West症
候 群 の 薬 物 療 法
大
塚
頒
子
岡山大学大学院医歯学総合研究科
発達神経病態学
キ ー ワ ー ド;West症 候 群,点 頭 て ん か ん,薬 物 療 法,予 後 は じ め に West症 候 群(WS)は 乳 児 期 中 期(生 後3∼7ヶ 月) に 好 発 す る て ん か ん 症 候 群 で あ り,数 秒 か ら10数 秒 の 間 隔 で 反 復 す る シ リ ー ズ 形 成 性 の 短 い 強 直 発 作 (infantilespasms)と 脳 波 のhypsarrhythmia,お よ び 精 神 ・運 動 発 達 停 止 な い し退 行 が 三 主 徴 で あ る.1841 年 に 英 国 の 医 師 で あ るWestが 彼 の 息 子 の 病 状 に つ い てLancetに1ettertotheeditorと し て 報 告 した の が 初 め て の 記 載 と さ れ て い る1).WSは 早 期 乳 児 て ん か ん 性 脳 症(大 田 原 症 候 群:OS),Lennox-Gastaut症 候 群 (LGS)と と も に 年 齢 依 存 性 て ん か ん 性 脳 症 の 一 型 で あ る2,3).年 齢 依 存 性 て ん か ん 性 脳 症 は 発 症 と経 過 が 年 齢 に 密 接 に 関 連 す る 乳 幼 児 期 の 一 群 の て ん か ん 症 候 群 で あ る25).主 な 発 症 時 期 はOSが 新 生 児 期,WSが 乳 児 期 中 期,LGSが1∼2歳 で あ る.OSの 多 くの 症 例 が 乳 児 期 中 期 に至 る とWSに 変 容 し,WSの か な りの 症 例 が 幼 児 期 にLGSに 変 容 す る こ とか ら,こ れ ら3症 候 群 の 密 接 な 関 連 が 想 定 さ れ る25).年 齢 依 存 性 て ん か ん 性 脳 症 各 型 は い ず れ も 成 因 は 多 様 で,様 々 な 成 因 が 年 齢 特 異 的 に こ れ らの 症 候 群 を発 症 す る と考 え ら れ る25). さ て,WSは 難 治 例 が 多 く,発 作 予 後 の み な ら ず, 知 能 予 後 も不 良 な 症 例 が 多 い.脳 障 害 の 徴 候 が 明 ら か で な く,発 達 正 常 の 乳 児 に 発 症 す る 潜 因 性 の 症 例 と, 何 ら か の 成 因 を 有 す る 症 候 性 の 症 例 に 分 け ら れ る6).前 者 は発 作 予 後 も知 能 予 後 も後 者 に比 し て 良 好 で あ る7-9). 以 前 は,症 候 性WSで は 治 療 に も か か わ ら ず 知 能 予 後 は 改 善 さ れ な い と さ れ7),諸 外 国 で は,症 候 性 の 症 例 に は,副 作 用 の 強 い 強 力 な 治 療 は す べ き で な い とい う 考 え 方 も あ る.し か し,成 因 別 に 検 討 し た 場 合 に は, 早 期 に 治 療 開 始 し,発 作 が 抑 制 さ れ た 症 例 で は 知 能 予 後 も よ い と い う報 告 が 多 く8,9),積 極 的 な 治 療 が 推 奨 さ れ る. WSに は 難 治 例 が 多 い が,1958年 に 副 腎 皮 質 刺 激 ホ ル モ ン(ACTH)の 注 射 が 著 効 す る 症 例 が 多 い こ と が 明 ら か に さ れ た10).さ ら に,ACTHの 注 射 の み な ら ず, 経 口 の 副 腎 皮 質 ホ ル モ ン も有 効 な こ と が 明 ら か に さ れ た.こ れ ら の 治 療 は 強 力 で あ る が,一 一方 副 作 用 も強 い. そ の 他 の 治 療 法 と し て は,抗 て ん か ん 薬 で は ベ ン ゾ ジ ァ ゼ ピ ン系 薬 物,バ ル プ ロ 酸(VPA)11,12)な ど が 従 来 論 文 請 求 先:〒700-8558岡 山 市 鹿 田 町2-5-1 電 話:086-235-7372FAX:086-235-7377 E-mail:[email protected] プ ロ フ イ ー ワレ 発 達 神 経 病 態 学(小 児 神 経 科)で は,小 児神 経 疾 患全 般 を取 り扱 うが,な か で も小 児 て ん か ん は 主 要 な研 究 テ ー マ で あ る.著 者 は長 年 小 児 て ん か ん,特 に 難 治 て ん か んの 病 態 生 理 の解 明,治 療 法 の 開 発 に携 わ っ て き た.小 児期 に は発 達段 階 に応 じた 特 有 の てん か んが 発 症 す る が,な か で も有 名 な の がWest症 候 群(点 頭 て ん か ん)で あ る.こ の て ん か ん症 候 群 は古 くか ら知 られ て い る が,そ の 病 態 生 理,治 療 に 関 し未 解 明 の 点 が 多 い.今 回 は治 療 につ い て 述 べ た.West症 候 群 は代 表 的 な 難 治 て ん かん で あ る が,今 後 も新 た な治療 法 の 開発 を 目指 したい.(岡 山 大学 医 学 部 昭 和46年 卒)使 用 さ れ て き た が,最 近,特 に 結 節 性 硬 化 症 を 基 礎 疾 患 とす るWSに は ビ ガ バ ト リ ン の 有 効 性 が 高 い こ と が 報 告 さ れ て い る13).我 が 国 か ら ゾ ニ サ ミ ド(ZNS)の 有 効 性 も 報 告 さ れ た14).抗 て ん か ん 薬 以 外 で は,ビ タ ミ ンB6大 量 療 法15-17),ケ ト ン食,γglobulin療 法18),甲 状 腺 刺 激 ホ ル モ ン 放 出 ホ ル モ ン(TRH)19)が 有 効 と の 報 告 が あ る. 最 も有 効 性 の 高 いACTHは,諸 外 国 で は 天 然 の ACTHが 用 い ら れ る が,我 が 国 で は 使 用 で きず,合 成 ACTH療 法 が 行 わ れ る.し か し,天 然ACTHよ り副 作 用 が 強 い こ と が 問 題 で あ る.以 下 に 我 が 国 の 現 状 と 岡 山 大 学 病 院 小 児 神 経 科 の 治 療 成 績 を 述 べ る. 我 が 国 に お け るWSの 治 療 の 現 状 過 去2回,日 本 小 児 神 経 学 会,日 本 て ん か ん 学 会 に 属 す る 会 員 に ア ン ケ ー ト調 査 が 行 わ れ,そ の 結 果 が 1995年 と2000年 に 発 表 さ れ た20,21).1995年 の 報 告20)で は,ま ず 最 初 に 行 わ れ た 治 療 の う ち 最 も 多 か っ た の は ビ タ ミ ンB6大 量 療 法 で,64.4%の 症 例 に行 わ れ て い た . 2番 目 に 行 わ れ た 治 療 で は ベ ン ゾ ジ ア ゼ ピ ン系 薬 物 が 最 も多 く27.1%,VPAが20.8%で あ っ た.3番 目 に 行 わ れ た 治 療 と し て 最 も 多 か っ た の は 合 成ACTH療 法 で, 60%の 症 例 で 行 わ れ て い た.一 方,2000年 の 報 告21)で は,ま ず 最 初 の 治 療 の う ち 最 も 多 か っ た の は,や は り ビ タ ミ ンB6大 量 療 法 で あ り,70.5%の 症 例 で 行 わ れ て い た.2番 目 に行 わ れ た 治 療 と し て は 最 も多 か っ た の はVPAで,30.2%の 症 例 に 用 い られ,合 成ACTH療 法 が23.3%で あ っ た.3番 目 に 行 わ れ た 治 療 と し て は 合 成ACTH療 法 が33.3%で 最 も多 か っ た. こ れ ら の 報 告 に よ る と,我 が 国 で は 大 半 の 症 例 に, ま ず 最 初 に ビ タ ミ ンB6大 量 療 法 が 行 わ れ,合 成ACTH は2番 目,ま た は3番 目 に 用 い ら れ て い た.1995年 の 結 果 で は2番 目 に 用 い る 薬 と し て は,ベ ン ゾ ジ ア ゼ ピ ン系 薬 物 が 最 も多 か っ た が,2000年 の 調 査 で はVPA が そ れ に 取 っ て 代 わ っ て い た. 岡 山 大 学 小 児 神 経 科 の 治 療 成 績 1969∼1990年 ま で の180症 例 の 治 療 成 績 を 既 に 報 告 し た の で22),今 回 は1991年 ∼2000年 の53症 例 に つ い て 検 討 し,さ ら に 両 者 を 比 較 し た.発 症 後3年 以 上 の 長 期 予 後 で は,発 作 抑 制 例 は 以 前 の シ リ ー ズ で は64/109 例(59%),最 近 の シ リ ー ズ で は28/53例(53%),知 能 正 常 例 は 各 々26/109例(24%)と8/53例(15%)で あ つ た(図1).さ ら に,最 近 の シ リ ー ズ を 潜 因 性 の7 例 と症 候 性 の46例 に 分 類 し,各 々 の 発 作 予 後 と知 能 予 後 を 検 討 す る と,図2の よ う に,潜 因 性 の 方 が 発 作 予 後 も知 能 予 後 も 明 らか に 良 好 で あ る.以 前 の シ リ ー ズ と最 近 の シ リ ー ズ で 発 作 予 後 が ほ ぼ 同 等 な の に,最 近 で は 知 能 予 後 が 悪 い の は,大 学 病 院 で は 元 々 の 脳 障 害 が 高 度 な症 例 の 比 率 が 多 く な っ た た め と思 わ れ る. こ の 間 一 貫 し て 原 則 的 に 最 初 に ビ タ ミ ンB6の 大 量 療 法 を 行 っ て き た.そ の 後 の 治 療 戦 略 は,以 前 に は ビ タ ミ ンB6が 無 効 で あ れ ば 次 に は 合 成ACTHを 用 い る こ と が 多 か っ た が,最 近 で は 他 の 抗 て ん か ん 薬 を 用 い,そ れ で も発 作 が 抑 制 さ れ な い 時 に は じ め て 合 成ACTHを 用 い る こ と が 多 く な っ て い る. 1969-1990年 の 症 例(109例) 1991-2000年 の 症 例(53例) 図1West症 候 群 の長期 予後 3年 以 上追 跡 した 自験 例 の発作 予後 と知 能予 後 潜 因 性(7例) 症 候 性(46例) 図2 成 因 別 のWest症 候 群 の 長 期 予 後 1991年 か ら2000年 の 自験 例(3年 以 上 追 跡 した 症 例)の 発 作 予 後 と知 能 予 後
1.ビ タ ミ ンB6大 量 療 法 発 作 が1カ 月 以 上 抑 制 さ れ た 症 例 を有 効 例 と し て 初 期 効 果 を 判 定 し た.以 前 の シ リ ー ズ で は180例 中170例 に ビ タ ミ ンB6が 用 い ら れ て お り,有 効 率 は11.8% (20/170例),最 近 の シ リ ー ズ で は53例 す べ て に 用 い ら れ て お り,有 効 率 は22.6%(12/53例)で あ っ た.3年 以 上 追 跡 で き た 有 効 例 の 長 期 予 後 に 関 して は,発 作 予 後 で は 発 作 抑 制 例 は 以 前 は86%,最 近 は100%,知 能 正 常 例 は 各 々57%と50%で あ っ た(図3).こ の よ う に ビ タ ミ ンB6の 有 効 率 は1,2割 を 保 っ て お り,ま た 有 効 例 で は 発 作 と知 能 の 長 期 予 後 が 一 般 のWest症 候 群 よ り は る か に 良 好 な こ とが 注 目 さ れ る17). 2.合 成ACTH療 法 合 成ACTHの1日 最 大 投 与 量 は 以 前 は 平 均0.030mg/ kg,最 近 の シ リ ー ズ で は0.017mg/kg,投 与 日 数 は 以 前 の シ リ ー ズ で は 平 均26.7日,最 近 は16.7日 に 減 少 し た 結 果,総 投 与 量 は 以 前 の 平 均0.70mg/kgか ら 最 近 で は 0.24mg/kg,す な わ ち 約1/3に ま で 減 少 し た.1カ 月 以 上 発 作 が 抑 制 さ れ た 症 例 を 有 効 例 と して 初 期 効 果 を判 定 す る と,以 前 は 発 作 抑 制 例 は88.6%,最 近 で は60.9% で あ っ た(図4).最 近 で は 合 成ACTH療 法 は 他 の 抗 て ん か ん 薬 の 無 効 な 症 例 に 行 う こ と が 多 い た め,初 期 効 果 の 有 効 率 は 低 く な っ た と考 え ら れ る.一 方,3年 以 上 追 跡 さ れ た 有 効 例 の 長 期 予 後 を 検 討 す る と,図4 の よ う に,発 作 抑 制 例 は 以 前 は56%,最 近 は64%,知 能 正 常 例 は 各 々21%と14%で あ っ た.以 上 よ り,最 近 の シ リ ー ズ で も 有 効 例 で は 長 期 に わ た り発 作 抑 制 が 持 続 す る 症 例 が,以 前 と 同 等 の 比 率 で 認 め ら れ る こ と が 1969-1990年 の 症 例(斜 例) 有効 率(初 期 効果);11.8% 1991-2000年 の 症 例(12例) 有 効 率(初 期 効 果)=22.6% 図3 ビ タ ミンB6大量 療法 の有効 例 の長期 予 後 3年 以 上追 跡 した 自験例(ビ タ ミンB6有 効 例)の 発 作 予 後 と知 能予後 明 ら か に な っ た. 次 に,最 近 の 症 例 に つ い て,合 成ACTHの 副 作 用 を 検 討 し た.高 血 圧 は 収 縮 期 圧120mmHg以 上 の 軽 度 の も の を 含 め る と,施 行 例 の75%に 認 め ら れ,そ の 後 降 圧 剤 投 与 に も か か わ ら ず,130∼140mmHg以 上 の 高 血 圧 が 持 続 す る 症 例 は 施 行 例 の29%に お よ ん だ.脳 退 縮 は 42%に み ら れ た が,硬 膜 下 血 腫 を き た し た 例 は な か っ た.そ の 他 肝 機 能 障 害(36%),電 解 質 異 常(28%), 不 整 脈(8%)な ど の 循 環 系 の 障 害,感 染 症 の 合 併 (25%)が 認 め ら れ た.合 成ACTHとVPAの 併 用 例 で は低 フ ィ ブ リ ノ ー ゲ ン 血 症 が 認 め ら れ た23). こ れ ら の 副 作 用 の 中 で 特 に 我 々 が 注 目 し て い る の が,洞 性 徐 脈 で あ る24).2000年 か ら2003年 の3年 間 に 合 成ACTH療 法 を 行 っ た15症 例,17回(WS14例,16 回,早 期 ミ オ ク ロ ニ ー 脳 症1例,1回)に つ い て,合 成ACTH療 法 中 の 脈 拍 の 変 化 を 詳 細 に検 討 し た.徐 脈 の 規 定 は(1)最 低 心 拍 数80/分 未 満,(2)睡 眠 時 心 拍 数 が 治 療 前 に 比 し20/分 以 上 減 少,(3)こ の う ち60/分 未 満 の 徐 脈 を 高 度 徐 脈 と し た.こ の 規 定 で 診 断 す る と, 17回 の 投 与 中10回 で 徐 脈 を 認 め,こ の う ち6回 は 高 度 徐 脈 で あ っ た.徐 脈 は 開 始 後2日 か ら19日(平 均7日) に 出 現 し,早 期 出 現 例 で は 徐 脈 の 程 度 が 著 しい 傾 向 が あ っ た.合 成ACTH投 与 量 は0.01mg/kg/日 未 満 の 投 与 が17回 中 の14回 を 占 め て い た が,こ の14回 中9回 で 徐 脈 を 認 め,う ち5回 が 高 度 徐 脈 で あ っ た.一 一方, 0.025∼0.035mg/kg/日 の 比 較 的 高 用 量 を 用 い た3回 で は す べ て 徐 脈 を 認 め,う ち1例 が 高 度 徐 脈 で あ っ た. 投 与 量 と徐 脈 の 程 度 の 相 関 を 統 計 学 的 に 検 討 し た が, 1969-1990年 の 症 例(77例) 有 効 率(初 期 効 果)=88.6% 1991-2000年 の 症 例(14例) 有 効 率(初 期 効 果)=60.9% 図4 合 成ACTH療 法 の有 効例 の長期 予 後 3年 以 上追跡 した 自験 例(合 成ACTH療 法有 効例)の 発作 予後 と知能 予後
相 関 は 認 め ら れ な か っ た.治 療 に は 硫 酸 ア トロ ピ ン が 有 効 で,高 度 徐 脈 の 場 合 に は イ ソ プ ロ テ レ ノ ー ル 点 滴 静 注 が 有 効 で あ っ た が,用 量 調 整 が 困 難 で あ っ た. 3.最 近 の 症 例 に お け る そ の 他 の 治 療 VPAは34例 に 用 い ら れ,7例(21%)に 有 効 で あ っ た(VPA単 剤5例,VPA+ビ タ ミ ンB6が2例).ZNS は22例 中1例(5%),CZPは23例 中1例(4%)に 有 効 で あ っ た.特 殊 療 法 で は ケ ト ン 乳 を 投 与 し た1例 で 有 効 で あ っ た.TRH療 法 を行 っ た4例 中1例 で 有 効 で あ っ た が,1カ 月 以 内 に 再 発 した.γ910bulin療 法 は 4例 に 行 い,有 効 例 は な か っ た. 考 察 お よ び 結 論 WSで はACTH療 法 の 有 効 性 が よ く知 ら れ て い る が,前 述 の よ う に 我 が 国 で は 合 成ACTHし か 使 用 で き ず,副 作 用 が 強 い 点 が 問 題 で あ る.最 近,合 成ACTH に 関 し て は,少 量 投 与 で も 治 療 成 績 は 変 わ ら な い とい う報 告 が み ら れ る25-27).以 前 は0.025mg/kg/日(1単 位 /kg/日)の 用 量 が 用 い ら れ て き た が,我 々 の 施 設 を 含 め,最 近 で は そ の 約 半 量 を用 い る 施 設 が 多 い.両 者 で 効 果 に 差 異 は な く,さ ら に 少 な い0.005mg/kg/日 の 用 量 で も1単 位/kg/日 と 同 様 の 効 果 を示 す と い う 報 告 も あ る26-28).副 作 用 は 用 量 が 少 な い ほ ど 軽 い と さ れ て い る2628).我 々 の 経 験 で は0.5単 位/kg/日 程 度 の 少 量 療 法 で は,ま だ か な り の 副 作 用 が 認 め ら れ た.我 々 の 施 設 で は 硬 膜 下 血 腫 の 経 験 は な い が,0.4単 位/kg/日 の 少 量 投 与 例 で も硬 膜 下 血 腫 が 認 め ら れ た と い う 報 告 が あ る 28).ま た,前 述 の よ う に 高 血 圧 や 徐 脈 な ど循 環 系 の 副 作 用 が,比 較 的 低 用 量 で も 認 め ら れ る こ と は 大 き な 問 題 で あ る.一 般 にVPAの 大 量 療 法 で は 低 フ ィ ブ リ ノ ー ゲ ン 血 症 が 認 め ら れ る こ とが あ る が12),VPA投 与 例 で 合 成ACTHを 開 始 す る と,フ ィ ブ リ ノ ー ゲ ン の 値 が さ ら に低 下 す る た め23),合 成ACTH療 法 中 に は 併 用 の VPAは 減 量 す る か,中 止 す る 必 要 が あ る.今 後 合 成 ACTHの 用 量 を 減 ら し て,ど こ ま で 副 作 用 を 軽 減 し, 効 果 を維 持 で き る か の 検 討 が 重 要 で あ る. 最 近 諸 外 国 で は,ACTH療 法 よ り ビ ガ バ ト リ ン を第 一選 択 に す べ き と い う 意 見 が あ る29).ま た,最 近 我 が 国 で もZNSを 新 鮮 例 に用 い,か な り の 有 効 例 が み ら れ た と の 報 告 も あ る30).今 後 我 が 国 で 何 を 第 一 選 択 に す べ き か は,有 効 性,副 作 用,長 期 予 後 な ど の 面 か ら検 討 さ れ る べ き で あ る.一 方,い た ず ら に 様 々 な 治 療 を 表1 West症 候 群 の 治 療 注:抗 て ん か ん 薬 の 中 で はVPA大 量 療 法 とZNSが 推 奨 さ れ る. 特 にZNSは 有 効 性 が1∼2週 間 で 発 揮 され る た め,早 期 に 試 み て も よい. ベ ン ゾ ジ ア ゼ ピ ン系 薬 物 は こ れ らが 無 効 な と き用 い る. 試 み 発 作 を長 引 か せ る と,知 能 予 後 に悪 影 響 が 懸 念 さ れ る15).Treatmentlagが 知 能 予 後 に どの 程 度 影 響 す る か は異 論 の あ る と こ ろ で あ るが,潜 因 性 の 症 例 でtreatment lagが1カ 月 以 内 と 以 後 で 有 意 差 を 認 め た と す る 報 告 が あ り31),潜 因 性 な ど の 発 達 正 常 の 症 例 で は,早 め に 効 果 の 確 実 な 合 成ACTH療 法 を 試 み る の が 適 切 と考 え ら れ る.合 成ACTH療 法 の 前 に どの よ う に他 の 薬 を試 み る べ き か に は 異 論 が あ ろ う が,発 作 が 持 続 し発 達 が 停 滞 し て い る と き に は,そ れ ら の 試 み は 発 症 後 何 ヶ 月 に も及 ぶ べ き で は な い.今 後 も新 た な 治 療 法 の 模 索 が 必 要 で あ る が,現 在 の 大 方 の 施 設 で 行 わ れ て い る 治 療 法,す な わ ち,ま ず ビ タ ミ ンB6を1∼2週 間 投 与 し, 無 効 例 で は 他 の 抗 て ん か ん 薬 を 試 み る か,だ め な ら早 め に 少 量 の 合 成ACTH療 法 を行 う とい う 戦 略 は,治 療 成 績 が 諸 外 国 の 成 績 と 比 し て 遜 色 の な い こ と か ら32), 現 在 の と こ ろ 妥 当 な 治 療 法 で あ る と考 え ら れ た.表1 にWSの 治 療 ガ イ ドラ イ ン を提 示 し た.
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