胆道感染症に対するMethacycline (Rondomycin) の実験的ならびに臨床的検討

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THE JOURNAL OE ANTIBIOTICS,SER.B

XX-6

Dec. 1967

胆 道 感 染 症 に 対 す るMethacycline(Rondomycin)の

実 験 的

な

ら び に 臨

床 的 検 討

岩 田 豊 治 ・今

忠正 ・久 米 祥 彦 ・藤 沢純 爾 ・柿 田

章

西 代 博 之 ・斎 藤 修 弥 ・櫛 田 正 一 ・小 林 良 二 ・江 端 英 隆

北海道大学医学部第1外 科 学教室(主 任:三 上二 郎教授)

(1967年7月17日

受付)

胆 道 感 染 症 は,そ の起 炎 菌 決 定 の 困難 さ,さ らに は 胆 嚢 造 影 不能 例,胆 道 系 結 石 合 併 例,ま た反 復 す る再 発 例 等, 治 療 に 困 難 を きわ め る こ とが,は な はだ 多 い。 胆道 感 染 症 は 衆 知 の よ うに,胆 道 系 結 石 を伴 な うば あ い が 少 な くな い 。 したが つ て,外 科 的 治 療 の適 応 とな る症 例 が比 較 的 多 い。 一 般 的 に,外 科 的 治 療 は,そ の 間歇 期 が 適 応 と され てい る が,し ば しば,急 性 腹 症 を呈 す るば あ い,ま た は,急 性 症 状 期 の症 例に 対 して,手 術 を施 行 しな け れ ば な らな い こ と が あ る。 こ の よ うな とき,術 前 お よ び術 後 の 管理 に,ま た は,胆 道 系疾 患 に対 す る 術 後 の感 染 予 防 と し て,広 範 囲 ス ペ ク トルを も ち,胆 汁内排泄量 の多い抗 生物質を,選 択す ることが望ま しい。

1959年,BLACKWOOD等 に よつ てOxytetracyclineか ら誘 導 され たMethacycline(Rondomycin'Pfizer')は,

血 中 濃度,抗 菌 効 果,副 作 用 な ど多 くの 点 で,広 範 囲 抗 生 物 質 で あ る従 来 のTetracycline系 薬 剤 と く らべ て,優 れ て い る とされ て い る。 わ れ われ は,胆 道 系 疾 患 の 外科 的治 療 に さい して,胆 道 感 染 症 の治療 お よび 予 防 に 対 す るMethacyclineの 適 性 に 関 して 検 索 し,さ らに,少 数 例 で は あ る が,臨 床 的 に使 用 し,良 効 な 成 績 を 得 た の で報 告 す る。 実 験 方 法 雑 種 成 犬(13.5∼16.0kg)5頭 を 用 い て,全 身 麻 酔 の も とに,上 正 中切 開 に よつ て 開腹 し,胆 嚢 胆 管 結 紮,次 い で 十 二 指 腸 に 流 入 す る副 枝 胆 管 を 切 断,ポ リエ チ レン管 を 総 胆 管 へ挿 入 し,こ れ を腹 腔 外に 導 き,胆 汁 外 瘻 犬 を作 製 し た 。 餌 を 摂 取 で き る状 態 とな つ た と き,経 口的 にMethacycline 10mg/kgを 投 与 した。 投 与 後1時 間 毎 に6時 間後 ま で,胆 汁 お よび 静 脈 血 を 採 取 し,併 わ せ て,測 定 期 間 中 の 胆 汁 排 泄 量 を 記 録 した。 臨 床 的 に は,手 術 前 の 上 腹 部 疾 患 の 患 者 で,肝 機 能 障 害 を み とめず,特 に 肝 胆 道 系 疾患 に つ い て は,十 二 指 腸 ゾ ン デ 法 に よつ て 胆 汁 中細 菌 が 陰性 の症 例 を10例 選 んだ 。 術 前2時 間 前 にMethacycline 300mgを 内 服 させ,開 腹 時 に1∼2回,直 接 法 で 総 胆 管 か ら胆 汁 を 穿 刺吸 引 し,同 時 に 静 脈血 を採 血 した 。 な お,い ず れ の症 例 も術 前 に 他 の抗 生 物 質 は 使 用 してい な い。

血 清 お よび 胆 汁 内 のMethacycline濃 度 測 定 法 は,。Bacillus subtilisを 用 い,生 物 学 的 定 量 法(重 層 法)に よつ た 。 標 準 曲 線 は,対 照 の血 清,胆 汁 を 使 用 して 求 めた 。 実 験 成 績 1. 犬 に対 す るMethacycline経 口投 与 の 成 績 経 口投 与 後1時 間 で,Methaccylineの 血 清 中 濃 度 は 最 高2.5 mcg/ml,平 均 で1.7mcg/mlを 示 し た 。 胆 汁 中 濃 度 は,最 高 4.0mcg/ml,平 均 で2.2mcg/mlで あ つ た 。 投 与 後2時 間 で は,血 清,胆 汁 中 と も に 濃 度 は 高 く な り,血 清 中 濃 度 は 最 高4.0mcg/ml,平 均 で2.5mcg/mlと 上 昇 し,胆 汁 で は 最 高6.5mcg/ml,平 均 で4.7mcg/mlを 示 し た 。 血 清 中 濃 度 は,投 与 後3∼4時 間 に ピ ー ク が み と め ら れ,投 与 後3時 間 で 最 高4.5mcg/ml,平 均3.3mcg/mlと な り,4時 間 で は 最 高5.5mcg/ml,平 均3.5mcg/mlを 示 した 。 胆 汁 中 濃 度 は,投 与 後4時 間 に ピ ー ク が あ り,5例 中4例 が4時 間 で ピ ー ク を 示 し,1例 の み が3時 間 で 最 高 値 を と つ た 。 投 与 後3時 間 で は 最 高9.0mcg/ml,平 均5.6mcg/mlで あ り,投 与 後4時 間 で, 最 高8.5mcg/ml,平 均6.9mcg/mlで あ つ た 。 投 与 後5時 間,6時 間 と血 清 中 お よび 胆 汁 中 濃 度 は 漸 減 す る が, 第1図 犬 に お け るMethacyclineの 血 清 な らび に 胆 汁 中 濃 度 の 経 時 的 推 移 (10mg/kg per os)

TOYOJI IWATA,TADAMASA KON,YOSHIHIKO KUME,JUNJI FUJISAWA,AKIRA KAKITA,HIROYUKI

NISHI-DAI,SHUYA SAITO,SHOICHI KUSHIDA,RYOJI KOBAYASHI & HIDETAKA EBATA: Experimental

and clinical

evaluation of mcthacycline

(Rondomycin)

for bile tract infections.

Dec.

1967 THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS,SER.B XX-6 421

第1表 Methacycline血 清 お よ び 胆 汁 中 濃 度(犬,10mg/kg経 口 投 与) 第2表 Methacycline血 清 お よ び 胆 汁 中 濃 度(人,300mg経 口 投 与) ま だ 高濃 度 を 持 続 す る。5時 間 で,血 清 中 濃度 は 最 高3.0mcg/ml,平 均2.2mcg/ml,6時 間 で も最 高2.0mcg/ml, 平 均1.8mc9/mlで あ つ た。 同様 に,胆 汁 中 濃 度 も5時 間 で 最 高7.0mcg/ml,平 均4.7mcg/mlと な るが,6時 間1 で も最 高7.0mcg/ml,平 均4.6mcg/mIと 血 清 よ りも高 い 濃 度 を維 持 した 。 血 清 と胆 汁 中濃 度 比 をみ る と,投 与 後1時 間 では,平 均 比 で1.3と な り,胆 汁 が 僅 か に高 い 濃 度 を示 す に とど ま る が,5例 中2例 は2倍 となつ た。 以 後2,3,4時 間 で,平 均 値 を比 較 す る と,血 清 中 濃 度 の 約2倍 の胆 汁 中 濃 度 が 得 られ,最 高3倍 を 示 した例 も. あ つ た。 投 与 後5,6時 間 で は,胆 汁 中 濃 度 の 減 少 率 が 上 述 の よ う に 低 い た め,平 均 比 は2.0以 上 と な り,3.5を 示 し た 例 も あ つ た 。 胆 汁 排 泄 量 は,6時 間 で 平 均35.4ml,最 高40.2ml,最 低28.7 mlで あ つ た 。 排 泄 量 が 平 均 値 以 上 で あ つ た 実 験 犬No.5,No.12 で は,胆 汁 中 濃 度 が 最 高 そ れ ぞ れ8.5mcg/ml,9.0mcg/mlと, 他 に く らべ て 著 る し く 高 い 値 で あ り,最 高 値 を 示 し て か ら 経 時 的 濃 度 減 少 の 割 合 が 小 さ か つ た 。 2. ヒ トに 対 す るMethacycline経 口投 与 の 成 績 経 口 投 与 後,2時 間30分 で,血 清 中 濃 度 は 平 均1.6mcg/ml (2.0∼1.0mcg/ml)に 達 し,3時 間 で 平 均2.6mcg/ml(3.5∼1.5 mcg/ml)と 上 昇 す る 。3時 間30分 で は 平 均2.7mcg/ml(4.0∼ 2.0mcg/ml)と さ ら に 漸 増 し,最 高 濃 度 と な つ た 。 一 方_{,胆 汁 中 濃 度 は,投 与 後2時 間30分 で 平 均3.2mcg/ml} (5.0∼2.0mcg/ml)と な り,3時 間 で は 平 均4.7mcg/ml(6.5∼ 第2図 人 に お け るMethacyclineの 血 清 な らび に 胆 汁 中 濃 度 の 経 時 的 推 移 (300mg pes os)

422 THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS,SER.B XX-6 Dec.1967 第3表 胆 道 感 染 症 に 対 す るMethacyclineの 効 果 2.0mcg/ml)と 上 昇 し,さ らに3時 間30分 で は 平 均5.4mcg/ml(6.0∼4.0mcg/ml)と 最 高 濃 度 を 示 した。 血 清 一胆 汁 中 濃 度 比 を み る と,最 高 は 胆 汁 が3倍 の濃 度 を示 した 例 で あ るが,平 均 比 で は,2時 間30分,3時 間, 3時 間30分 とほ ぼ 胆汁 中 濃 度 が 血 清 の2倍 で あ つ た 。 臨 床 治 験 成 績 胆道 感 染 症 で 外 科的 治 療 の 適 応 とな つた 患 者5例 に 対 して,Methacyclineを 術 前 お よび 術 後 投 与 した。 術 後 投 薬 開 始 日の平 均 は,術 後5日 目で あ つ た。 投 与 方 法 は,術 前2∼7日 間,術 後4∼5日 間,1日600∼900mgで 総 量 は3,600∼11,700mgで あ つ た 。 全 例,胆 嚢 摘 出術 を施 行 し,症 例5は 総 胆 管 切 開,T字 管 挿 入 を 追 加 した 。 術 後10∼21日 で,十 二 指 腸 ゾ ンデ 法 に よつ て胆 汁 中 細 菌 を検 索 した が,全 例 に 陰 性 化 をみ とめ た 。5例 中3例 は,入 院 時 に 肝 機 能 障害 が あつ た が,い ず れ も退 院時 に は正 常 とな つ た。 術 後 投 薬 を 開 始 してか ら4日 目で,1例 は 悪 心 お よび食 欲 不 振 を訴 え た が,投 与 中止 に よつ て す みや か に 愁 訴 は 軽 快 した 。 症 例3は,56才 の主 婦 で,発 熱 を 伴 な う頻 回 の 右 季 肋 部疝 痛 発 作 を 主 訴 と して 来 科 した 。 入院 時,体 重48kg,身 長148cmで,栄 養 良,皮 膚 は 湿 潤 し,黄 疸 は み とめ られ な か つ た 。 腹 部 所見 で は,右 季 肋 部 に圧 痛 の あ る表 面凹 凸 の境 界 あ き らか な,鶏 卵 大 の 腫瘤 を触 知 す る。 肝,腎,脾 臓 は触 知 され な い。 入 院 時 検 査 で は,白 血 球 増 多,軽 度 の肝 機 能 低 下 を み とめ,胆 嚢 造 影 で 胆 嚢 は 造 影 され ず,胆 汁 検 査 に よつ て,B胆 汁 欠 除,グ ラ ム陰 性桿 菌 を 多数 証 明 した。 胃十 二 指 腸 バ リウ ム で は特 に 異 常 を み とめ な い。 入 院 後,発 熱 お よび 白血 球 増 多 を 伴 な う右 季 肋 部 痛 発 作 が2度 経 験 され た が,鎮 痙 鎮 痛 剤 の投 与 に よつ て 疝 痛 発作 は いず れ も軽 快 した 。術 前 抗 生 物 質 と して,Chloramphenicol 4日 間 お よびMethacycline 7日 間投 与 し象 解 熱,胆 汁 中細 菌 数 も減 少 した た め,開 腹 手術 を 施 行 した 。 手術 所 見 は,胆 嚢 が 梨 子 大 に腫 張 し,小 指 頭 大 の結 石 多 数 を 触 知 した。 胆 嚢 体 部 と十 二 指 腸 な らび に横 行 結 腸 との 間 に強 い癒 着 が あつ た 。 術 中胆 管 造 影 に よ つ て総 胆 管 の 拡 張 お よび 結 石 はみ とめ られ なか つ た。 胆 嚢 摘 出術 を お こ な つ た が,摘 出 胆 嚢 の壁 は浮 腫 性 に 肥 厚 し,粘 膜 に は各 所 に 小 豆 大 の 壊 死 をみ とめ た 。 胆嚢 中 に は,膿 汁 性 の混 濁 した 白色 胆 汁 と,小 指 頭 大 の ピ リル ピン結 石11個 を み とめ た 。 術後 経 過 は 順 調 で,術 後10日 目で十 二 指 腸 ゾ ンデ に よる胆 汁 中細 菌 は 陰性 化 し,術 後18日 目に退 院 した 。 お わ り に Methacyclineは,Tetracycline系 薬剤 と同 程 度 の 広 範 囲 の抗 菌 ス ペ ク トル を もち,し か も抗 菌 力 の点 で は,や や 優 れ てい る こ とは,既 に 多 く の 報 告 が あ り,血 中 よ りも胆 汁 内濃 度 が 高 い とい う特 徴 が 発 表 され て い る。 以 上 の よ う な 点 か ら,わ れ わ れは,胆 道 感 染 症 の 治療 な らび に 予 防 の ため の 抗 生 物 質 として,Methacyclineを と りあ げ,そ の 適 性 を検 討 した 。 Methacyclineは,吸 収 が 速 や か で,諸 家 の 報 告 に よれ ば,2∼4時 間 で最 高 濃 度 に 達 し,有 効 血 中濃 度 は 長 時 間 持 続 す る こ とが 証 明 され て い る。 これ は,血 清蛋 白 との 結 合 率 が高 いた め とい われ て い る。 わ れわ れ の ヒ トに お け る検 索 で は, 300mgの 経 口投 与後3時 間30分 ∼4時 間 で最 高 濃 度 に達 し,犬 に よ る実 験 結 果 で も,10mg/kg の 経 口投 与 で3∼4時 間 で血 中 濃 度 は 最 高 とな り, 設 与後6時 間 で1.8mcg/mlと 有 効 血 中 濃 度 を 維 第3図 症 例3.K.T.化 膿 性 胆 嚢 炎 兼胆 嚢 結 石

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1967 THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS,SER.B XX-6 423

持 した 。 上 述 の よ うにMethacyclineは,Tetracycline系 薬剤 に 比 較 して,そ の胆 汁 内 濃 度 が 血 中 濃度 よ り高 い と され, 清 水 は 胆 摘 犬 に対 して,筋 注 した 結 果 で,血 中 の2∼4倍 の 胆 汁 内 濃度 を得 て い る。 犬 に10mg/kg投 与 した わ れわ れ の成 績 で は,投 与 後1時 間 で,血 中,胆 汁 内濃 度 の両 者 に 著 明 な 差 は み とめ られ な い が,2∼4時 間 ま で は血 中 の ほ ぼ2倍 の 胆 汁 濃度 とな り,5∼6時 間 で は2倍 以 上 に 達 す る。 ヒ トにお いて も,血 中 の2∼3倍 の 胆 汁 濃 度 を証 明 し得 た。 犬 に よ る実 験 で,測 定 期 間 中 の胆 汁 総 排 泄 量 と胆 汁 内 濃度 を み る と,興 味 深 い こ とに は,胆 汁排 泄量 の 多 い例 が 胆 汁 内 濃 度 が 高 い こ とを 知 つ た。 少 数例 の た め,さ らに検 討 を要 す るが,胆 道 系排 泄 量 の増 加 を期 待 す る た め,胆 道 感 染 症 に 対 して は,利 胆 剤 と の併 用 が有 意 義 で あ る こ とを示 唆 した。 臨 床 的 に は,胆 嚢 摘 出術 をお こ なつ た5例 に対 して,術 前,術 後 にMethacyclineを 経 口投 与 したが,臨 床 症 状 の 軽 快,特 に 胆 汁 中 細 菌 の 陰 性 化 等 に よつ て 判 定 し,著 効1例,有 効4例 と,全 例 に 効 果 を み とめ た。1例 に 悪 心,食 欲 不 振 の訴 えが あ つ た が,投 与 中止 に よつ て 愁 訴 は 消 失 した 。 以 上 の結 果 か ら,Methacycline(Rondomycin Pfizer')は,比 較 的 少 な い量 で,有 効 血 中 濃度,さ らに そ の2∼3 倍 の 胆 汁 濃 度 が 得 られ,副 作 用 も少 な く,胆 道 感 染 症 の 治療 な らび に 予 防 に 関 して非 常 に 優 れ た薬 剤 とい え よ う。 参 考 文 献

1) BLACKWOOD, R. K.; J. J. BEEREBOOM, H. H RENNHARD, M. S. VON WITTENAU & _{C . R. STEPHENS:}

6-Methylenetetracyclines. I. A new class of tetracycline antibiotics. J Am. Chem. Soc. 83 (12): 2773

•` 2775, June 20, 1961.

2) ENGLISH, A. R.; T. J. MCBRIDE & R. RIGGIO: Biological studies of 6-methylene oxytetracycline _{, a new} tetracycline. Antimicr. Agents & Chemoth. 1961: 462•`473

, 1962.

3) LINSON, B. M. & R. GUEVARA: Evaluation of methacycline, a new analogue of oxytetracycline. Current

Therap. Res. 5(5): 249•`255, May 1963.

4) LIND, H. E. & H. M. TRAFTON: Methacycline, a new antibiotic in the treatment of urinary tract infections. Antibiot. & Chemoth. 12(11): 640•`659. Nov. 1962.

5) 清 水 喜 八 郎: 最 近 の 抗 生 物 質 と くにTetracycline系 薬 剤 とNalidixic acid.フ ァ ル マ シ ア 1(6): 181∼185 _, June 1965.

Histidomycin

E.O.STAPLEY,T.C.DEMNY,A.K.MILLER &

H.B.WOODRUFF:Histidomycin.I.Production by

Nocardia histidans and biological characterization.

Antimicr.Agents & Chemoth.1966:595∼602,1967 _.

E.A.KACZKA,T.W.MILLER,F.TAUSIG & F.

J.WOLF:Histidomycin.II.Isolation and chemical

characterization.ditto 603∼605,1967.

Californiaの 土 壌 か ら 分 離 し たNocardia histidans MA-1157株 が 産 生 す る 物 質 で,世 界 各 地 か ら 集 め た Nocardiaの 多 く の 株 もHistidomycinを 産 生 す る こ と が み と め ら れ た 。 力 価 は 大 腸 菌 を 試 験 菌 とす る デ ィ ス ク 平 板 法 で 測 定 さ れ,化 学 的 組 成 が 知 られ て い る 寒 天 を 用 い る と 阻 止 帯 を 生 ず る が,ブ イ ヨ ン,酵 母 エ キ ス ま た は Vitamin-free Casamino acidを0.4%加 え る と 阻 止 帯 を 生 ぜ ず,酵 母 核 酸0.4%ま た はVitamin mixture 1.0%の 添 加 は 影 響 が な い 。O-Carbamyl-D-serineは D-Alanine,PsicofuranineはAdenine,Azaserineは _, Phenylalanine,Tryptophane,Tyrosineに よ つ て 作 用 を 示 さ な く な る が,Histidomycinは,ア ミ ノ 酸 の 完 全 混 合 物 に よ つ て の み 作 用 を 示 さ な く な る 独 特 の 抗 生 物 質 で あ る。Histidomycinは,同 じ よ う な 生 物 学 的 性 質 を 示 すA,B2物 質 か ら な り,グ ラ ム陽 性 菌 お よ び 陰 性 菌 に 作 用 し,他 の 抗 生 物 質 と の 間 に 交 叉 耐 性 を み と め な い 。Glutamate 0.3%-Dextrose 0.2%液 体 培 地 を 用 い た と き のAお よびBのMIC(mcg/ml)は,大 腸 菌0.03, 0.02,黄 色 ブ ド ウ 球 菌0.25,1.2,枯 草 菌0.002,<0. 0025,Xanthomonas vesecatmia 0.016,0.005で,緑 膿 菌 お よ びAlcaligenesは1.0,4.8で 阻 止 し な か つ た 。 Histidomycinに 対 す る 耐 性 獲 得 は 速 や か で_{,大 腸 菌 は} 1回 で50倍 以 上 の 耐 性 獲 得 を 示 した 。 マ ウ ス のSalmo-nella schottmuelleri感 染 に 対 し て_{,腹 腔 内 接 種0,6,} 24時 間 後 に 投 与 す る と き のED50は,腹 腔 内19mcg, 皮 下 注 射53mcg,経 口1,030mcgで あ つ た が,腸 チ フ ス 菌,鼠 チ フ ス 菌,変 形 菌,肺 炎 球 菌,ブ ドウ 球 菌,連 鎖 球 菌 感 染 に 対 し て は125∼500mcg腹 腔 内,500∼1,000 mcg皮 下 注 射,10,000∼25,000mcg経 口 投 与 で 効 果 を 示 さ な か つ た 。Histidomycinは 培 養 濾 液 か ら イ オ ン交 換 樹 脂 法,パ ー テ ィ シ ョ ン ・ ク ロ マ トグ ラ フ ィ ー で 精 製 さ れ,Aは 針 状 晶 と し て 単 離 さ れ た 。m.p.195℃(分 解),[α]25D-39.3°(c=2.28,水),水 に 易 溶,エ タ ノ ー ル に 僅 溶,多 くの 有 機 溶 剤 に 不 溶_{,紫 外 部 吸 収 は 末 端 吸} 収 の み で,C25H36NgO10Cl(658.06)の 式 が 与 え ら れ た 。 塩 酸 水 解 に よ つ て,L-Histidineお よ び ア ン モ ニ ア を 生 じた 。Bは 結 晶 と し て 得 ら れ て い な い が,Clを 含 み_, 水 解 に よ つ てL-Histidineと ア ン モ ニ ア を 生 じ た 。 精 製 し たAお よ びBは,そ れ ぞ れ8,000u/mg,5,000u/mg の 力 価 を 示 し た 。(八 木 沢 抄)