疫覿織

金沢大 学十 全 医学 会 雑 誌 第1 0 2巻 第3号 4 2 9 ^‑4⁴9 (1 9 9 3)

那 須^{‑H ak ola} 病^の臨床病理学 的^, 免疫覿織学 的研究

一 特^に大 脳 白質 病^{変における細 胞 骨}格^の異 常^{につ いて ‑}

金 沢 大 学 医学 部神 経 精 神 医学 講座 (^主任^: 山^口成 良 教授)

宮 津 健 次

4 2 9

那須^{‑Hakola 病}(^{Na s u}‑^{Hakola dis e a s e, N H D) の大 脳 白質病 変を調べる ため に, 自験 例5例 (N H D 例) と軸 索 変性を有 する}

変 性 疾 患⁵ 例 (非 N H D 例) ^{につ い て} , ニ ュ ^ー ロフ

ィ ラ メソ ト(^{n e u r ofila m e nt･ N F ), ダ リア}線 維 酸 性 蛋 白 (gli al fibrilla ry a cid ic pr otein, G F A P), ビメ ソチ ソ (vi m e ntin, V i),

ユ ビ キチン (^ubiquitin･ U b)･ 二重^{ら せ んフ ィラメ ソ ト}(pair ed helic al fila m｡ nt,P H F), 微 小 管 関連 蛋 白 (^{mic r otub le a s s o ciated pr otein, M A P}) 1,2,5,M A P^s, ミ^ュリ ン塩 基 性 蛋 白 (^myelin ba sic pr otein,M B P ),Le u7, タウ (^ta u) ^の抗 体を使 用し, アビ ジソ ^ー ビオ チ ソ複 合 体 (^{a vid in biotin c o mple x･ A B C}) 法を用いそ れぞ

れ単 染色, 二重 染 色^を施行^して免 疫 組 織学 的^に検 索し た^･ さ らに_, 総 数1 0 9例 ( 本 邦7 4例, 外 国^{3 5}例) ^に対 す^る文 献 的考 察を行

い_, 病理 学 的 所 見と臨 床症 状^の関 係を総 括 的^に考 察^した･ 検 索^{した N H D} 例ほ全^て, 線 維性グリオ ^{ー シス}が強 く王 脱髄^が比 較 的軽 度^な酎 ヒ性 白 質 脳 症 型 (^{s cle r o single uko e n c ephalopathy t y pe･S C L T}) ^で･ 2例^で選 択 的視 床 変 性^の合併が み られた^･ 脱 髄

の強^い部位^で, M B P 免 疫 活性^の低 下^と稀 突 起 膠細 胞^の障 害^を認め, 逆^に脱髄^の弱い部位^でほ M B P 免 疫活 性^の増 加^を認^{め た} が, 稀 突 起膠 紳 胞^の障 害ほ み られな か^った^･ 軸 索に対 する検 討^では, 形 態 的^{にN H D でほ, 3} 形 態 ( 滞 慢 型･ 芯 軋 辺線 型) を 示 し, 非^{N H D で は 1} 形 態 ( 滞 慢 型) ^{のみ で}あっ た^. N H D の類 球 体ほ N F,V i, U b･ P H F･ M B P･ タウ, M A P 5, M A Ps･

Le u7 で免疫 活 性を 示 し, 非 N H D で は N F, V i, U b , タウ, M A P l,2, M A Ps▲ で免 疫 活 性を示し た^･ さ らに, 二重 染 色^で N H D の軸 索^が, 髄 鞘 関連 蛋 白^{の M B P と Le u7 で}層 状^に免 疫 活 性を 示 し た^･ 以上^の所 見^{か ら},脱 髄^の軽 度な部 位^では･ 髄 鞘お よ び軸 索^の細 胞 骨 格^にお^{い て}再 生機 構^の存 在^{が 示}唆^{さ れ た･} 臨 床 経 過で は, 自 験 例2例^で骨 症 状が み ら れ な かったこと以外^に 特異な症 状^{は な}くl 痴 呆と人格 変 化が み ら れ た^･ 文 献 的^にほ, 骨 症 状 初 発 例^が本 邦^で61 軋 外 国例^で3 5例 あ^っ た^･ 神 経精 神 症 状と して痴 呆, 人格 変 化, 歩 行 障害, 尿 失 禁^, 錐 体路 徽 倶が高 率^に出現した^･ 本 邦精 神 科領 域^{2 9}例^とフ ィ ン ラ ンド2 2例と^の比 較で は骨 症 状, 精神 症 状, 神 経 症 状 発症 年 齢^ほ各^々 若干 本 邦 例^の方が発 症 年 齢^が低か った^･ 今回^の所 見と臨 床経 過を照ら し合 ゎ せ る と, 骨 症 状^の発現 時 期^が早く臨 床経 過^の進 行^の速^い症 例^ほど脱髄が強く一 骨症 状^の発 現^が遅^いか軽度で, 進 行^の遅^い症 例^ほど脱髄が軽 度であ^った^{. こ の}差^は疾 患^の重 症 度^によって再 生 磯 構^に差が生じ る た め と考え ら れ た^･

K ey ^{w or}ds m e mbra no us lip^ody^str ophy (^{N a s u‑H akola dis e a s e}), neu r Op^atholog y^, im m un ohisto^‑ chemistry^{, S}phe roid, reg^{e ne ra}tio n

那須‑^{Hakola 病( N a s u}‑^{Hakola dis e a s e,N H D) は進 行 性の痴 呆}

と骨病 変を特徴と し, 病理学 的^には全身^の脂 肪 阻 織^に唐 草 模 様 様と表 現^{さ れ る}膜 嚢 胞 性 病 変^{(m e mbr a n o cystic le sio n}) と中 枢 神経^の白 質を障 害 す^る稀な変 性 疾患^であ^る. 現 在ま^で全世 界^で 日本を ほ じ め と し^て , フ_ィ ン ラン ド, ス ウ ェ ^ー デ ン , ノ ル ウェ ^ー _, アメ リれ イタ リ ア の6 ヶ国^で存 在が確 認さ れ て^い て, 約1 3 0例^の報 告がある^. 中枢 神 経^{についての}剖 検 報 告^ほ僅 かに2 2例^であ^る. 歴 史 的^{には▲ 1 9 6 1}年^に寺 山^{1 )}が病 的骨 折を起

こし た2 8歳^の男性^に多発 性^の骨萎 縮^と骨 髄 組 織^に褒 腫様 変 化を 認め, 阻 織 学 的^に特 異な線 維 性被 膜 形成が み ら れ る^こと を整 形 外科 学 会^に発 表^{し た.} そ^の後,1 9 7 3年^に那 須²⁾が, 骨 髄を は じ め とする内臓 諸 寄 官^の脂 肪組 織^の特 有^の膜 嚢 胞 性変 化^と, 中枢 神 経 組織における広 範^な滞 慢性 白質 変 性^の魁 織 所 見を報 告し,月旨

肪組 織^と中 枢 神経 系^に同時^に病変が み ら れ る^こと か ら,

一元的

な脂 質代 謝 異 常を背 景^に持^{ったこれ まで に}報 告^の無^い新しい疾 患^と考^{え た. 一} 方フ ィ ン ラン ド でほ前 述^の寺山^の報 告と 同 じ 軋 ^{Hakola3 )が Har}j^{a m aki} 病 院の多 幸 的^で脱 抑 制が顕 著^で, 進 行 性^の痴 呆を 示 し, 転倒 後^に骨 折を繰り返^し, レ ソ ト ゲソ写 真

で多 数^の骨 透亮 像^が認め ら れ た 41歳^の女 性^に注目 して いた^･ そ の後卜患 者^の 2人^の兄 弟^がほぼ 同 様^の症 状^で入院してきた た め, Hakola はJ^邑rvi,So u r a nde r と^の共 同 研 究^で, 1 9 7 2年^に

o ste odyspla sia polycystic a he r ed i^taria c o mb in ed with s cle‑

r o single uko e n c ephalopathy と命 名し体 系的^に報 告^した･ 従^っ て本疾 患^{は 日}本^{とフィ ンラン ド で}独 立して発 表さ れ た歴 史 的経 緯があり, こ のた め, 日本^では那 須 病^{ま た は}那須‑^{Hakola 病,}

フ_ィ ン ラ ン ド で は p^olycystic lipo m e mbr a n o u s o ste odyspla sia

平成5 年5 月^{7 日}受付, 平 成⁵ 年⁵月^{2 8}受 理

A b b, ｡Viati｡ n S : A B C, aVidin b iotin c o mple x; A L S, a my^OtrOphic late r al s cle r o sis; CJ^D , Cr e utzf･^eldt‑J^akob dis e a s e; C T, C O m p^uted to m og^{r a}ph_{y ;} D A B , dia min obe n zidin e; G F A P, glial fib^rilla ry ^{a c}idic p^{r o}tein; H^‑E_, he m ato xylin a nd e osin; L F B,1u x ol fa st blu e; M ･ m On O Clo n al_; M A P ･ mic r otuble as s o ciated _pr otein; M B P･

4 3 0

w

i th s cle r o sing le uko e n c ephalopathy と呼 ばれ ることにな っ

た^.

N H D に関して これ ま で多 角 的な研 究が な さ れ てき^{て い}

る^{2 ト 8 ‑}. 報 告例^の半 数 以^上に近 親 婚^の有 無^が確 認さ れ て お り,

従^って常 染 色 体 劣 性遺 伝^の遺 伝 形 式 と 推 定さ れ て^いる^冊). 病 因^に関^{し て は}, フ_ィ シラン ドやス ウェ

ー デソ でほ中膜^の欠損,

内膜^の増 殖を中心 と し た小 動 脈^の変化をあげて いる が3) 8 卜 1 0 I

, 局

所 脳血流^の検 索^g)で有 意な所 見は みつかっ て^いな^い.

一 方, 本

邦^では 全身 的な脂 質 代 謝異 常を指 摘^{し てい る が卿 )}, 脂 質 解 析

で^{川､t 引}】 糖脂 質 代 謝^の異 常や遊 離 脂 酸^の関 与が指 摘さ れて いる が統^一 した見 解は得ら れ ていない. 実 験 動 物^{モデル に}対 す^る検 討^珊 でも, サポ ^ニンの使用によ って骨 髄 脂 肪患 織に特 有な膜 様 構 造物は作 成可能^である が, 中 枢 神経^に病理学 的変 化は起^こし 得^{て いない.} 臨 床 的^{に は}, 骨 症 状優 位 型^と神経 精 神 症 状 優 位 型 に分類さ れ ること^仰 が指 摘されてお り, 画像 診 断^では^{1 6 )1 7 )}前 頭 葉の萎 縮, 脳室^の拡 大, 基 底 核の高吸 収 域が多^く指 摘^{さ れて い} る^. さ ら^に, 末 梢 神 経 障害^に関し ても^{1 8 )}運 動 系や感 覚 系^の伝 導 速 度^の低 下が少 数 例で報 告さ れ^てお り, ま た, 眼 底 乳 頭^の萎 縮, 視 神 経^の障 害^{1 8)}も 報 告^{さ れて いる.} 神 経 病理学 的^にほよ 脱 髄が優 位で線 推 性グ リ オ ^{ー シス}が軽度^{な ズ ダン}好性 白質 変 性 症 型 (s uda n oph ilicle ukodystr ophy t y pe,S U L T) と∴逆^に脱 髄^が 軽 度^で線 維 性^{グ リオ ー シ ス が}優 位な硬 化 性 白 質 脳 症 型 (s cle r o sing le uko e n c ephalopathy t y pe,S C L T) お よ び, 両者^の 中 間 型 (^{tr a n sitio n al}t y p^e,T R T) ^が存 在 す^{る7). N H D の}病理学 的

変 化に対 する電 顕^の検 討^{2 0 卜 2 2)}で は異栄 養 性^の変 化が 示唆さ れ て

いる が^これ も 確^{立 さ れ た}も^ので は な^い. 従^って本病^に対^{し て は} 今だ に未 知^の部 分が多^い.

今回^の研 究^では, N H D の白 質 病変^につ いて免 疫 組 織 学 的 手 法を 用^い, 白 質 病 変^の髄鞘^の構 成成 分, 軸 索^の変 性や膠 細 胞^の 障 害, 細 胞 骨 格 蛋 白^の分 布を調^べ, 加え て, 本 邦お よ び外 国文 献 例^を比 較して, N H D の病 理 学 的所 見^と臨 床症 状^の関 係^を総 括 的^に考 察 す^る.

Tab lel. De m ogr aphic deta of the c a s e s

対 象お よび 方 法

Ⅰ. 対 象

臨床 神 経 病 理 学 的^{に N H D} と診 断さ れ た 5 例 (症 例1 ^‑ 5 ) を 対 象と し て検 索した^. ま た! 軸 索 変 性^に つ い て対 比 する た め に , 軸索 病 変^を有 す^る, 臨 床 神経 病理学 的^に診 断さ れ た筋萎縮 性 側索 硬 化 症(a myotr ophiclate r al s cle r o sis, A L S) 2 例 ( 症 例 7 . 8), ミオ^{クロ ー} ヌ スてん か ん (^m yo clo n u s epilepsy. M^‑E) 1 例 ( 症 例9), ク ロイ^{ツ フ} ェ ル ト ^p ヤ^コ ブ病 (^{Cr e utzfeldト} Jakob d is e a s e,CJD ) 2 例 ( 症 例1 0. 1 1) ^の神 経 変 性 疾 患5例を用

いた. 以下^{に N H D} 自 験 例^について臨床 経 過^{お よ び}病理学 的所 見を記 す^. ま た, 現 在 当 科入院 中^で臨 床 症 状と骨 髄 生 検に て本 病と診 断^{さ れて いる}症 例(症 例⁶) ^の臨 床 経 過^{に つ い て}も 付 記 する( 表1)^.

1 ^. 臨 床 経 過と神 経 病理学 的所 見 症 例^{1 2 3):}死 亡時3 8歳, 女 性 両親^が従 兄 弟 結 婚^であ

■

る^. 4 人を出産した専 業主婦で, 著患 を知ら な か った. 3 0歳 頃^{よ り}多 弁^{と な り}非 常^{に口や か ま し}く 他 人^に干渉 する ようにな り, 歩 行 障害が出現^{した. その}後徐々に

怠 惰と な り家 事を遂 行 出 来なくな り, 時に尿 失 禁が み られた が 全く 意^に介さ ないよう^であった. こ のよう な無 横 着な性 格変 化 は ^一層 顕 著と な り, 3 5歳 時 精 神病 院^に入院した^. 入院 時, 記 銘 力 障害, 失 見 当 乱 多 幸, 四肢^の運 動 障 害が み ら れ た^. 脳波上 徐 波^の混入, 髄 液 検 査で ほ 正常圧^で水 溶 透 明^で異 常 所 見は み ら れず, 血液 生 化 学 検 査でも血清^{カ ル} シ ウム 値 も 含^{め て 正}常^で あ^{った. レ ン トゲン}検 査^でも 全 身 骨に異 常 所 見を認め な かっ

た^. 運 動 障 害と知 能 荒 廃は徐^々に強くな り, 3 7歳 頃^には ほ と ん ど臥床 状 態^{と な り}, 自 発 運 動^が乏 ^しくな り, ほぼ無 動 状 態^に なった^. こ の時 点で_, 脳 室 ^一 腹 膜^シ ャ ン ト術が施 行さ れ て^い る^. 術 後, 全 身 痙 撃 発 作 重 積 状態^{と な り}, その後, 多 幸 症, 四 肢 麻痺, 脱 抑 制^{が 一} 層 顕 著となり, 尿 便^の失 禁 状 態^{と なった.} その後 徐^{々 に}全 身 状 態が悪 化し, 痩 身と な り, 失 外 套 状 態と

Ca s e Diagn o sis

‑) Se x^b) Age b^,)^e) Br ain w eigh ^ts(g) Ca u s e of de ath

1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1

N H ｡ N H ｡ N H ｡ m N H ｡ N H ｡ A L S

諾

Cl｡ CJ｡

F M F 二 F M M M M F 二 ア ニ F

㍊ 4 6 4 1 3 3 4 0 4 2 7 4 4 7 3 4 5 4 5 4

0 0 0 0 0 2 3

亡 U

4 4 9 0

0 0

0 0 1

1 1

0 0 0 0 5 5 9 0 7 2 3 3 0 0 0 1 1 1 1 1

Ca rdia c f ai lu r e

Re nal failu r e

Pn e u m o nia

Infe ctio n

Pn e u m o nia

Re spir ato ry a r r e st Re spir ato ry a r r e st Pn e u m o nia

Re spir ato ry a r r e st Ca rdia c failu r e a) ^{N H D}. Na s u^‑Hakola dis e a s e; A L S, a myOtr Ophic late r al s cle r o sis; M ^‑E, m y^{O C}lo n u s epilep^sy ; CJ^D,

Cr e utzfeldt^‑Jakob dis e a s e^.

b) ^F,fa m ale;M . m ale.

C) ^age 8tde ath^.

d) ^{He isin the ho s}pital fo r tr e atm e nt.

my^elin basic p^rotein; M ^‑E, myOClo n u s^･ epilep^sy ; N F･ n e u r Ofila mp^{nt ; N H D, Nas u‑Hakola dis e a se; P ,}

p^ob^{clo n al;P H F}, p^air ed helic al fila m e nt ; S C L T, S Clero sing le uk oe n c ephalop^athy t y p^e; S U L T, S uda n ophilic

le ukody^str oph_{y t y p}e; T R T, tra: n sitio n al_{t y p}e; U b, ubi_quitin; V i, Vim e ntin