感染症（３）臓器移植における感染症　肝移植を中心に

総 説

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東 女 医 大 誌 第 時 第3号 ) 頁 75~80 平成82 年6月 | 感染症

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臓器移植における感染症

肝移植を中心に

東京女子医科大学消化器外科 江 川 裕 人 (受理平成 82 年4月5日) I n f e c t i o u s seasseDi ( 3 ) suoitcenfI esasesiD Organ ni ntaioantsplnraT H i r o t o EGA W A D e p a r t m e n t Sfoyregur etutit， snI Gygfolooretneortsa ， Tokyo Women's lacideM ytisrevinU I n f e c t i o n si a major esauc mfoytilatro nihtiw eht tsrif eary retfa noitatnalpsnart utb noitcejer si no t， eusecab s t r o n g pevsseripsonuimmu gsurd era enrruc 1t.ely abaliav noitaredsinoC tfo eh eerht srotcaf gnitsisnoc pfo-potso e r a t i v e sdoirep sn， igiro ， and ssmiganooricrm ， sitnatropmi nignidansterudn snoitcefni ni nagro .noitatnalpsnart

There era serutaef cificeps potsdoire retfa.noitatnalpsnart The sdoirep era dedivid otni eerht ， 1 and ta 6 months a f t e r .noitatnalpsnart noitavitcaeR ifonoitcefn taht detsixe nistneipicer roirp otnoitatnalpsnart no， issmisnart from sorond gnola thwi sanorg lac， igrus etissnoitcefni ， and citsinutroppo snoitcefni era eht snigiro i.fsonoitcefn T r a n s m i s s i o n from sorond and citsinutroppo snoitcefni era equniu ni anorg .noitatnalpsnart airetcaB ， ignuf ， -iv r u s e s ， and setisarap era eht smsainogrorcmi gnisuac .snoitcefni Under seisvoesnurppummi tnemteart rof norga t r a n s p l a n t a t i o n etai， rpoprpa npoissrepsonumuim n， oitnveerp suoit， cefni ecnallievrus rof ylrae sisongaid ， and ylrae and etiarporppa enttmeatr era .deriuqer An aeatirporpp noisiced rof tnemtaert dbase conserutlu lac， isyhp sngis ， and yrotarobal atad si mandatory aotdiov esrveda stceffe ifosnoitnevretn ， even though ylrae stentmaret era -cen e s s a r y . esolC noitavresbo noitapic， itna ， and luferac snoisiced era key rof uanlufnteven lacinilc .esruoc Key W :sdro nagro noitatnalpsnart ， roissenupsonummip es， aesid noissimsnart citsinu， troppo noitcefni はじめに 臓器移植は免疫抑制療法の発達により日常診療と なった.現在保険診療で移植されている臓器は，心 臓，肺，肝臓，腎臓，勝臓である.臓器移植では， 宿主の臓器不全状態，移植臓器からの病原体移入， 大きな外科的侵襲，免疫抑制による日和見感染が複 雑に関連してダイナミックに病態が変化する.本稿 では，宿主と病原体の両面から解説することで臓器 移植における感染症についてご理解いただければ幸 いである. 1 . 免疫抑制について 中心となる免疫抑制薬は

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リンパ球内でイン ターロイキン2 ()2-LI の複製に必要なカルシニュリ ンを阻害するカルシニュリン阻害薬とステロイドで ある (.giF .)1 カルシニュリン阻害薬はシクロスポリ ンとタクロリムスである.ステロイドは

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リンパ球 のみならず好中球も抑制する.次に， リンパ球の核 酸合成を阻害して細胞増殖を抑制する代謝括抗薬 (アザチオプリン，シクロフォスフアミド，ミゾリピ ン， ミコフェノール酸など)とその上流に作用する mTOR 阻害薬(ラパマイシン)が使用されることが 図:江川裕人 干6668-216 東京都新宿区河田町1-8 東京女子医科大学消化器外科 E -m a i l : egawa ijc.a..umw@teg

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F i g . 1 Mechanisms fo immunosuppression M H:C major ytilibitapmocotsih negtina :2， -LI 2-nikuelretni ， AZ :Aenirpoihtaza ， MMF: myco-p h e n o l a t e itfeom ，l MZ: eniibrozim ， CPM: edimahppsoholcyc ， P AR :A rapamycin ， CS :A-olcyc s p o r i n e A. (%) 1 0 0 80 60 40 20

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apan P a t i e n t s lavivrus fo arymrpi noitatnlapsnart and t h a t rnfoitoatnalpsnart-e were .domparec dnteprieR from nceereRef 2. ある.さらに， T リンパ球の CD3 を標的とする抗体 や2-LI receptor に対する抗体も使用される.これら の免疫抑制剤の組み合わせは，臓器や患者の状態に 応じて選択される.急性拒絶反応は

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リンパ球の働 きが主体であるので，上記のT リンパ球の働きを抑 制する薬剤を使用するが近年，血液型不適合やu-h

man leukocyte antigen に対する感作症例では，抗体 -67 -産生を抑制するために， B リンパ球のCD20 に対す る抗体(リツキシマブ)が使用される . 免疫抑制が不十分だと拒絶反応がおきる一方で， 免疫抑制薬の副作用として，薬剤の毒性と免疫抑制 過剰による感染症があげられる.そこで，薬剤免疫 抑制療法を安全に行うために，薬剤血中濃度，拒絶 反応，感染症の三つのモニタリングが重要である. 薬剤の血液中濃度は薬剤の吸収と代謝のバランスで 決定される.そのバランスは，個人間でも異なるし， 同一個人においても移植後ダイナミックに変化する ので油断なく管理することが必須である1) 注意深く 調整しでも，患者の状態により感染症に陥ることが ある.免疫抑制剤が発達した現代では，移植早期の 死亡原因は，拒絶ではなく感染症である.特に再移 植や再々移植では術前状態が重篤であったり，手術 が困難を極めることから侵襲が過大となり，感染症 で失うことが多い.giF( )2

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2

2 . 感染症総論 臓器移植における感染症を理解するには，発症時 期，感染経路，原因微生物の種類の

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つの軸で考え るとよい. Table 1に，まず移植後1ヵ月と 6 ヵ月で 時期を区切り，それぞれ感染経路で分類し，代表的 な感染症を記載した.以下に個々について解説する. 感染経路は，術前からレシピエント自身に継続する

Table 1 Reoritrepe fonoitcefni retfa organ -snart p l a n t a t i o n W i t h i n a month retfa noitatnalpsnart L a t e n t noitcefni nineipicer :tairetcab ， ignuf ， sesuriv -peh( a t i t i s ， H1V ， HTLV-l) T r a n s m i s s i o n aiv :snagro suriv sititapeh ， HTLV-l S u r g i c a l :noitcefni lacigrus etis noitcefni )1SS( ， odolb s t r e a m noitcefni B()1S ， pneumonia O p p o r t u n i s t i c :noitcefni airetcab ， sguunf ， suriv -gaeomtyc( l o v i r u s [CMV] ， rehto spereh )suriv One ot 6 months C o n t i n u i n g noitcefni O p p o r t u n i s t i c :noitcefni airetcab ， gsunuf ， suriv (CMV ， p-E s t e i n -B a r r )suriv sitsyc， omuenP iinirac R e a c t i v a t i o n hfosititape C L a t e r nhat 6 months 1 n f e c t i o n gnitaler otgnivil :elyts ignuf O p p o r t u n i s t i c noitcefni yradnoces ot edcorfne immuno-s u p p r e s s i o n : HTLV-l 感染，移植臓器と伴に移入される感染，術後外科的 侵襲に起因する感染， 日和見感染がある.原因微生 物では，細菌，真菌，ウイルス，原虫が代表である. 原則として，術前の活動性感染症は移植禁忌であ る.ただし感染源が肝臓内に留まり血液培養が陰 性であるとき救命的に肝移植に踏み切ることがあ る. 3 . 術後1 ヵ月以内の感染症 術後

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ヵ月以内の感染症の中には，潜在性感染が 顕性化したものがある.宿主の肝炎ウイルス，特に B 型肝炎は免疫抑制下で活性化し移植肝に重症肝 炎を引き起こすことがあるのであらかじめ予防策が 必要である.一方で，輸血ドナーとして受け入れら れている

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B

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抗体陽性かつ血液中

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未検 出のドナーであっても，

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抗体陽性の場合肝細胞 内にウイルスが存在するので，移植後再活性化に対 する予防処置を講じないと肝移植レシピエントに再 活性化がおこり重症肝炎が発症することがある)3 予 防策としての抗B 型肝炎免疫グロプリン予防投与 は保険収載されている. C 型肝炎は現時点では抗体 陽性症例はPCR でウイルス未検出の場合，肝臓以外 の臓器移植ではドナーとすることがある.肝臓移植 ではさらに，生検で炎症がないことと線維化がない ことを確認してドナーとしている. 臓器移植は侵襲の大きな手術であるので，手術部 位感染症 SS( I)や血流感染症 (BS I)が生命予後を 規定する.かつては抗生剤や免疫グロプリンを長期 間大量に用いたが，経験を積んで免疫抑制レベルが Table 2 Risk srotcaf rof glafnu noitcefni B e f o r e noitarepo H e m o d i a l y s i s T r a c h e a l noitabutni 1 n t e n s i v e erac tinu yats S t e r o i d noitartsinimda P r o l o n g e d scitoibitna R e f r a c t o r y seticsa ， and laruelp noisuffe Aged P o l y s u r g e r y A f t e r noitarepo S t e r o i d noitartsinimda P r o l o n g e d citoibitna esu P r o l o n g e d eubt noitresni lanimobda( egnaiadr ， c e n t r a l niev )sretehtac C o n t a m i n a t i o n due ot bowel noitarofrep 適正化され，スタンダードプリコーションやカテー テルやドレーンの管理が正しく実施されるようにな り，通常の外科手術のように術前と術中と術後2，3 日の抗生剤予防投与で十分となっている.真菌のハ イリスク症例ebla(T )2 では，抗真菌薬を 1ないし

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週間使用する.しかし真菌予防の最良の方策は抗 生剤を控えることである.真菌のなかでも典型的な クリプトコッカスによるlagnfu llab .giF( )3 とアス ペルギルスによる脳出血)4.giF( の画像を示す. 免疫抑制が強化される期間 感染症監視は重要で ある.通常は宿主の免疫機能により活動しない弱毒 微生物が害をもたらす.これを日和見感染 -roppo( t u n i s t i c )noitcefni と呼ぶ.早期発見・早期治療が基 本である. ドレーン排液，尿，気道分泌物，カテー テル先端などの監視培養とサイトメガロウイルス

(CMV)

アンチゲネミア，

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グルカンなどの検査を 行う.ただし培養や抗原が陽性になることと感染 症を区別して考える必要がある.培養結果と全身状 態から治療の必要性を判断し的確な薬剤を使用する ことが重要である.闇雲に抗菌薬を使用することは 慎まねばならない.

CMV

はヘルペスウイルス族の一つで移植後に 様々な症状をもたらす. 20 年前の海外の教科書には

1

ヵ月以降に発症するとされていたが，アンチゲネ ミア法が導入され早期診断が可能になり，術後早期 にも感染することが知られている.

CMV

感染症に はガンシクロビルが著効する.経口のバルガンシク ロビル(商品名バリキサ)が使いやすい.ガンシク ロビル耐性の場合はフォスカネットが使用される. 興味深いことに，

CMV

は，拒絶や他の合併症の原因

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2

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F i g . 3 Changes ni a lagnuf llab ni eht thgir nglu retfa revil noitatnalpsnart ni a 4-raey-5 o l d woman

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F i g . 4 llainarcartn gniedelb due otsmulligrepsA noitcefni retfa revil noitatnalpsnart

The tneitap had sonisluvnoc and was dsenoagdi thiw larberec .gnideelb She depolveed na e n l a r g e m e n t tfoeh noisel retfa tmenattre htwi a sdioret eslup rof niarb dema.e になるとされる4)5) 肝臓では全身状態が悪いことが 多く，腎機能障害や骨髄抑制の強いガンシクロビル を全例に使用することは困難であり，むしろ頻回に アンチゲネミアを提出し早期治療に務めている.肝 臓より免疫抑制が強化される腎移植では，予防に力 が注がれる. 予防的投与は，急性拒絶反応治療後・ 血液型不適合症例・抗ドナー抗体陽性症例などの免 疫抑制を強化した症例や

CMV

抗体がドナー陽性レ シベント陰性(D + /R - )症例に対して考慮する.現 在海外では

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日間の

VGCV

450~900 mg /日の予 防的投与が

CMV

感染症を抑え，急性拒絶反応の発 -78 -現も少なく，一般的になっている6)7) 日本のガイドラ インもこれに準拠し訂正された

CMV

以外のヘルペス族ウイルス予防にアシクロ ピルが使用される.ニューモシスチス肺炎も致死率 が高い感染症である.giF( .)5 予防にバクタが使用さ れる. ドレーン管理やカテーテル管理がSSI やBSI 予 防に重要である.生体肝移植では部分肝を移植する ために相対的に門脈圧が高く腹水が長期間大量に排 出する. ドレーンを留置しておくと逆行性感染で腹 膜炎を起こし予後不良となるので，筆者らは

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日で

F i g . 5 A csteh ahpgriodar a pfo tneita hwit pneumo-n i a due ot sitscyomuenP iinirac 抜去する.その後，腹水はドレーン抜去した腹壁孔 から排出されるので 清潔操作で人工旺門用パウチ をあてて管理する.中心静脈カテーテルは 7 日で抜 去し末梢に入れ替え4 日ごとに交換する.肝移植で は経口摂取が進まない患者が多いので，手術中に小 腸に栄養用チューブをおいて栄養路を確保し術後7 日以降は中心静脈カテーテル留置を回避している. 4 . 術後1 ヵ月以降6 ヵ月以内の感染症 1ヵ月が過ぎると一般に 経過が良好な患者は退 院し外来通院している.しかしこの時期でも，拒 絶反応などで免疫抑制が強化されていた患者では日 和見感染が現れることがある.また免疫抑制が適正 でも生活環境が原因で感染症を発症することがあ る.真菌のなかでもアスペルギルスは挨が多い環境 や土いじりをすると発症するので，生活環境の把握 や生活指導が重要である.術後早期でも清潔である はず、の病院の建物が古かったり，院内や近所で建物 の工事があるとアスペルギルスが散布され患者が発 生することが知られている.かつては不治の感染症 であったが，ボリコナゾールが出現し救命できるよ うになった8) ただしアスペルギルスは脳の血管破 綻をおこし頭蓋内出血で発症することがある.脳浮 腫をとるためにステロイドを使用すると急速に増悪 し致命的になるので移植後頭蓋内出血は原因探索が 重要である.

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型肝炎の移植患者ではこの時期に肝炎が始ま る.インターフエロンが有効とされたが副作用が多 く有効率も 50 %ほどであったが，昨年から経口薬の DAA ，プロテアーゼ阻害剤と NS5A 阻害剤の併用 療法が導入され，ほぼ完治する病となっている. 5 . 術後6 ヵ月以降の感染症 移植後

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ヵ月以上経過すると，免疫抑制も維持量 で安定し感染の機会は減少する.患者は健常者と同 じ生活が可能になる.しかしこの時期，頻度は高 いものではないが致死率が高い疾患に移植後リンパ 増殖性疾患(PTLD) がある.すべてではないが，ヘ ルペス族のrraBn-ietspE sruVi (EBV) が原因とされ る悪性疾患である.小児では通常高熱を伴う.発症 部位はさまざまで，全員のどのリンパ節でも初発病 巣になりうる.古典的な EBV 血清学的検査は， PTLD の診断や病勢判断は無効である.定量 PCR が有用であるが，残念ながら保険収載されていない. 発熱などの初期症状でEBV 活性化を疑いPCR で ウイルスの増殖を確認したら免疫抑制を減量または 中止することで悪性度の高いPTLD への進行を防 ぐことが可能である9) 増殖細胞のクロナリティーと 組織型が悪性度に関連し悪性度に応じて治療法が 異なることから PTLD の確定診断にはリンパ節生 検が必須である.一旦 PTLD に陥ったら血液内科に よる専門的治療にゆだねる. 6 . HTLV-1

について

近年日本の臓器移植領域で注目されている感染症 にヒト T 細胞白血病ウイルス 1型 (HTLV-l) があ る.厚生労働科学研究による班研究「厚生労働科学 研究委託費難治性疾患実用化研究事業，研究代表 者:山野嘉久」から， ①HTLV-l に感染した生体腎移 植レシピエントが，腎移植後

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年(早いものでは

1

年)以内に難治性疾患である HTLV-l 関連脊髄症 (HAM) を，ある程度の確率で発症している， ②発 症後 2~3 年以内(早いものでは 3 ヵ月)で急激に重 篤な状態(歩行困難)に進行する傾向があることが 報告されたこれまで，一般的にHTLV-l 感染から の発病はATL 5 ，% HAM 52.0 %程度とされ，さら に，感染から発病までは50 年程度と考えられていた ため，腎移植は禁忌とはされていなかった.また， 特に東日本では，HTLV ・-1感染自体が稀であり，日常 診療上，あまり注意が払われていないことも事実で あった.そこで，現在，厚生労働省として，全国の 移植施設に注意喚起を行うとともに，厚生労働科学 研究による研究班を組織し 詳細な調査研究に着手 している. まとめ 臓器移植では，宿主の臓器不全状態，移植臓器か らの病原体移入，大きな外科的侵襲，免疫抑制によ

る日和見感染が複雑に関連してダイナミックに病態 が変化するが，適切な免疫抑制状態を維持し注意 深い観察にもとづいて感染症を早期に発見し必要 な治療を適切に行うことで，大事に至らず乗り越え ることが可能となる

1

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日を離さない

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やり過ぎな い」がキーワードである. 開示すべき利益相反状態はない. 文 献 1

) Yano 1， Masuda S， Egawa H e at:lecnacifingiS fo t r o u g h gnritoinom rofsumilorcat dolob -artnecnoc t i o n and nirueniclac ytivitca nitluda stneitap -nu d e r g o i n g aryprim ronod-gnivil revil -atnalpsnart t i o n . Eur J nilC :6121ocamrahP E210-E216 ， 2012 2 ) 日 本 肝 移 植 研 究 会 : 肝 移 植 統 計 . 移 植 7 : 44 6-1 4 2 8 ，2012 3

) Uemoto S， Sugiyama K， Marusawa H e at:l s-nraT m i s s i o n fosititapeh B vsuri from sititapeh B cero a n t i b o d y -p o s i t i v e srnodo nignivil detaler revil t r a n s p l a n t s . noitatnalpsnraT :56 99-4449 ，8991 4

) Toupance 0， Bouedjoro ・Camus MC ， Carquin

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te a l : survioalgemotyC detal幽er esaesid and ksir fo a c u t e noitcejer nilaner tnalpsnart :stneipicer a c-o h o r t dytus hitw lortnoc-esac .sesylana plnsraT tnI 1 3 : 4 1 3 -4 1 9 . 2 0 0 0 5

) Egawa H， Uemoto S， Inomata Y e at:lyrailiB m-co p l i c a t i o n s pnicirtaide gnivil detaler revil -nalpsnart t a t i o n . eryurgS :421 0911-09 ， 9891 6

) Humar A， Lebranchu Y， itnecniV F e alt : The e宜-1 c a c y and ytefas fo 002 sayd icnaglav 1 0criv -yc t o m e g a l o v i r u s sixaylhporp niksir-hgih eydnki t r a n s p l a n t .stneipicer Am J tnlaspanrT :01 8-122 1 2 3 7 ，0012 7 ) Luan FL: xiS 岨month esod-wol icnaglav 1 0criv -orp p h y l a x i s nisuriovalgmeotyc D+ /R - kydnei -snart p l a n t stneitap gniviecer nlibuoglmoyht .noitcudni T r a n s p l a n t croP :54 7715-71 ， 3120 8

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， Burroughs SG ， Boktour M e at:l -iffE c a c y and ssenevitceffe-tsoc vfoelozanociro -hyoppr l a x i s rof noitneverp ifoevisavn sisolligrepsa ni-hgih r i s k revil tnalpsnart .stneipicer revLi -atanlpsanrT t i o n :22 017-631 ， 1620 9

) Matsukura T， Yokoi A， Egawa H e at:l-ifingiS c a n c e folaires emit-laer PCR gnirotniom fo EBV genome daol nignivil orond revil.noitatnalpsnart C l i n tnlaspanTr :61 1217-10 ，0202 感染症ー掲載予定一 執 筆 者 早野真史 平 井 由 児 江 川 裕 人 橋 本 和 法 阿部信彦 菊 池 賢 所 属 国際環境・熱帯医学 順天堂大学医学部総合診療科 消 化 器 外 科 学 産婦人科学 川崎市健康安全研究所 感 染 症 科 ァーマ 1.新しい輸入感染症(エボラ，デング熱など) 2 . 日和見感染(免疫抑制剤など)・院内感染 3 . 移植に対する感染症 4 . 性 感 染 症 V(HI ，HPV など) 5 . 国・自治体の感染対策 6 . まとめ 一 勧 ー 掲 載 号 8 6 )1( 8 6 )2( 8 6 )3( 8 6 )4( 8 6 )5( 8 6 )6(