 を前 記 同 様 接種 した 感. 差 異 に よ る抗 体 の検 出状 況 の差 は認 め られ な いが,. 染 マ ウ ス血 中 の家 兎 肝 及 び人 肝 生 理 食塩 液 可 溶 蛋 白. 幾 分 同 種 の マ ウス肝Phosphatidに. 抗 原,さ. 対する抗体価が. 異 種 の 家兎 肝 に対 す るそ れ よ り も比 較 的 高 い傾 向が み られ た. 6)異. 種肝 諸 種 抗 原 に対 す る抗 体 の 出現 につ い て.. らに人 肝 燐 脂 質,人 肝 多 糖 類抗 原 に対 す る. 各 補 体 結 合抗 体 につ い て一 部検 討 した.こ れ らは極 く少 数 例 の観 察 に す ぎな か つ たが,第2,. 3, 5, 7,. 10, 14, 21, 27, 30病 日と もす べて 陰 性 で,ビ ー ル.
(7) 実 験 的 ビー ル ス性 肝 炎 の免 疫 血清 学 的 研究. 表8. 濃縮 精製. エ.ビ ー ル ス浮 遊 液 に対 す る抗 体 の 出現 状 況. (超遠 沈 法 に て精 製 した 抗 原 使用). 表9. 肝Phosphatide抗. 原 に よる抗 体 の 出現 状 況. 779.
(8) 780. 相. 坂. 忠. 一. ス少 量 の不 顕 性 感 染例 で は交 叉 反応 はみ られ な い よ. の血 中 出現 状況 をII,. うで あ る.. 表12に 示 す よ う にエ ・ビ ール スの ニ ワ トリH. A.. 7.健 常 マ ウス肝 組 織 抗 原 に対 す る 沈 降抗 体 の 出 現状況. (II, 3, 1.)のBお. 5の 方 法 で検 討 した.成 績 は. よ びCの 予 備 試験 で 明 らか な よ. うに,ビ ー ル ス 自体 とは 別 個 の 可 溶性 凝 集 素19)を. 前 記 同 様 工 ・ビ ール ス1010稀. 釈液接種 の 不顕性. 有 す る)は ビ ール ス接種 量 の 多少 に か か わ らず,極. 感 染 マ ウ スの血 中 にみ られ る健 常 マ ウ ス肝 組 織 に対. めて 早 期2病 日頃 か ら血 中 に低値 なが ら出 現 し,ビ. す る沈 降抗 体 を,前 記II, 3, 1), Aの 方 法 で 作製. ール ス接種 量 の多 い 場合 は斃 死 す る まで 血 中 に かな. した透 明 な 精製 抗 原 を 用 い て測 定 す る と表10の よ う. り高値 にみ られ るが,接 種 量 少量 の場 合 には2病 日. に,ほ ぼ 補 体結 合 性 肝 自己抗 体 の 出現 状況 と一 致 し. 頃の 早期 に値 の 出現 をみ るが 速 か に消 失 し,殊 に第. て い る.な お抗 体 価 に お い て実 際 上 毛細 ガ ラス管 法. 2週 以 後 は殆 ん ど認 め られ な かつ た.. に よ る沈 降 抗 体測 定 は,透 明な 精 製抗 原 を用 い る限 り,補 体 結 合 反応 に劣 らな い鋭 敏 度 を示 した. 8.異 種 血 球 凝 集 素 の 出現 状 况(Panl 応).に. Bunnel)反. ついて. ニ ワ トリH. A. I.は ビー ル ス接 種 量 が 多 い 場 合 は第3病 日よ り斃 死 前 まで比 較的 低 値 の持 続 を み る が,斃 死 直 前 に はH.. A.の. 低 下 に比 して は る か に. 急 激 に減 少 して い る.接 種 量 の少 い 場合 もH. A. II. エ ・ビー ル ス の143稀. 釈 液 及 び1010稀. 釈 液 接種. の 感 染 マ ウス血 中 に出 現 す る ヒ ツ ジ血 球 凝集 素 を経. は4病 日頃 よ り出 現 し初 め,次 第 に 上 昇 し6〜11病 日頃 にpeakを. 示 し,以 後 低 植 の持 続 的 出 現 を認 め. 時 的 に 測 定す る と表11の よ うに,接 種 ビ ール ス量が. る.こ の 点抗 ビール ス補体 結 合 抗 体 の抗 体 価 の推 移. 多 く, 7日 目 に はす べ て 斃 死 し た103稀. に類 似 して い る よ うで あ る.. で は早 期(2病. 釈接 種 例. 日)か ら比 較 的高 い 凝集 価 を 示 し,. また 接種 量 が少 く,長 く生 存 し た1010稀. 釈接 種 例. で も,同 じ く2病 日よ り上 昇 を み るが,一 過性 に低. 10.直 接Coombs試. 験 陽性 抗 体 の 推 移. エ ・ビー ル ス感 染 過程 に 産 生 さ れ る 不 完全 抗体 (Univalent Antibody)の. 出現 状 況 をII,. 5の 方 法. 下 し,以 後 時 に低 値 の 出現 をみ る こと も あ るが,殆. に よ る直 接Coombs試. ん ど陰性 で あつ た.又 正常 マ ウ ス血 清で はす べ て陰. お りで あ る.こ の場 合 主 と して ビー ル ス接 種 量 の少. 性 で あつ た.. い1010稀. 験 法 で 追求 す る と 表13の. と. 釈 液接 種 例 で,し か も 被 検 マ ウ ス 赤 血球. 9.赤 血 球 親 集 素 及 び 赤血 球 凝 集 抑 制抗 体 の 推 移. も5匹 を集 めて1検 査 例(た. だ し 一部3,. エ ・ビ ール スを 比 較 多 量(103稀. 病 日で は1匹 宛 の赤 血 球)と. し,接 種 量 少 量(1010. 較 的少 量(1010稀. 釈)接 種 群 と比. 釈)接 種 群 に つ いて 感 染過 程 の推. 移 に お け る赤血 球 凝集 素(以 表10. 下H.. A 1.と 略 す). 稀 釈)接 種 例 で は比 較 的 早期 に3〜12病 出現 し, H. A.の. 健 常 マ ウ ス肝組 織 抗 原 に対 す う沈 降抗 体 の 出現 状 况. 異 種 血 球 凝 集 素 の 出 現 状 況(Paul‑Bunnell反. 日にか け て. 血 中 出現 に 端 を発 し,抗 ビール ス. (毛 細 ガ ラ ス管 法 に よ る). 表11. 7, 17, 35. 応).
(9) 実 験 的 ビー ル ス性 肝 炎 の免 疫 血 清学 的 研 究 表12. 註. *印 斃 死 直 前 例5匹. 赤 血球 凝 集素 お よび赤 血 球凝 集抑 制抗 体 の推 移. を1検 査 例 とす 表13. 註. 781. 直 接Coombs試. 験 場性 抗 体 の 出現 状 況. 被 検 赤 血球 は5匹 を 集 め た もの で あ るが, *は 各1匹 に つ い て測定.. 補 体 結 合抗 体,及. び ニ ワ トリH. A. I.の. 出現 状況. エ ・ビー ル ス少 量(1010稀. 釈)接 種 し,長 く生存. に酷 似 して い る よ うで あ るが,後 期 の肝 自 己抗 体 出. させ た感 染 マ ウスの 感 染経 過 と共 に血 清蛋 白像 の変. 現 時 期 に はす べ て 陰 性 で あつ た.一 方 ビール スの比. 化 を前 述(II,. 較 的 多量 接 種 で は,早 期 に ビール スH.. A.価. の高. 6)の. 濾紙 電 気 泳動 法 に よ り検 討 す. る と表14の とお りで,採 取 血 清 量が 非 常 に少 い た め. 値 な の に か かわ らず 本抗 体陽 性 例 は 比 較 的 少 か つ. 総 蛋 白 量 は測定 で きな かつ たが,蛋 白比(A/G比). た.. は感 染 の初 期 か らAlbuminの. 2.ビ. ール ス感 染 と血清 蛋 白像 の 変 化. 減 少 に従つ て 低 下 し,. 14病 日頃 か らほぼ正 常 に復 す.ま た各 分割 の百 分 率.
(10) 782. 相. 表14. 坂. 忠. 一. ビー ル ス感 染 と 血清 蛋 白像 の変 化. 註. 血 清 蛋 白分 画 は健 常 マ ウ スの平 均 値 に 対す る%の 増減 量 で 表す. の 推移 を み る とAlbuminは. 初 期 か ら か な り 減少. る. 4病 日に は肝 小 葉 中心 帯 か ら中 間帯 にか けて 瀰. し, 14病 日頃 よ り ほ ぼ 正 常 に 復 す.そ れ に 反 し. 漫性 にNecrobiosis,そ. てGlobulinは. 認 め,肝 細胞 の核 融 解,脂 肪 変 性,空 胞 化,さ. 初 期 に 相対 的 に上 昇 し,こ の 時 期 に. の 周 辺 へ の 円形細 血 浸 潤 を らに. は, Globulinの 各分 劃 と も上 昇す るが,殊 に1〜3. はMallory小. 日頃 は肝 組 織 崩 壊 に基 困 す る とみ られ る非 特 異 的 蛋. 大 貪喰 亢 進 像 を強 く,中 間 帯 の比 較 的障 害 の少 い 実. 白成 分 の 多 い α‑Globulinの 増加 が 著 明 で, 4病 日. 質 細胞 に ビール ス基 本 小 体 を 認 め る が,封 入 体. 頃 に一 過 性 に β‑Globulinが 増多 し,次 い て 抗 ビー ル ス補 体 結 合 抗 体, H. A, I.,直 接Coombs試 性 抗 体 等 のpeakを. 示 す7病. 験陽. 日頃 に,こ れ ら特異 的. (Marshal小. 体 の 出現 も み ら れ,星 細 胞 膨 化,肥. 体)21)は 存 在 しな か つ た. 5病 日頃 か. ら比 較 的 瀰 漫 性壊 死 群 は相 互 に融 合 の傾 向を示 し, 壊死 巣 附近 に単 球 及 び 若 干 の好 中 球浸 潤 が 認 め られ,. 抗 血 清 の増 多 を 反 映 して. γ‑Globulinが 著 し く増. 辺縁 部 には 巨大 核 肝 細胞 等 の 代償 性 肥 大 像 をみ,類. 大 す る.続. 洞拡 張,漿 液 滲 出,血 管 壁 の 膨 化 粗化 等 の血 管 系 変. い て14病 日頃一 過性 の γ‑Globulin低下. は あ るが,肝. 自己抗 体 の 比 較 的 出現 す る21病 日以 後. は, Albumin及. び α‑Globulimの 軽 度 低下 に比 し,. γ‑Globulinが 再 び若 干 の上 昇 を示 した.. 化 も現 われ,マ ウ ス の 解 剖学 的特 質 と してPortal tractの 狭 小 さ か ら, Glisson氏 鞘 以 下(グ 鞘 と 略 す)の 変 化は殆 ん ど認 め難 い が,若 干 グ鞘結 合織 線. 3.感 染 と 自己免 疾 現 象に お け る 肝 脾病 理 組 織像 の 変 化.. 維 のFibrinoid膨. 化を 認 め た. 6病 日には 中心 帯 に. 多 くみ られ た壊 死 巣 は 次第 に凝縮 小 型 化 し,局 所 壊. 主 と して ビー ル ス接 種 量 の少 い1010稀 釈 液0.1ml. 死 巣 を形 成 し,そ の 周 囲 に は単 球 反応 著 明 で,小 葉. 腹 腔 内接 種 例 を 経時 的 に斃 し,そ の 肝 及 び脾 の 病 理. 内 に も単球,淋 巴球,好 中球 等 の 浸 潤,血 管 壁 の膨. 組 織 学 的 変 化 をHematoxylin‑Eosin染. 化 等 の 変 化 も強 い が,実 質 細胞 内 に基 本小 体 は 殆ん. 色法 で 観察. した.ま た一 部 ビー ル ス量 の 多 い103稀 釈 液接 種 例. ど認 め られ ず,ち よ うど この時 期 は 抗 ビール 補 体結. に つ い て も若 干 の 検討 を加 え た.. 合 抗 体, H. A. I.等 の感 染 に 基 困す る抗 体が 出現 す. これ らビー ル ス感 染 マ ウ スの肝 牌 の 組織 像変 化は. る時期 に相 当 して い る.そ の 後6〜8病. 日頃 に は細. 表15, 16に 示 す とお りて,生 存 し うる比 較 的 少量 接. 胞 変 性 は殆 ん どみ られ ず,中 心 帯 附 近 に数 側の小 局. 種 例 で,ビ ー ル ス親 和性 臓 器 で あ る肝 の 変 化 は表15. 所 壊 死 巣 と その 周 囲 の 円形 細 胞 浸潤 及 び 星細 胞 肥大. の よ う に, 3病 日頃 か ら星細 胞(Kupffer氏. 増 殖 像 を認 め るが,実 質 細 胞 内 に エ ・ビー ル スの封. 細 胞). の肥 大 膨 化 と共 に実 質 細 胞 核及 び核 小 体 の肥 大,さ. 入 体,又 は基 本 小体 は存 在 しな かつ た. 12病 日に は,. らに は小 葉 中 心 帯 附近 の一 部 肝実 質 細 胞 体 内 に,一. さ きの 局所 壊 死 巣 は単 球 反 応 及 び線 維 芽細 胞 の 出現. 見Azur顆. 程度 の濃紫紅色 の. 等 で 分 画 化 され, 14病 日頃 には 当該 残 遺壊 死 巣 は結. ち エ ・ビー ル ス の 基 本 小 体21)22)を 認 め. 織 化 し,肝 自己抗 体 の血 中 に出 現 す る21病 日頃 には. 顆 粒,即. 粒 を思 わせ る0.5μ.
(11) 実 験 的 ビー ル ス性肝 炎 の免 疫 血 清学 的 研究 表15. 1010稀. 釈 ビ ー ル ス 乳 剤0.1ml腹. 腔 内 接 種 マ ウ ス の 肝,脾. 783 組織 像. 結 織 化 は強 く, 30〜37病 日で は完 全 に痕 跡 も残 さず. の実 質 胞 機能 の賦 活 化がみ られ るが,血 管 系 に は,. 治癒 す る もの もあ るが,一 部 残 遺 した もの は 完全 に. さ した 変 化 も認 め られな か つ た.な お 若干 例 に14病. 分 画化,後 結 節 様 化す る.そ の間,星 細 胞 反応 の亢. 日以 後 は星細 胞 反 応 以 外,何 等所 見 が み られ な い も. 進,核 肥 大,二 核相,核 染 色 素 増 多,核 小 体肥 大 等. の もあつ た..
(12) 784. 相. 坂. 忠. 一. ま た 肝 ス タン プ標 本 にお い て も, 4 〜5病. 日に好 中球,単 球 増 多 と共 に,. 形 質細 胞,さ. らに21〜27病 日に も形質. 細 胞 の 比 較的 増 多 が 認 め られ た. 脾組 織 所 見 で は,ほ ぼ肝 の組 織 像 と 平 行 して4病 日頃 に 濾胞 周 囲 に局所 壊 死,細 網 細 胞 の 増殖,脾 髄 内好 中理 及 び 単球 増 加 を, 6病 日には 局 所壊 死 部 に単 球 の巣 状 浸 潤,過 形 成,細 網 細 胞 の 著明 な増 殖腫 張 と,い わ ゆ る感 染 に よ るBekaempfungszuatandを. 呈 して. い るが, 14病 日頃 には 脾 濾胞 の萎 縮, 網 内系 細 胞 反応 の幾 分 の 亢進,脾 洞 内 被 の腫 張 を 認 め る程 度 で,こ の状 態 は 21病 日も同 様 で あ るが,こ の 頃 よ り一 像織組脾. 部 髄 索 動 脈周 囲 に大 淋 巴球 及 び形質 細 胞 の増 多 が 認 め られ,ま た脾 ス タ ンプ 標 本 で も同様 に形 質細 胞 の比 較 的増 多. , 肝 の ス ウ マ種 接 内 腔 腹 lm 1.0 剤 乳 ス ル ー ビ釈 稀 301. をみ た. 他 方,エ. ・ビー ル ス 接 種 量 の 多 い. (103稀 釈 液)場 合 の 肝脾 病 理 組織 学 的 所見 は 表16の とお りで, 3病 日に は 既 に 中心 静 脈 附 近 の肝 実 質 細胞 内 に ビ ー ル ス基 本 小 体 の集 簇 を認 め, 4病 日 に は中心 帯 に瀰 漫 性Necrobiosisと. そ. の 周辺 の一 見 正常 な実 質 細胞 胞 体 内 に 好 塩 基性 基 質 中 に基 本 小 体 を 含む 封入 体 の形 成 を一 部 認 め.星 細胞 の膨 化増 殖,血 管 壁 の 粗 化,充 血 等 の血 管 系変 化 がみ られ, 5病 日に は 実質 細 胞 の空 胞 変性,壊 固壊 死 巣 の 拡 大,著 しい星 細 胞 反応,単 球 反応,単 球 反応,類 同 の 漿液 性 炎, 6病 日 には 壊死 病 変 は直. 61表. 線 的 に進 行 し小葉 全体 に及 び,ア レル ギ ー性 壊 死 に 類似 した 線 維 素 の析 出, 好 酸性 細 胞 出 現 を伴 う広 範 な好 酸 性 凝 固壊 死,肝 策 の乱 れ,血 管系 の著 しい 変 化及 び滲 出性 炎 を来 し,遂 に斃 死す 至 るに る.極 期 の所 見 は人 の流 行 性肝 炎 極期 の 像 に 酷 似 し23),一 面Arthus 性 炎症 に も似 た広 義の ア レルギ ー 性変 化 を示 す.そ. して この 間,墓 本 小 体 は. 軽 度の 核 濃 縮 のみ られ る実 質 細 胞 に殆 ん ど毎 常 認 め られ たが,好 酸 性 壊 死 の.
(13) 実 験 的 ビ ール ス性肝 炎 の 免疫 血 清 学 的 研究 拡 大期 には認 め られ な かつ た. 脾 病 理 組織 像 にお い て も,肝 組 織 病 変 と ほ ぼ平 行 して,早 期(3病. 日)に 濾 胞 周 囲 の細 胞 壊 死. 網内. 系 細胞 反応 の亢 進,次 いて 濾 胞 の 一 部 に 凝固 壊 死巣, 単 球及 び 形質 細 胞 の巣 状 浸 潤,髄 索 の網 内系 細 胞 反 応 及び 間 葉系 細 胞 反応 の亢 進 を 来 し,病 変 は強 く進 行 して,斃 死 す る.. ら肝 細 胞 胞 体 内 に ビール ス基 本小 体21)22.)を認 め, 一部封 入 体21)も 形 成 さ れ ,ビ ール ス のH. A.(血 球 凝 集素)19)が 血 中 に 上昇 す る.次 い て ど ー ルス 感 染 に基 因す る抗 ビー ル ス補 体 結 合抗 体 及 びH.. A. I.. (赤血 球 凝 集 抑 制抗 体)が 血 中に 出現 す るが,直 接 Goombs試. 験陽 性 抗 体(不 完全 抗 体)は 殆 ん ど 認 め. られ ない.そ. ま た この場 合の 肝 ・ 脾 の ス タンプ 標 本 に おい て,多. 785. して抗 体 の上 昇 とほ ぼ一 致 して,肝 組. 織 て は類 洞 拡 張,漿 液 滲 出,血 管壁 の 膨 化粗 化,星. 核 好 中球,細 網 細 胞 及 び 単球 の増 多 は み られ るが,. 細 胞 反応 の 亢進 及 び ア レル ギ ー性 壊 死 に酷 似 す る広. 形 質細 胞 増 多 は殆 ん ど認 め難 か つ た.. 範 な好 酸 性 凝固 壊 死 を招 来 す る.脾 組 織 にお い て も. さ らにエ ・ビ ー ル ス感 染 に よ る抗 体 産 生 と肝 組 織 にお け るRNA(Ribose DNA(Desoayribose. nucleic acid)含 量 有 及 び nucleic acid)重 合 度 の 変 化 を. Ppronin‑Methylgreen染. 色 法 て検 討 して み ると,ビ. ー ル ス接 種 量 が少 い(1010稀 期(2〜3病. 日頃)に は 実 質細 胞変 性 も軽微 て,壊. 死 は 認 め ら れ な い.こ Methplgreen好. 釈 液)場 合,感 染 の 初. の 時期 て はPyonin及. 染性 と も変 化 は 認め られず,. 濾 胞 周囲 の 凝固 壊 死,単 球 反 応,網 内系細 胞 反応 の 亢進 像 と肝 ・脾 と も直 線的 に進行 す る 幾 分Anergic non specificに 近 いArthus性. 炎 症 酷 似の 変 化 像を. 呈 し, 7〜14病 日で す べて て 斃 死す るに至 る. この よ うに ビール ス接 種 量 が多 い 場 合,感 染過 程 は全 く直 線 的 に進 行 し,遂 に発症 斃 死 に直 進 す るが,. び. その 際 の経 過 は ビー ル ス性 非 特異 性 炎 症過 程 の み で. 6病 日. な く,生 体 反応 と して の抗 原抗 体 反 応 の関 与 す る感. 頃 に は分 画 化 さ れ た 壊 死 部 の 実 質 細胞 にPyconin. 染 ア レルギ ー過 程 の成 立 とそ れ が疾 病過 程 に 及 ぼす. 好 染性 顆 粒 の 消 失 及 び核 に お け るMethylgreen好. 影 響 は無 視 で き ない よ うで あ る,た だ この 場 合,ビ ー ル ス によ る肝 組織 の変 性 壊死 等,組 織 の 変 調修 飾. 染 性 の幾 分 低 下 を 認 め るが,比 較的 変 性 等 の変 化 の 少 い実 質 細 胞 及 び 星細 胞 て はPyronin好. 染性 の 若. 干 の増 大 が うか が われ る. 14病 日頃 は 少 数の 分 画 化 壊 死巣 細 胞 のPyronin好. 染 性 の外 少 の 低 下 の 他,. は認 め られ た が肝 自己抗 体 の 出現 は殆 ん どみ られな かつ た. 一 方 ,ビ ール ス接 種 量 がLD50よ. りも比 較 的少 い. 何 等変 化 は 認 め られ ず,ま た肝 自己抗 体 の皿 中に 出. 場 合で は不 顕 性感 染 の 状 態を 示 し,感 染 初期 よ り肝. 現 しは じめ る21病 日頃 に も,実 質 細 胞 に おい て,特. 実 質 細 胞体 内 に基 本小 体 を認 め るが,封 入 体 形成 は. にPyronin媒. な く,一 過 性 に比 較 的 早 く消 失 した.ま た ビー ル ス. Methylgrcenに. 染 状 顆 粒 に よ るRNA含. 有量及 び. よ る核 に お け るDNAの. 重 合度 の. 変 化 は認 め られ な かつ た. 総 括 並 び に 考按 に. し て ビ ール ス 自体. 一 つの 蛋 白 体 て あ るた め,単 な る ビー ル ス によ る感 染 過程 もHost‑Parasite. A.も. それ とほ ぼ軌 を一 に して 血 中 にみ ら れ. るが,抗. ビール ス 補 体結 合抗 体及 びH.. H. A.等. の ビ ール ス成 分 の血 中 出現 に やや遅 れ て現. われ, 6〜10病 日にPeakを. エ ・ビ ー ル ス 接 種 に よ る 感 染 過 程 は,既 Fenner24)等 の 報告 が あ るが,概. のH.. Relationshipの 観 点 か らみ. る場 合,単 純 な ビール ス 自体 の増 殖,宿 主 細 胞 の壊. A. I.は,. 示 す.こ れ と平行 して. 3病 日頃 か らみ られ る肝 実 質細 胞 の 変性 壊 死 は,大 多 数 の 例 で6病 日頃 か ら限 局 化,分 画 化 し遂 に は結 織 化 され増 殖 炎 に類 似 したhyperergicな ー病 態 を示 す .. ア レル ギ. しか し態染 初 期 に は ビー ル ス感 染 に基 因 す る諸 種. 死,な い しは 治混 とい う単 な る形 態 的,物 理 化 学 的. 完 全抗 体 と共 に,不 完 全 抗体(直 接Coombs試. 解 釈 だ けて は す ま され な い複 雑 な生 体 の 反応 形 式 が,. 性抗 体)も 早 期 に出現 し,後 期 に は速 か消 失 す る.. 験陽. 感染 の あ らゆ る過 程 に お い て相 互 にか らみ 合つ て進. 14〜20病 日頃 に は,こ う して 肝 にお い て は星 細 胞 反. 行 して い る こと は否 め な い35)36)38).. 応 のみ を 残 し,局 所 壊 死 巣 は 明確 に結 織 化 され つつ. ビー ル ス接 種 様式 の 相違 に よ る病 像 の変 化 につ い. 後結 節 様 に 変 化す るか,痕 跡 を残 さず 治癒 す る.脾. て の考 慮25)26)も 必 要 て あ る が,腹 腔 内接 種 て,極. もま た網 内 系細 胞 反応 のみ 著 しい.感 染後 期(21病. 期 に人 の 流 行性 肝 炎 の 組 織 像 に 酷 似 し に 病 像 を 示. 日以 後)に な る と血 中 にい わ ゆ る肝 自己抗 体 を か な. す23)27)エ・ビー ル ス感 染 マ ウス の病 態 は(表17)ビ ール ス接 種 量 がLD50よ りも多 い 場 合,極 く初期 か. す る特 異 抗体 は殆 ん ど認 め られ な い が,ビ ー ル ス体. り持 続的 に認 め る.し か しビ ール ス態 染 に直接 基 因.
(14) 786. 相. 坂. 忠. 一.
(15) 実 験 的 ビー ル ス性 肝 炎 の免 疫 血 清学 的研 究 を含 まな い 可溶 性 感 染 マ ウス肝 組 織 に対 す る抗 体, いわ ゆ る ビー ル ス感 染 随 伴 物 質57)等,さ 兎肝Phosphatide抗. 787. い る.. ら に は家. しか もビ ール ス量 と抗 体 と の相 対 的 な 量関 係 に よ. 原 と一 部交 叉 反応 を 認 め るよ う. つ て 起 るア レル ギ ー反 応 にお い て も,細 菌数 とア レ ルギ ー反応 との 間 にみ られ る関 係,即 ち菌 の 多 い場. にな る. この間 に お け る血 清 蛋 白 像 の推 移 も,血 中抗 体 の. 合,非 特 異性 炎 症 を生 じ,細 菌 が殺 され て少 くな る. 動 態 とか な り密 接 に関 連 し,ビ ー ル ス態 染 に よ る肝. 程,ア. 障 害 の結 果,肝 臓 のAlbumin生. る とす るJadassohn‑Lewandowakyの. 初 期 のAlbumin減. 成 能 が障 害 され,. 少,肝 病 変 の進 行 に よ る 非 特 異. 的 肝 崩壊 物 を主 とす る α‑Globuliaの 増 量,次. いで. レル ギ ー性 局所 反 応 一 結 核腫 様 構 造一 を呈 す. 等37)がRiftvalley. 法則 は,宮 崎. fever virusの 少 量 接種 実 験 で腫. 瘍 性 増 殖 を思 わ す肥 大 増 殖 期 と肝 小 葉 内 の チ フ ス結. 感 染 に 基 因 す る 抗 体 出 現 の 初 期 に 一過 性 の β‑. 節 様 病 変 を認 め た実 験 成 績 か らも首 肯 され る が,著. Globulin増 多 を 認 め,抗 体 の 血 中最 高 出 現時 に一. 者 の エ ・ビ ール ス接 種 実 験 の 場 合 もこの 法則 は当 て. 致 し て γ‑Globulin増 大 を 来 す.そ. は ま る よ うで あ る.. Globulinは 一時 正常 に復 す が,さ. の 後 当該 γ‑. ら に 感 染 後期 の. 肝 に おけ るRNA含. 肝 自己抗 体 出現 時 に再 び軽 度 の 増 量 をみ とめ る.こ. をPyronin及. 有量 及 びDNA重. びMethylgreen好. 合 度 の変 化. 染 性 の 変 化 び追 求. の よ うに血 清 蛋 白 像 もマ ウ ス血 清 の特 性,肝 障 害 産. し視 範 囲 で は, Pyronin好. 物 の血 清 分 屑 へ の 介入,分 屑 絶 対 量 の推 移 及 び 免疫. 異 的 で な く,酸 性 蛋 白 を も可 染 す るが,壊 死 部 に両. 電 気 泳動 学 的 検 討 等,諸 種 の な お 考究 しな け れ ばな. 者 の 好 染性 の低 下 を認 めた 他,有 意 変 化はみ られ な. らな い問 題 を内 包 す ると して も, γ‑Globulinと抗 体. か つ た. Fagraeus39); Harris40), Ehrich41)等 は,. との 相 関性,ま た 肝 自己抗 体 を も含 めて 臓 器抗 体 と. 人 の 肝 疾患,敗 血症 及 び家 兎 の肝 自己抗 体 産 生 時期. の関 連性 は 認 めな けれ ば な らな い.こ. に肥 大 した星 細 胞胞 体 にあ いて,蛋 白合 成,殊 に抗. の 点 長 島28)7),. 染 性 はRNAの. み に特. 矢 部29)30)31)等 の臨 床 例 及 び動 物 実 験 例 に お け る 成. 体 蛋 白 生成 を うか がわ すRNA増. 績 と一 致 す る.. の塩 基 好性 も増 強 す る こと を指 摘 して い るが,著 者. 感 染 に お け る組 織 ア レル ギ ー につ い て は, 1902年, Longcape,. W. T.32)が. み られ るKupffer白. 加 と平行 して 胞体. の エ ・ビ ール ス接 種例 で は 星細 胞 反応 の亢進 は いず. チ フス,パ ラチ フス の 肝 に. れ に もみ られ る が,抗 体 出現 と 胞 体 の 塩 基 好性 増. 星細 胞 の 限 局性 増 殖 像(チ フ. 強 との 相 関性 は 余 り 明 確 で は な か つ た.し か し. ス結 節)を 肝 の ア レル ギ ー性 病 変 と認 めて 以来,感. Szanto,及 びPopper42)等. 染 及 び実 験 的 感 作 に お け る臓 器 ア レル ギ ー の組 織 変. の 肥 大 及 び塩 基 好性 の 増 強 は蛋 白生 成 準 備状 態 を示. 化 につい て 多 くの 報告33)34)が み ら れ る が,本 来 各. す との こ とで あ るか ら,感 染 に 基 因す る諸抗 体 及 び. 種 抗原 に よ るア レル ギ ー に それ ぞ れ特 異 的 な実 質 臓. 肝 自己抗 体の 血 中 出現 に やや 先 立 つ3病 日と12〜21. 器 の 組織 表現 は認 め られな い とい う.と ころ で著 者. 病 日頃,及 び肝 自己抗 体 の み られ る30病 日頃 に肝 実. の 行 つ た エ ・ビー ル ス感 染 に基 因 して 生 ず る臓 器ア. 質 細 胞 並 び に星 細 胞 の核 肥大 及 び 核小 体肥 大 の 傾 向. レル ギ ー の組 織 表 現 は,ビ ール ス接 種 量 が比 較 的多. がみ られ た こ とか ら,一 応抗 体 産 生 と蛋 白合 成,こ. 量(103稀. とに核 酸 生 合成 との間 に関 係 が あ るよ うに推 定 され. 釈液0.1ml接. 腫)の 場 合 の 肝脾 組 織所. 見 は,血 管 病 変 よ り も実 質 細 胞 の 好酸 性 融解 壊 死, 線 維 素析 出,好 酸 球 出現,間 葉 系 細 胞 の 浸潤 が 著 明 な,い わ ゆ るArthus現. 象類 似 の 滲 出性 炎 を 主 体 と. して お り,ビ ール ス接 種 量 の少 い(10〓0稀 釈 液0.1 ml)場. 合 に は,比 較 的穏 やか に経過 したHyperergy. の見 解 に 従 え ば,核 小 体. る. ビ ー ル ス感 染過 程 に お け る諸 種抗 体 の動 態 に つ い て,さ. らに 詳細 に考 究 す る と, ① ビ ール ス量 の 多寡. にか か わ る ビー ル ス 自体,及 び そ のH.. A.に. 対 す. る抗 体(抗 ビ ール ス補 体結 合抗 体, H. A. I.等)は. 病 像 を示 し,感 染 初 期 に み られ る 血 管 系 の 変 化,. 感染 初期 か ら血 中 に かな り出 現 す るが,ビ ー ル ス. Athus現. 量 が多 凍 い ほ ど,そ の 産 生 ない し血 中 出現 状 況 は 悪. 象 類 似 の 実 質 細 胞 の 変 性,融. (Cytolytic stage)は. 解壊死巣. 間 葉 系 細 胞 の周 囲 浸 潤 に よ り. い よ うで あ る. ②.可溶 性感 染 肝 組織 に 対 す る(自. 限 局 化,分 画 化 され,肉 芽 腫 様,後 結 節 様化 して ゆ. 己)臓 器抗 体 はや は り接 種 ビ ール ス 量 か少 ない場 台,. く増殖 炎 の組 織 反応 形 式 を と る.そ して この時 期 に. 感 染 初期 に産 生 され,血 中 に出 現 し,か な り後 ま で. 血 中抗 体 存 在の 確 認 と共 に,明 ら か に 岡 林35)ら の. 持 続 す る.し か も初 期 は ビー ル ス に対 す る抗 体 の 動. い う遷 延 性 ア レル ギ ー性 組 織 反応 像が 顕 著 と なつ て. 態 と後 期 には 正 常 肝 組織 に対 す る坑 体の 動 態 と酷 似.
(16) 788. 相. 坂. 忠. 一. す る. ③,正 常 肝 組織 に対 す る同 種(自 己)臓 器 抗. 多 い場 合,感 染 に基 因す る抗 体 は 産 生 され る に もか. 体 は接 種 ビ ール ス量 が少 く,ビ ー ル ス が封 入 体 を形. か わ らず,臓 器 自 己抗 体 は血 中 に 認 め えな い こ とは,. 成 す る こ とな く基 本小 体 と して 極 く初 期 に一 過性 に. 肝 組 織 病 変 の 急激 な直 線 的 進 行 が,実 質 細 胞 の臓 器. 認 め られ,著. 抗 原 を 消 失 す るが,抗 原 の 生成 を低 下 させ るこ と も. しい 全 身 の 問 葉 組織 の 異常 反 跡 と 実. 質 細 胞 局 所 壊 巣 の 結 織 化,増 殖 性 分画 性 炎 症 の hyperergicな. 過 程 を と る場 合 に,か な り 遅 れ て 感. 原 因の1つ. と考え られ るが,そ れ ら の機 作 の 明確 で. ない 現 在,む. しろ ビー ル ス病 変 の 急 激 な進 展 は肝組. 染 後 期 に血 中 に 出現 す る. ④.異 好 性抗 体(Paul‑. 織 の 変 性壊 死 によ る変 調機 転 も急 速 か つ顕 著 で あ り,. Bunnell反. 当然 異 類性(抗 体 産 生組 織 を 刺 戟 す る)も 強 度 で あ. 応)は 比 較 的感 染 の 初期 に,抗 肝Phos‑. phatid抗 体 は 感 染 後期 に血 中 に 認 め られ る. ⑤,直. る こ とは肝 癌 細 胞48)等,一. 接Coombs試. 家 の 研究 に よ り明確 で あ る点 か ら,た だ 単 に抗 原 性. 験 陽 性 抗 体(不 完全 抗 体)は ビ ー ル ス. 二 の 例外 を 除 い て,諸. 接 種 量 が 少 い場 合 のみ,感 染 初期 に血 中 に 認 め られ,. の 問 題 のみ で は承服 しえ な い 複 雑 な要 素 が か らむ よ. H. A.の. うで あ る.. 血 中 出現 と平 行 し,ビ ー ル ス に対 す る抗 体. と相 似 した 動 態 を示 す よ うで あ る.. 更 に感染 症 に お け る 不 完 全抗 体 に つ い て は,. 以 上 の 点 よ り臓 器 自己 抗体 の産 生 機 序 を要 約 す る な ら ば, Eaton2), Vorlaender4)等 臨 床 的 に も 明 ら か に し,さ. の 諸 家5)43)44)が. ら に 教 室 長 島45)7),和. 泉46)が 指 摘 す るよ うに ビ ール ス感 染 に際 し て 感 染 (肝)組. 織 は変 性 ・壊 死 等 の か な り幅広 い変 調 過程. Morgan. & Schutze49)(1946)が 態 染 ヒ ト血 清 に つ い. て 直接Coombe試. 験 を 用 い て,赤 痢 菌及 び チ フス. 菌抗 原 に対 す る非 凝 集 抗体 を普 通 凝 集 反応 よ り も鋭 敏 に証 明 し て 以 来,ブ. ル セ ラ症50)Q熱51),梅. 毒. 等52)に つ い て報 告 が み ら れ る が,進 藤53),細 田54). を へ て 生 体 内 で異 類 性 を 得,抗 原 性 を 獲 得 し,二 次. 等 は結 核 菌 糸 に おい て 系統 的 考 察 を行 い,不 完全 抗. 的 に臓 器 自己抗 体 が産 生 され るこ とは 明確 で あ る.. 体 が細 脱 融解 反 応 に主 要な 役 割 を 演 ず る こ とを明 ら. ま た 注 目す べ き は,感 染組 織 可 溶成 分 に対 す る臓. か に して い る.こ う して 細 胞 融 解 現 象(Cytolysis,. 器 抗 体 は 早期 よ り血 中に 出現 す るの に対 して,正 常. Histolysis)を ア レルギ ー の 本質 的 現 象 と す る 見 解. (肝)組 織 に対 す る臓 器 自己抗 体 は か な り遅 れ て 出. が主 流 を 占 め る今 日で は,不 完 全 抗 体 は ア レルギ ー. 現 す る が,こ の こ とは,上 記 ② 及 び③ の所 見,さ ら. 現 象 に 重 要な 意 義 を有 す る もの であ る こと が うか が. に は極 め て 軽 微 な 物理 的人 工 操 作 を加 え た に過 ぎな. われ る.. い 正 常 自己 組織 が 自己体 内 で 明 らか に抗 原性 を 獲 得. 人 の流 行 性 肝炎 にお け る直 接Coombo試. 験で検出. す る こ とを 無菌 的操 作 によ る高張 食 塩 水 の肝 内注 入. され る不 完 全抗 体 は 教 室氏 家20)に よ る と,完 全 抗. 実 験 で 明 らか に して い る教 室 和 泉 の 報 告46)と も 考. 体(肝 自己抗 体)の 動 態 と ほぼ 平 行 関 係を 示 し,第. え 合 せ る と,感 染過 程 にお け る感 染組織 の抗 原 物 質. 2病 週 には じま り1〜2病. の 量 的 差 の 影響 も全 く無 視 す る わ けに は ゆ かな い が,. 第6病 月 以後 の慢 性 期 に も高 率 に 出現 し,さ らに肝. 月をpeakと. し,さ ら に. む しろ主 と して 異類 性 の質 的差 異 が,両 抗 体 の 産 生. 自己抗 体 よ りも先 立 つ て 出現 す る こと が多 い ことを. の 遅 速 を 支 配 して い る よ うで あ る.. 明 ら か に して い る.ま た諸 種 抗 原態 作 時,及 び感 染. ま たビ ー ル ス接 種 量 の 多 寡,即 ち感 染 に よ る組 織 病 変 の 軽 重 に か かわ らず ビー ル ス 自体 及 び その成 分 に 対 す る抗 ビ ー ル ス補 体 結 合抗 体, H. A. I.等 は早. 症 に おい て不 完 全抗 体 と完 全 抗 体 と 出現 状況 が ほぼ 平 行 して 共存 す る こ とを示 す 報 告 も多 い. 著 者 の エ ・ビ ール ス少 量 接 種 感 染 の場 合 の 当該 不. 期 に産 生 され るの に対 して,正 常 組織 に対 す る臓 器. 完 全抗 体 の 産生 状 況 はRh因. 自 己抗 体 は,ビ ー ル ス接 種 量 が多 く,態 染 によ る組. 清学 的領 域 で の状 況55),又 は異 種 蛋 白 によ る遷 延 態. 織 病 変 も重 篤で,病 勢 が 直 線的 に進 行 し早 期 に 斃死. 作 の持 続 を そ の産 生 の主 条件 とみ る 山本56)の 見 解. す る場 合の 血 中 には 認 め られ な い こと は また 興味 深. と も趣 を やや 異 に して い る よ うで あ る.. い 知 見 で あ る. Havens,. W. P. Jr.ら. は臓 器抗 体 を. 子 に つ い て の 免疫 血. エ ・ビ ー ル ス態 染 の 切期 にみ ら れ る 直 接Coonbs. 認 め えな い 肝 硬 変 症 患者 に おい て も,ジ フテ リヤ毒. 試 験 の 高陽 性 率 は,当 然Coombs試. 素 及 び チ フ ス ワ クチ ン に対 るす抗 体 は正 常 人 に お け. え て,試 験 血清 に は 抗 γ‑Globulin抗 体 と 抗 非 γ‑. 験 の原 理 か ら考. る と同 様 に 生 成 され る こ と か ら,平 山47)ら は,こ. Globulin抗 体 の両 者 を有 す る15)た め,赤 血 球 表 面. れ は肝 細 胞 に お け る臓 器抗 原 消失 か,臓 器抗 原 生 成. へ の非 持 翼的 γ‑Globnlinの 附 着 被 覆 に よ つて もう. の 低 下 に よ る と推 定 して い るが,ビ ー ル ス接 種 量 が. か が わ れ る.従 つ て直 接Coombs試. 験 陽 性 反応 は 本.
(17) 実 験 的 ビー ル ス性 肝 炎 の免 疫 血 清学 的研 究. 789. 来 の特 異 的 γ‑Frobulin型 不 完 全抗 体 の ほ か,ビ ー. 初期 に,抗 肝Phosphatid抗. ル ス感 染 によ る全 身性 の 間 葉組 織 反 症 及 び臓 器障 害. な かつ た.. に起 因 す る 血 清 蛋 白異 常 状 態(Dyaproteinemia)の 影 響,さ らに第3編. 体 は後 期 に 血 中に 認 め. 5)感 染 過 程 にお け る血 清蛋 白像 の 動 態 は,初 期. にお い て詳 述 す る よ う に ビール. に はAlbumin生. 成 能 低 下 と非 特 異 性 肝 崩 壊 成 分. ス 自体 の吸 着 等 の直 接 作 用 に よ る赤 血 球膜 面 の変 化. Glosulinの 血 中介入 の影 響 もかな り 大 き か つ た が. も,大 き く関 与 してい る と考 え られ る.. γ‑Globulinの 動 態 は抗 体 の 出現 状 況 と密 接 な 関連 性. 結. を示 した.. 論. 6)直 接Coombs試 エ ・ビー ル ス に よ る実 験 的 ビー ル ス性 肝 炎 にお け. 験 場 性抗 体(不 完全 抗 体)は. ビー ル ス接 種 量 少い 場 合,感 染 初期 に 出現 したが,. る抗原 抗 体 反応 系 の動 態 を 検 討 し,次 の 結果 がえ ら. その 動態 か ら直接Coombs試. れ た.. Globulin型 不 完 全抗 体 の み な らず,ビ ール ス 自体 の. 1)腹 腔 内 接 腔 内 接 種 の エ ・ビ ール ス は,接 種量 の多少 に か かわ らず3病 日 に は肝 実質 細 胞 胞 体 内 に 基 本 小 体 と して 認 め られ るが,接 種 量 の多 い場 合の. 験 は 本来 の 特 異 的 γ‑. 血 球 吸 着,ま た は感 染 に よ る蛋 白異 常 状 態 の血 球膜 面 に及 ぼす 影 響 も無 視 しえ な い. 7)ビ ー ル ス感染 にお け る抗 原抗 体 系 の 動 態 と 病. み,次 い で,封 入 体 形成 を一 部 に認 め た血 中 ニ ワ ト. 理組 織 像 の変 化 か ら,ビ ー ル ス感染 に直 接基 因す る. リH. A.(赤. 抗 体 の 産生 機 構 と 同種(自 己)抗 肝 抗 体の 産生 機 構. 血 球 凝 集 素)の 動 態 は基 本小 体及 び封. 入 体 の 出 現 状況 と平 行 す る.. と の間 に かな りの差 異 を 有す る こ とが推 測 された.. 2)ビ ー ル ス接 種 量 の 多 寡 に かか わ ら ず,ビ ール ス感 染 に 直接 基 因 す る抗 ビー ル ス 補 体 結 合抗 体,. 8)ビ ー ル ス接種 量が 多 い場 合 の 感 染 マ ウ ス の 肝 ・脾 の 組織 表 現 は急 速 に進 行 す る非 特 異 性炎 に幾 分. H. A. I.(赤 血 球 凝 集 抑制 抗体)は い ず れ も感 染 早. 近 いArthus現. 期 に出現 し, 6〜10病 日頃 に最 高 を示 した.し か し. 量 の少 い場 合 は,比 較 的穏 や か に経 過 す るhyperer. ピ ール ス接 種 量 が多 い場 合,当 該血 中抗 体 価 は幾 分. gieな 実 質 細胞 の初 期 融解 壊死 巣 が間 葉系 細 胞 に よ. 低 値 を 示 した.. 象 類 似 の滲 出性 炎 で あ り,ビ ール ス. り分 画 化,後 結 節 化す る増 殖 炎 の組 織 反 応形 式 を と. 3)同 種(自 己)抗 肝抗 体 は ビ ール ス量 の 比 較 的 少 く,全 身の 著 し い 間 葉組 織 異 常 反応 と 肝 実 質細 胞 限局 性 壊 死 群 の 結 織 化,増 殖 性 分 画 性 炎 症 の hyperergicな 過程 を と る場 合 に,感 染 後 期(21病. る. 9)エ. ・ビー ル ス によ る感染過 程 に お い て,ビ. ル ス のObligatory. ー. Cell parasiteと しての 特性 に よ. 日. り,接 種 ビー ル ス量 の多 少 に か かわ らず,そ の 感染. 以 後)に 低 値 な が ら血 中 に持 続 的 出現 を み た.な お. 過程 に おい て は大 な り小 な りア レル ギ ー過 程 の成 立. 同 時 に 可 溶性 態 染 肝 組 織 成分,並 び に一 部 肝Phos. が 認 め られ た.. phatid抗 原(マ ウス,家 兎)等. (本 論文 の 要 旨は 第7回 日本 ア レル ギー学 会総 会,. と 交 叉 反症 も 認 め. 及 び 第44回 日本 消化 機 病学 会 総 会 に お い て 発 表 し. た. 4)可 溶 性 感 染 肝 組織 成 分(い わ ゆ る 感染 随 伴物 質)に 対 す る臓 器 抗体 は,ビ ー ル ス少 量 接 種 の場 合,. た) 稿 を終 るに 当 り,終 始 御懇 切 な御 指 尊 と御 校 閲 を. 感 染 早期 よ り産 生 され,か な り後 まで 持続 した.し. 賜 つ た小 坂 教 授,並 び に長 島 助 教授 に 深 甚 な謝 意 を. か も初期 に は ビー ル ス に対 す る抗 体 の 動 態 と後 酷 似. 捧 げ ます.ま た 貴重 な エ ク 卜ロ メ リア ・ピー ル ス株. す る.. を供 与 され た本 学 校 微 生物 学 教 室 に 篤 く御 礼 申 し上. 異 好 性 抗 体(Paul‑Bunnell反. 応)は 比 較的 感 染 の. げ ます.. 文 1) Hughes. T. P.:. J. Immunol., 25, 275, 1933.. 2) Eaton. M D., Murphy,. 4) Vorlaender,. F., Bery, G., Frenger, W. and klin. Wschr., 33, 711, 1955.. K. O.: klin.. Wschr., 31, 748,. 1953.. W. D. and Hanford,. V. L.: J. exp. med., 79, 539, 1944. 3) Scheiffarth, Goetz, H.:. 献. 5) 6). 石 井 潔:日 長 島 秀 夫,太 1956.. 消 会 誌,. 54,. 田 康 幸;ア. 537,. 1957,. レ ル ギ ー,. 5,. 132,.
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(19) 実 験 的 ビー ル ス性 肝 炎 の免 疫 血清 学 的 研究. Immunoserological 1st Chap.. Studies. on. Experimental. An Immunoserological Reactions. Study. 791. Virus. Hepatitis. of Antigen-Antibody. on Infection By. Tadakazu AISAKA The First Department of the Internal Medicine Okayama University Medical School (Director: Prof. K. Kosaka) Studies the. were. following 1). day. was. almost. was early. of. stage. was. 3). were. such. ted. tissue in. early in. bodies. in. despite. virus. was virus. hepatitis. and. the. of. rather blood. the. amount. amount. of. appeared. to. be. . complement. titres. on. the. larger. the. hemoagglutinin. blood. observed. regardless. a in. bodies. and. always. ,. which. antivirus. highest. then. the. was. fixation. inhibitor. at. 6th. were. to. observed. antibody. were. 10th. days.. when. a. ,. noted. in. However. larger. ,. amount. a. small. of. the. fibrosis. of. positive. virus. amount. of noted. the. been. in. the. similar. early. virus. and. to. those. in. the. some. to. a of. while. there proce. cells. of. Simul. soluble. soluble. infec. infected. infection,. were. considerable. later. and. rabbit).. with for. later. hyperergic liver. with and. the. inoculated,. organ-antibodies. stage,. during. parenchymal. substance. antibodies. titer,. tissue. necrotic. maintained. almost. auto-liver. of. mesenchymal. cross-reactions. accompanied had. low. (mouse. inoculated. so-called. rather. produced. period. anti-virus. liver. of. antibodies. stage. anti-liver. time. in. the. Heterophile. antibody. phosphatid. antibody. stage.. in ƒÁ-globulin. necrosis. when. even. liver-phosphatid-antigen. were. was. later. albumin. ,. to. and. those. noted,. reactions. of. infection. to. fact. day). presented. and amonnt. of. the of. unspecific. inclusion. in. demarcation. organ-antibodies. and. Changes. production. their. liver. to. inoculated,. continuously. 21st. antibody. reaction). noted. the. hemoagglutinin. infection,. pathological. which. the. stage. 5). from. small. stage. (Paul-Bunnell was. chick. antibodies. was. component a. component,. early. Ectromelia. Ectromelia. instances. and. with. (after. auto-liver. tissue. Changes. some. virus. viral. of. of. in. of. those. proliferative. When. the. in. elemetary. by. generalized. the. 4). the. of. cells. changes. infection. infection. as. liver. found. amount. antibody. the. taneously,. in. inoculated.. marked. sses. of. titres. Auto-liver of. parenchymal. was. the. the. reactions. inoculation. produced. of. lower. virus. stage. of. directly. somewhat. the. The. those. Regardless. which. in. body. to. antigen-antibody. intraperitoneal. inoculated.. similar 2). an. the. Inclusion. virus. the obtained:. body. after. inoculated.. on were. Elementary. third. the. made. results. that in. the of. were. considered. serum. protein. early. parenchymal. to was. stage. of liver. be. affected. infection cells.. closely. related by. and. to. infection also. of. the. production because. participation. of of of. anti. decreased globulin.
(20) 792. 相. 6) When. a small amount. 坂. 忠. 一. of virus inoculated the positive direct-Coomb's antibody,. which was an incomplete antibody , appeared in the early stage of the infection. In view from the changes in the positive direct Coomb's antibody, not only such incomplete anti body in specific 7-globulin type but also those factors as adhesion of virus to erythrocytes and influence of affected serum albumin by infection upon surface potential of erythrocytes appeared to play significant. roles in the direct Coomb's test.. 7) In view from the alternations of the antigen antibody system and histological findings in the viral infection, different mechanisms of antibody production between anti-virus and auto-liver antibodies were postulated . 8) When a large amount of virus inoculated, histological feature of the liver and spleen of the infected mouse was a rapidly progressing unspecific exudative inflammation like Arthus's phenomenon. When a small amount of virus inoculated, a relatively mild hyperergic productive inflammation in which colliquative necrotic foci of parenchymal cells were demarcated by mesenchymal cells and then became nodular was noted. 9) At any rate, an allergic process was observed in the Ectromelia virus infection regar dless of the amount of the virus inoculated since that was a feature of the virus as a obliga tory parasite..
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