治験依頼者名：ファイザー社 旧米国サール社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（SC-58635） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.1.2-4 (審査当局使用欄) 治験の標題：SC-58635 の第Ⅲ相試験使用カプセル剤及び市販用カプセル剤の相対的バイオアベイラ ビリティ評価を目的とした非盲検，無作為化，4 期，2 剤，繰返しデザイン試験 治験識別番号：N49- -02-044 治験責任医師名： 治 験 実 施 施 設： 公表文献：未公表 治験期間：19 年 月 日～19 年 月 日 開発のフェーズ：臨床薬理試験 目 的 主要目的：SC-58635 の 2 種のカプセル剤を単回投与した後のバイオアベイラビリ ティを比較する．また安全性，忍容性についても評価する． 副次的目的：SC-58635 の各カプセル剤における薬物動態パラメータの個体内変動を 評価する． 試験デザイン 非盲検，無作為化，4 期，2 剤，繰り返しデザイン試験 被 験 者 数 (計画時及び 解 析 時 ) 計画時：24 例 解析時：24 例 男性 14 例，年齢 22～44 歳 女性 10 例，年齢 24～55 歳 診断及び主な 組み入れ基準 下記の選択基準を満たし，除外基準に抵触しない健常成人を対象とした． 【選択基準】 （1） 18～55 歳の健常成人． （2） 妊娠可能な女性被験者においては，最終月経から治験参加期間中を通して適 切な避妊法を用いること，授乳中でないこと，最初の治験薬投与24 時間以内 の血清妊娠テストが陰性であること．
（3） 体重＞50 kg，Metropolitan Life Insurance Height and Weight Chart による標準体 重の±20%以内． （4） 観察期において病歴，身体的検査及び臨床検査値から治験担当医師が健常で あると判した者． （5） 観察期における HBs 抗原テストが陰性であった者． （6） 観察期における薬物スクリーンで陰性であった者． （7） 本治験への参加前に文書同意の得られた者． 【除外基準】 （1） 病状，健康状態又は臨床検査値異常などの既往又は既往歴があり，治験担当 医師が治験薬の吸収，代謝又は排泄に影響を及ぼす可能性があると判断した 者． （2） COX 阻害薬，スルフォンアミドに対するアレルギー反応又は薬物過敏症の既 往歴を有する者． （3） 治験参加前 3 年以内に薬物乱用，薬物中毒又はアルコール中毒の既往歴のあ る者． （4） 治験参加前 2 週間以内に喫煙歴又は，たばこ製品の使用歴を有する者． （5） 治験開始 48 時間前から治験期間中アルコール，カフェインを摂取しないこと が不可能である者． （6） 観察期間中に他の薬剤を服用している又は治験中に他の薬剤を服用する予定 がある者． （7） 治験薬の初回投与 30 日以内に他の治験薬の投与を受けた者，又は治験中に他 の治験薬を服用する予定のある者． （8） 過去に本治験に参加したことがある者．
2.7.6.6 生物学的同等性試験（外国，海外 P-Ⅲ及び海外市販カプセル）
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044］2/8
治験依頼者名：ファイザー社 旧米国サール社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（SC-58635） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.1.2-4 (審査当局使用欄) 被験薬，用量 及び投与方法， ロ ッ ト 番 号 SC-58635 200 mg カプセル剤（包装ロット番号は，処方 A [第Ⅲ相試験使用カプセル] がRCT10290，処方 B [市販用カプセル] が RCT10291）は，旧米国サール社が提供し た．治験薬を約180 mL の室温の水と共に空腹下投与した． 被験者を2 群のうち一方に無作為に割り付けた．被験者全例に，処方 A 及び処方 B として200 mg 用量の SC-58635 を投与した．群Ⅰには，投与期 1 及び 4 に処方 A を， 投与期2 及び 3 に処方 B を投与した．群Ⅱには，投与期 2 及び 3 に処方 A を，投与 期1 及び 4 に処方 B を投与した． 治験実施計画書で規定さ れた治験薬投与期間 観察期間（40 日以内）被験薬投与期間（4 日間） 前 治 療 薬 ・ 併 用 薬 規 定 （組み入れ基準の項に記載した）治験依頼者名：ファイザー社 旧米国サール社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（SC-58635） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.1.2-4 (審査当局使用欄) 評 価 基 準 1. 有効性 薬物動態パラメータ • AUC72h（ng·hr/mL）：線形台形法を用いた 0～72 時間の濃度－時間曲線下面積 • Cmax（ng/mL）：最高血漿中濃度 • Tmax（hr）：最高血漿中濃度到達時間 • t1/2（hr）：消失半減期 • AUC72h（ng·hr/mL），Cmax（ng/mL）の個体内変動 2. 安全性 治療による有害事象，臨床検査結果，バイタルサインのベースラインからの変化及 び診察・理学的検査 有害事象は以下の基準で取り扱った． (1) 有害事象 1) 有害事象の定義： 治験期間中に生じた，又は重症度の増した以下の事象を有害事象とした． a. 治験との関連性の有無に関わらず，治験期間中に生じた症状及び身体徴候 b. 臨床検査値異常変動 c. 診察の異常所見 2) 症状及び身体的徴候の重症度の定義： a. Mild（軽度）：日常の活動を全く妨げない b. Moderate（中等度）：日常の活動をある程度妨げる c. Severe（高度）：日常の活動が困難である 3) 治験薬との関連性判定： None（関連なし） Uncertain（たぶん関連あり） Probable（関連あり） 被験薬との因果関係が「Uncertain（たぶん関連あり）」又は「Probable（関連あ り）」のいずれかに該当したものを「被験薬との関連性が否定できない有害事象（副 作用）」と定義した． 治験薬との関連性 関連なし たぶん関連あり 関連あり 治験薬との関連性が否定できない有害事象または臨床検査値異常変動を 副作用として集計した． (2) 臨床検査値の異常変動 臨床検査値異常変動については，有害事象に含めて集計した． 統 計 手 法 AUC72h及び Cmax を自然対数変換した後，系列，系列でネストした被験者，時期及 び処置を因子とした分散分析（ANOVA）を行った．市販用カプセル剤の第 III 相試 験使用カプセル剤に対するバイオアベイラビリティの比較は，ANOVA モデルによっ て算出された最小二乗平均値から得られた比の90%信頼区間により評価した．
2.7.6.6 生物学的同等性試験（外国，海外 P-Ⅲ及び海外市販カプセル）
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治験依頼者名：ファイザー社 旧米国サール社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（SC-58635） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.1.2-4 (審査当局使用欄) 症例の取り扱い (1) 有効性解析対象例： SC-58635 を 4 回全て服用し，重大な実施計画書からの逸脱がなく，SC-58635 の 濃度－時間曲線を正確に得られる程度に血液試料が得られた被験者を薬物動態 解析の対象とした． (2) 安全性解析対象例： 少なくとも1 回治験薬を服用した全ての被験者を安全性解析の対象者とした． 報 告 書 の 日 付 19 年 月 日（１）症例の内訳
本治験において組み入れられた症例数は24 例であった．全症例が治験を完了した．被験者は 以下の2 用法順のいずれかに割り付けられた（各 12 例）． 時期 用法順 1 2 3 4 Ⅰ A B B A Ⅱ B A A B A) 第Ⅲ相試験使用カプセル B) 市販用カプセル（２）有効性の結果
SC-58635 の生物学的同等性の結果は次のとおり． SC-58635 薬物動態パラメータ SC-58635 投与群における平均 比 比の PK パラメータ 処方A 処方B B/A 90%信頼区間 AUC72h (ng·hr/mL) 5015.86 5026.88 100.2 96.0-104.6 Cmax (ng/mL) 487.47 518.21 106.3 96.2-117.5 処方A = SC-58635 200 mg（第Ⅲ相試験使用カプセル剤） 処方B = SC-58635 200 mg（市販用カプセル剤） 注：ANOVA モデルから得られた対数変換値の幾何最小 2 乗平均 処方A に対する個体内分散（AUC72h及びCmax）は，それぞれ 361940.12 及び 28313.68 であっ た．処方B に対する個体内分散（AUC72h及びCmax）は，それぞれ 369336.91 及び 37352.01 であっ た．さらに，個体内変動及び個体間変動を各処方ごとに推定した．処方A 及び処方 B に対する個 体内及び個体間の変動を変動係数CV（%）として以下に示した．2.7.6.6 生物学的同等性試験（外国，海外 P-Ⅲ及び海外市販カプセル）
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個体内及び個体間変動（%CV） 処方A 処方B lnAUC72h 個体内変動（%CV） 12.26% 11.95% 個体間変動（%CV） 19.24% 20.24% lnCmax 個体内変動（%CV） 29.78% 31.76% 個体間変動（%CV） 32.83% 29.16% 処方A = SC-58635 200 mg（第Ⅲ相試験使用カプセル剤） 処方B = SC-58635 200 mg（市販用カプセル剤）注：対数変換データに関するANOVA モデルにおいて SAS PROC VARCOMP の REML オプ ションを用いた
（３）安全性の結果
1)有害事象
被験者5 例において，投与後に 21 件の有害事象が認められた．処方 A 投与期間中に 5 例中 3 例が6 件の有害事象を報告し，処方 B 投与期間中に 5 例中 4 例が 15 件の有害事象を報告した． 有害事象はすべて軽度であり，自己限定性であった．両処方間の有害事象の発現頻度の差は， 臨床的に有意ではなかった．すべての有害事象が試験期間中に消失した． 報告された有害事象を以下の一覧に示す：有害事象一覧 投与群 処方A（SC-58635 200 mg 第Ⅲ相試 験使用カプセル剤） 処方B （SC-58635 200 mg 市販用カプ セル剤） WHO ART 器官別大分類 基本語 すべての有害事象 関連性が否定で きない有害事象 すべての有害事象 関連性が否定で きない有害事象 安全性解析対象例数 24 例 24 例 全事象 3(12.5%)[6] 3(12.5%)[6] 4(16.7%)[15] 4(16.7%)[15] 自律神経系障害 1(4.2%)[2] 1(4.2%)[2] 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 口内乾燥 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 0 0 血管拡張 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 一般的全身障害 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 0 0 発熱 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 0 0 中枢・末梢神経系障害 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 頭痛 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 消化管障害 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[2] 1(4.2%)[2] 消化不良 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 嘔気 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 筋・骨格系障害 0 0 1(4.2%)[2] 1(4.2%)[2] 関節痛 0 0 1(4.2%)[2] 1(4.2%)[2] 精神障害 0 0 1(4.2%)[3] 1(4.2%)[3] 健忘（症） 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 多幸症 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 傾眠 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 抵抗機構障害 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 単純疱疹 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 呼吸器系障害 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 2(8.3%)[4] 2(8.3%)[4] 咳 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 咽頭炎 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 2(8.3%)[3] 2(8.3%)[3] その他の特殊感覚障害 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 嗅覚錯誤 0 0 1(4.2%)[1] 1(4.2%)[1] 発現例数(発現率)[発現件数] 治験担当医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象とした． 有害事象の発現件数の集計は，総括報告書では実施していない． 2)
死亡及びその他の重篤な有害事象
本試験中に死亡及びその他の重篤な有害事象は認められなかった． 3)投与中止を引き起こした有害事象
試験中止を要する有害事象は認められなかった． 4)臨床検査値
臨床検査値異常変動については有害事象に含めて集計しているため，有害事象参照．2.7.6.6 生物学的同等性試験（外国，海外 P-Ⅲ及び海外市販カプセル）
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044］8/8
（４）結論
本試験の薬物動態及び安全性の解析結果から，以下のことが明らかとなった．
・ 処方A（第Ⅲ相試験使用カプセル）及び処方 B（市販用カプセル）は，AUC 及び Cmax のい ずれに関しても生物学的に同等であった．
・ 処方A 及び B の個体内変動（%CV）は同様であった（AUC72hで約 %，Cmax で約 %)．
個体内変動がCmax に対し≥ %であったことから，SC-58635 は Cmax に関して highly variable と考えられる．
治験依頼者名：ファイザー社 旧米国サール社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（SC-58635） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.1.2-5 (審査当局使用欄) 治験の標題：健常成人における100 mg 及び 200 mg SC-58635 の生物学的同等性評価を目的とした比 盲検，無作為化，単回投与，3 剤 6 群 3 時期クロスオーバー試験． 治験識別番号：N49- -020-084 治験責任医師名： 治 験 実 施 施 設： 公表文献：未公表 治験期間：19 年 月 日～19 年 月 日 開発のフェーズ：臨床薬理試験 目 的 主要目的：SC-586353 製剤を単回投与後のバイオアベイラビリティを比較すること． 副次的目的：3SC-586353 製剤間の安全性と忍容性を比較すること． 試験デザイン 単一施設，非盲検，無作為化，単回投与，3 剤 6 群 3 時期クロスオーバー試験 被 験 者 数 (計画時及び 解 析 時 ) 計画時：48 例 解析時：安全性；53 例（男性 74%，女性 26%；18~45 歳） 薬物動態；47 例（3 期の試験を終了した全症例） 46 例（試験を終了しかつ適切な薬物濃度が得られた全症例） 診断及び主な 組み入れ基準 下記の選択基準を満たし，除外基準に抵触しない健常成人を対象とした． 【選択基準】 （1） 18～45 歳の健常成人． （2） 妊娠可能な女性被験者においては，本人から文書同意を取得し，最終月経か ら治験参加期間中を通して適切な（ホルモン剤ではない）避妊法を用いるこ と，授乳中でないこと，最初の治験薬投与24 時間以内の血清妊娠テストが陰 性であること．
（3） 体重＞50 kg，Metropolitan Life Insurance Height and Weight Chart による標準体 重の15%以内． （4） 観察期において病歴，身体検査，臨床検査の結果から治験担当医師が健常で あると判した者． （5） 観察期における HBs 抗原テストが陰性であった者． （6） 観察期における薬物スクリーン（エタノールを含む）で陰性であった者． （7） 本治験への参加前に文書同意の得られた者． 【除外基準】 （1） 病状，健康状態又は臨床検査値異常などの既往又は既往歴があり，治験担当 医師が治験薬の吸収，代謝又は排泄に影響を及ぼす可能性があると判断した 者． （2） 特に COX 阻害薬を含む NSAIDs，スルフォンアミドに対するアレルギー反応 又は薬物過敏症の既往歴を有する者． （3） 治験参加前 3 年以内に薬物乱用，薬物中毒又はアルコール中毒の既往歴のあ る者． （4） 治験参加前 4 週間以内に喫煙歴又は，たばこ製品の使用歴を有する者． （5） 治験開始 48 時間前から治験期間中アルコール，カフェインを摂取しないこと が不可能である者． （6） 治験前 30 日以内に食道，胃，十二指腸に潰瘍の既往歴がある者． （7） 治験前に他の薬剤（ホルモン性避妊薬を含む）を服用している又は治験中に 他の薬剤を服用する予定がある者． （8） 治験前 30 日以内又は治験中に SC-58635 以外の治験薬を服用する予定のある 者．
2.7.6.7 生物学的同等性試験
（外国，100 mg 海外 P-III, 100, 200 mg 海外市販カプセル）［084］2/6
治験依頼者名：ファイザー社 旧米国サール社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（SC-58635） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.1.2-5 (審査当局使用欄) 診断及び主な 組み入れ基準 （9） 治験実施計画書に規定された食事メニューを摂食できない者． （10） 過去に本治験に参加したことがある者． 被験薬，用量 及び投与方法， ロ ッ ト 番 号 SC-58635 200 mg 市販用カプセル剤（ロット番号 RCT10720），100 mg 市販用カプセ ル剤（ロット番号RCT10719），及び SC-58635 100 mg 第Ⅲ相試験使用カプセル剤（ロッ ト番号RCT10718）は旧米国サール社が提供した． SC-58635 200 mg を，第 1，8 及び 15 日に単回経口投与した． 3 剤：200 mg 市販用カプセル剤 1 カプセル，100 mg 第Ⅲ相試験使用カプセル剤 2 カ プセル，ならびに100 mg 市販用カプセル剤 2 カプセル． 治験実施計画書で規定さ れた治験薬投与期間 観察期間（22 日以内）被験薬投与期間（3 日間） 前 治 療 薬 ・ 併 用 薬 規 定 （組み入れ基準の項に記載した） 評 価 基 準 1. 有効性 薬物動態：薬物動態パラメータ • AUClqc：0 時間から測定可能な最終時点までの血漿中濃度－時間曲線下面積 • AUC48h：0 時間から 48 時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積 • Cmax：最高血漿中濃度 • Tmax：最高血漿中濃度到達時間 • t1/2：半減期• AUCinf：AUClqc＋lqc /βで算出される．測定可能な最終時点における濃度で，βは t1/2を算出した時の曲線の傾き • Cmax／AUClqc：吸収速度を反映する指標として算出 2. 安全性 診察・理学的検査及び有害事象モニタリング 有害事象は以下の基準で取り扱った． (1) 有害事象 1) 有害事象の定義： 治験期間中に生じた，又は重症度の増した以下の事象を有害事象とした． a. 治験との関連性の有無に関わらず，治験期間中に生じた症状及び身体徴候 b. 臨床検査値異常変動 c. 診察の異常所見 2) 症状及び身体的徴候の重症度の定義： a. Mild（軽度）：日常の活動を全く妨げない b. Moderate（中等度）：日常の活動をある程度妨げる c. Severe（高度）：日常の活動が困難である 3) 治験薬との関連性判定： None（関連なし） Uncertain（たぶん関連あり） Probable（関連あり） 被験薬との因果関係が「Uncertain（たぶん関連あり）」又は「Probable（関連あ り）」のいずれかに該当したものを「被験薬との関連性が否定できない有害事象（副 作用）」と定義した．
治験依頼者名：ファイザー社 旧米国サール社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（SC-58635） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.1.2-5 (審査当局使用欄) 治験薬との関連性 関連なし たぶん関連あり 関連あり 治験薬との関連性が否定できない有害事象または臨床検査値異常変動を副 作用として集計した． (2) 臨床検査値の異常変動 臨床検査値異常変動については，有害事象に含めて集計した． 統 計 手 法 生物学的同等性の検討 B（2×100 mg 第 III 相用カプセル）と C（2×100 mg 市販用カプセル）の試験製 剤を A（1×200 mg 市販用カプセル）を対照とし，試験製剤と対照製剤について以 下のような手順で生物学的同等性を判断し，同様の方法でB と C 間の生物学的同等 性についても確認した．
AUClqc，AUC48h，AUCinf及びCmax の対数変換値について，系列，系列でネストし た被験者，時期，持ち越し効果及び処置を要因とした一般線形モデルを用いて解析 した．Estimate ステートメントを使用して，試験群 B と C の対照群 A に対する最小 二乗平均の差を推定した． 対数変換したパラメータの最小二乗平均及び個体内変動に基づき平均値の差の 90%信頼区間を算出した．平均値の差の点推定値及び信頼区間の境界値を累乗し，正 規スケールにおける最小二乗平均値の比及びその比の信頼区間が 80%から 125%の 範囲にある場合とした． 症例の取り扱い (1) 有効性解析対象例： 3 時期の試験を完了した被験者を薬物動態解析の対象とした． (2) 安全性解析対象例： 少なくとも1 回治験薬を服用した被験者を安全性解析の対象とした． 報 告 書 の 日 付 19 年 月 日
2.7.6.7 生物学的同等性試験
（外国，100 mg 海外 P-III, 100, 200 mg 海外市販カプセル）［084］4/6
（１） 症例の内訳
本治験において組み入れられた症例数は53 例であった．47 例が 3 期全ての治験を完了した． 治験を中止した6 例のうち，4 例が第 2 期以降の治験に参加しなかった．2 例が，有害事象のた め治験を中止した． 最初に組み入れられた48 例の被験者は以下の 6 用法順のいずれかに割り付けられた（各 8 例）． 治験を中止した6 例のうち 5 例は予備被験者と交代した． 投与日 用法順 第1 日 第8 日 第15 日 Ⅰ A B C Ⅱ A C B Ⅲ B A C Ⅳ B C A Ⅴ C A B Ⅵ C B A A) 200 mg 市販用カプセル剤 1 カプセル B) 100 mg 第Ⅲ相試験使用カプセル剤 2 カプセル C) 100 mg 市販用カプセル剤 2 カプセル（２） 有効性の結果
被験者46 例が本試験を完了し，3 剤すべての投与期において薬物動態パラメータを算出するの に十分な血漿中濃度が得られた．これらの被験者について算出したAUC 及び Cmax の比ならびに その90%信頼区間（CI）を下記に示す： パラメータ 2×100 mg 市販用/ 2×100 mg 第Ⅲ相用 比（90%CI） 2×100 mg 第Ⅲ相用/ 1×200 mg 市販用 比（90%CI） 2×100 mg 市販用/ 1×200 mg 市販用 比（90%CI） AUC48h (ng·hr/mL) 0.90 (0.86 – 0.94) 1.07 (1.02 – 1.12) 0.96 (0.92 – 1.00) AUClqc (ng·hr/mL) 0.90 (0.86 – 0.94) 1.07 (1.02 – 1.12) 0.96 (0.92 – 1.01) AUCinf (ng·hr/mL) 0.93 (0.89 – 0.98) 1.04 (0.99 – 1.09) 0.97 (0.93 – 1.02) Cmax (ng/mL) 0.81 (0.73 – 0.90) 1.23 (1.11 – 1.36) 0.99 (0.90 – 1.10) 第Ⅲ相試験使用カプセル剤と2×100 mg 又は 1×200 mg 市販用カプセル剤間で，AUC48h，AUClqc及びAUCinfに関しては生物学的同等性が示された（すなわち，90%CI が 80～125%の範囲内）が，
Cmax については示されなかった．2×100 mg 第Ⅲ相試験使用カプセル剤における AUC 及び Cmax の値の最小二乗平均は，いずれの市販用カプセル剤（1×200 mg 又は 2×100 mg）における値より 高値を示した．市販用カプセル剤（1×200 mg 又は 2×100 mg）間の生物学的同等性は，AUC48h，
AUClqc，AUCinf及びCmax に関して示された．
（３） 安全性の結果
1)
有害事象
有害事象は1×200 mg 市販用カプセル剤投与後 5 例，2×100 mg 第Ⅲ相試験使用カプセル剤投 与後4 例，ならびに 2×100 mg 市販用カプセル剤投与後 3 例に報告された．同一投与期に報告例 数が1 例を超えた有害事象は認められなかった．
有害事象一覧 投与群 1x200 mg 市販用カプセル 2x100 mg 第Ⅲ相用カプセル 2x100 mg 市販用カプセル WHO ART 器官別大分類 基本語 すべての 有害事象 関連性が否定 できない有害 事象 すべての 有害事象 関連性が否定 できない有害 事象 すべての 有害事象 関連性が否定 できない有害 事象 安全性解析対象例数 49 例 50 例 49 例 全事象 5(10.2%)[5] 4(8.2%)[4] 4(8.0%)[4] 3(6.0%)[3] 3(6.1%)[3] 3(6.1%)[3] 適用部位障害 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 注射部反応 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 自律神経系障害 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 0 0 0 0 口内乾燥 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 0 0 0 0 一般的全身障害 0 0 0 0 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 背（部）痛 0 0 0 0 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 中枢・末梢神経系障害 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 0 0 頭痛 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 0 0 消化管障害 1(2.0%)[1] 0 1(2.0%)[1] 0 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 腹痛 0 0 0 0 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 虫垂炎 1(2.0%)[1] 0 0 0 0 0 歯牙障害 0 0 1(2.0%)[1] 0 0 0 呼吸器系障害 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 0 0 0 0 咽頭炎 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 0 0 0 0 皮膚・皮膚付属器障害 0 0 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 0 0 発疹 0 0 1(2.0%)[1] 1(2.0%)[1] 0 0 発現例数(発現率)[発現件数] 治験担当医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象とした． 有害事象の発現件数の集計は，総括報告書では実施していない． 2)
死亡及びその他の重篤な有害事象
1×200 mg 市販用カプセル剤投与後の重度の虫垂炎は重篤であると判断された． 被験者9042（39 歳，女性）は，第 3 期の治験に参加するため治験実施施設に戻った時，右下 腹部圧痛を訴え，臨床検査の結果白血球数20,000 を示した．治験担当医師は虫垂炎を疑い，被 験者を集中治療室に移した．被験者は虫垂切除術の後回復した．この被験者は，第 1 期の 2× 100 mg 第Ⅲ相用カプセル剤投与及び第 2 期の 1×200 mg 市販用カプセル剤投与の治験を完了し た．本事象について，治験担当医師及び旧米国サール社の医師は治験薬との関連性を否定した． 死亡は報告されなかった． 3)投与中止を引き起こした有害事象
被験者2 例が有害事象（第Ⅲ相試験使用カプセル剤投与後の軽度の歯痛（歯牙障害，WHO ART 基本語）及び1×200 mg 市販用カプセル剤投与後の重度の虫垂炎）の発現のため試験を中止し た．試験中止を要した有害事象のいずれについても，治験担当医師及び旧米国サール社の医師 は治験薬との関連性を否定した． 4)臨床検査値
臨床検査値異常に変動については，有害事象に含めて集計しているため，有害事象参照．2.7.6.7 生物学的同等性試験
（外国，100 mg 海外 P-III, 100, 200 mg 海外市販カプセル）［084］6/6
（４） 結論
2×100 mg 第Ⅲ相試験使用カプセル剤と市販用カプセル剤（2×100 mg 及び 1×200 mg）間で， AUC48h，AUClqc及びAUCinfに関しては生物学的同等性が示されたが，Cmax については示され
なかった．
2 種の市販用製剤（1×200 mg 及び 2×100 mg）は，AUC48h，AUClqc，AUCinf及びCmax に関
して生物学的に同等であると考えられた．
治験依頼者名：ファイザー社 旧米国サール社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（SC-58635） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.3.1-1 (審査当局使用欄) 治験の標題：健常成人においてSC-58635 用量を増加した場合の血小板機能に対する影響試験 治験識別番号：N49- -02-032 治験責任医師名： 治 験 実 施 施 設：
公表文献：Paulson SK, Kaprak TA, Gresk CJ, Fast DM, Baratta MT, Burton EG, et al. Plasma protein binding of celecoxib in mice, rat, rabbit, dog and human. Biopharm Drug Dispos 1999;20(6):293-299
Leese PT, Hubbard RC, Karim A, Isakson PC, Yu SS and Geis GS. Effects of celecoxib, a novel cyclooxygenase-2 inhibitor, on platelet function in healthy adults: a randomized, controlled trial. J Clin Pharmacol 2000;40(2):124-132
治験期間：19 年 月 日～19 年 月 日 開発のフェーズ：臨床薬理試験 目 的 主要目的： 1. 健常者において抗関節炎活性が認められる用量を大幅に上回る SC-58635 のコ ラーゲン，アラキドン酸，U46619（トロンボキサン A2 [TxA2]アゴニスト）の血 小板凝集反応に対する影響を評価すること． 2. コラーゲン，アラキドン酸，U46619 惹起血小板凝集と SC-58635 の血漿中濃度 との関係を評価すること． 副次的目的 1. SC-58635 の用量増加に伴う出血時間の評価 2. Ex vivo においてトロンボキサンチン（TxB2）測定を行い，SC-58635 高用量投 与時のCOX-1 の許容域を評価すること． 3. SC-58635 の用量を上昇させた時の SC-58635 とその代謝物（SC-62807）の薬物 動態を評価すること． 4. SC-58635 の用量を上昇させた時の安全性の評価 5. プラセボ，ナプロキセン，SC-58635 の間の血小板凝集反応を比較すること． 試験デザイン 単一施設，二重盲検，無作為化，プラセボ対照，並行群間比較試験 被 験 者 数 (計画時及び 解 析 時 ) 計画時：24 例 （プラセボ，SC-58635，ナプロキセン投与群各 8 例） 解析時：24 例 プラセボ：8 例（男性 38%，女性 63%，20~55 歳） SC-58635 600 mg 1 日 2 回（BID）：8 例（男性 38%，女性 63%，20~39 歳） ナプロキセン500 mg BID：8 例（男性 75%，女性 25%，18~48 歳） 診断及び主な 組み入れ基準 下記の選択基準を満たし，除外基準に抵触しない健常成人を対象とした． 【選択基準】 （1） 18～55 歳の者． （2） 妊娠可能な女性被験者においては，最終月経から治験参加期間中を通して適 切な避妊法を用いること，授乳中でないこと，最初の治験薬投与24 時間以内 の血清妊娠テストが陰性であること． （3） 観察期における診察で医師が健常であると判断した者． （4） 観察期において臨床検査値が正常である者又は，治験担当医師が問題なしと 判断した者． （5） 観察期における薬物スクリーンで陰性であった者． （6） 観察期における HBs 抗原テストが陰性であった者．
（7） Metropolitan Life Insurance Height and Weight Chart による標準体重の±20%以 内． （8） 治験開始 0 日目にアラキドン酸及びコラーゲンの血小板凝集反応が 60%以上 ある者． （9） 本治験への参加前に文書同意の得られた者． * *
2.7.6.8 健常成人における血小板機能に及ぼす影響試験（外国）［032］
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治験依頼者名：ファイザー社 旧米国サール社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（SC-58635） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.3.1-1 (審査当局使用欄) 【除外基準】 （1） 3 ヶ月以内に病状，健康状態又は臨床検査値異常などの既往又は既往歴があ る者． （2） NSAIDs，SC-58635，その他の COX 阻害剤，スルフォンアミドに対するアレ ルギー反応又は薬物過敏症の既往歴を有する者． （3） 治験前 14 日以内に他の薬剤を服用してた又は治験中に他の薬剤を服用する 予定がある者． （4） 薬物乱用，薬物中毒又はアルコール中毒の既往歴のある者． （5） 治験参加前 2 週間以内に喫煙暦又は，たばこ製品の使用暦を有する者． （6） ケロイド，異常な傷跡の既往歴がある者． （7） 頻繁に鼻血が出る既往，激しい出血がある体質の者，又は医師が本治験の対 象として好ましくないと判断する臨床症状を有する者． （8） 過去に本治験に参加したことがある者． （9） 治験前 30 日以内に他の治験薬の投与を受けた者． 被験薬，用量 及び投与方法， ロ ッ ト 番 号 SC-58635 200 mg を含むカプセル剤，ナプロキセン 500 mg 又はプラセボは，旧米国 サール社が提供した（包装ロット番号RCT10176）． SC-58635 600 mg BID，ナプロキセン 500 mg BID 又はプラセボのいずれかの 7.5 日間 投与群に被験者を無作為に割り付けた．被験薬を朝食及び夕食と共に経口投与した． 治験実施計画書で規定さ れた治験薬投与期間 観察期間（22 日以内）被験薬投与期間（9 日間） 前 治 療 薬 ・ 併 用 薬 規 定 （組み入れ基準の項に記載した） 評 価 基 準 1. 有効性 血小板凝集能検査，出血時間，薬物動態，血清中トロンボキサン（TxB2） z 血小板凝集，出血時間及び TxB2測定 血小板凝集，出血時間，ex-vivo TxB2濃度 上記項目のベースラインからの変化 z 薬物動態 血漿中及び尿中SC-58635 濃度，SC-58635 及び SC-62807 の尿中排泄量 以下の薬物動態パラメータ： Cmax；最高血漿中濃度 Tmax；最高血漿中濃度到達時間 AUC48；血漿中濃度時間曲線下面積（線形台形法） 2. 安全性 診察･理学的検査，臨床検査及び有害事象モニタリング 有害事象は以下の基準で取り扱った． (1) 有害事象 1) 有害事象の定義： 治験期間中に生じた，又は重症度の増した以下の事象を有害事象とした． a. 治験との関連性の有無に関わらず，治験期間中に生じた症状及び身体徴候 b. 臨床検査値異常変動 c. 診察の異常所見治験依頼者名：ファイザー社 旧米国サール社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（SC-58635） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.3.1-1 (審査当局使用欄) 2) 症状及び身体的徴候の重症度の定義： a. Mild（軽度）：日常の活動を全く妨げない b. Moderate（中等度）：日常の活動をある程度妨げる c. Severe（高度）：日常の活動が困難である 3) 治験薬との関連性判定： None（関連なし） Uncertain（たぶん関連あり） Probable（関連あり） 被験薬との因果関係が「Uncertain（たぶん関連あり）」又は「Probable（関連あ り）」のいずれかに該当したものを「被験薬との関連性が否定できない有害事象（副 作用）」と定義した． 治験薬との関連性 関連なし たぶん関連あり 関連あり 治験薬との関連性が否定できない有害事象または臨床検査値異常変動を 副作用として集計した． (2) 臨床検査値の異常変動 臨床検査値異常変動については，有害事象に含めて集計した． 統 計 手 法 血小板凝集，出血時間，TxB2測定値については，各時点における値の要約統計量， ベースラインからの変化を算出し，治療群間の比較にはKruskal-Wallis テストを用い た． 血漿中SC-58635 濃度とコラーゲン，アラキドン酸又は U46619 に対する血漿板凝集 反応，出血時間及び血清中TxB2濃度との関係については，散布図により評価した． 症例の取り扱い 薬物動態・血小板・安全性解析対象例： 少なくとも1 回治験薬を服用した全ての者． 報 告 書 の 日 付 19 年 月 日
2.7.6.8 健常成人における血小板機能に及ぼす影響試験（外国）［032］
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（１）症例の内訳
本治験において組み入れられた症例数は24 例であった．全症例が治験を完了した． SC-58635 600 mg BID，ナプロキセン 500 mg BID 又はプラセボを各 8 例の被験者に投与した． プラセボ 600 mg BID SC-58635 ナプロキセン 500 mg BID 組み入れ症例数 8 8 8 治験完了症例数 8 8 8 治験中止症例数 0 0 0（２）有効性の結果
Wilcoxon 符号順位検定から，第 10 日の投与 4，6 及び 8 時間後におけるコラーゲン又はアラキ ドン酸惹起血小板凝集反応（p≤0.013）のベースラインからの変化、ならびに投与 6 及び 8 時間後 における出血時間（p≤0.028）に関して，ナプロキセン投与群とプラセボ投与群又は SC-58635 投 与群との間に統計的に有意な差があることが示された．U46619 惹起血小板凝集反応に関しては， 投与群間で統計的に有意な差は認められなかった（p≥0.151）． 1 日目及び 10 日目までの投与後の全時点における血清中 TxB2濃度のベースラインからの変化 に関しては，ナプロキセン投与群とプラセボ投与群又はSC-58635 投与群との間に統計的に有意な 差が認められた（p≤0.028）． 1 日目の投与 8 時間後又は 10 日目の投与 4 時間後のいずれにおいても，SC-58635 の AUC48h又 はCmax と血小板凝集能，出血時間又は TxB2との間に有意な相関は認められなかった．10 日目に おいてSC-58635 の血漿中濃度とコラーゲン，アラキドン酸又は U46619 惹起血小板凝集反応との 間，あるいは SC-58635 の血漿中濃度とにおける出血時間との間には，有意な相関は認められな かった．SC-58635 の血漿中濃度と 10 日目の血清中 TxB2 濃度との間にはわずかな直線的相関 （r=-0.3676）が認められた． 繰り返しのある分散分析で7，8，9 及び 10 日目の血漿中トラフ濃度の間に有意差が認められな かったことから，SC-58635 濃度は 7 日目までに定常状態に達していたことが示された．10 日目に おいて，SC-58635 600 mg BID 投与後の AUC48hは30245.7 ng·hr/mL，Cmax は 2946.3 ng/mL，またTmax は 4.0 時間であった．
（３）安全性の結果
1)有害事象
有害事象はプラセボ群で88%，SC-58635 600 mg BID 投与群で 50%，ナプロキセン 500 mg BID 投与群で 50%に報告された．報告された有害事象は次のとおり：プラセボ群では頭痛（50%，4 例)，腹痛及び鼓腸放屁（各 38%，3 例)，嘔気（25%，2 例)，カテーテル挿入部位の疼痛，消化 不良，便秘，めまい及び頻脈（各13%，1 例)；SC-58635 600 mg BID 群では多汗（25%，2 例)， 腹痛，カテーテル挿入部位の疼痛，咳，消化不良，口臭，嘔気及び鼻炎（各13%，1 例)；ナプロ キセン500 mg BID 投与群では腹痛，めまい，歯肉の出血，歯茎の過形成，発疹，潰瘍性口内炎及び舌の浮腫（各13%，1 例）． 有害事象一覧 投与群 プラセボ SC-58635 600 mg BID ナプロキセン 500 mg BID WHO ART 器官別大分類 基本語 すべての 有害事象 関連性が否定 できない有害 事象 すべての 有害事象 関連性が否定 できない有害 事象 すべての 有害事象 関連性が否定 できない有害 事象 安全性解析対象例数 8 例 8 例 8 例 全事象 7(87.5%)[23] 5(62.5%)[19] 4(50.0%)[10] 2(25.0%)[7] 4(50.0%)[9] 3(37.5%)[5] 適用部位障害 1(12.5%)[1] 0 1(12.5%)[1] 0 0 0 ｶﾃｰﾃﾙ留置部疼痛 1(12.5%)[1] 0 1(12.5%)[1] 0 0 0 一般的全身障害 0 0 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 口臭 0 0 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 中枢・末梢神経系障害 5(62.5%)[5] 3(37.5%)[3] 0 0 1(12.5%)[1] 0 めまい 1(12.5%)[1] 0 0 0 1(12.5%)[1] 0 頭痛 4(50.0%)[4] 3(37.5%)[3] 0 0 0 0 消化管障害 5(62.5%)[16] 4(50.0%)[15] 1(12.5%)[4] 1(12.5%)[4] 3(37.5%)[6] 2(25.0%)[4] 腹痛 3(37.5%)[5] 3(37.5%)[5] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[2] 1(12.5%)[2] 便秘 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 0 0 消化不良 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 鼓腸放屁 3(37.5%)[3] 2(25.0%)[2] 0 0 0 0 歯肉増生 0 0 0 0 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 嘔気 2(25.0%)[6] 2(25.0%)[6] 1(12.5%)[2] 1(12.5%)[2] 0 0 潰瘍性口内炎 0 0 0 0 1(12.5%)[2] 0 舌浮腫 0 0 0 0 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 心拍数・心リズム障害 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 0 0 頻脈 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 0 0 血小板・出血凝血障害 0 0 0 0 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 歯肉出血 0 0 0 0 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 呼吸器系障害 0 0 1(12.5%)[2] 0 0 0 咳 0 0 1(12.5%)[1] 0 0 0 鼻炎 0 0 1(12.5%)[1] 0 0 0 皮膚・皮膚付属器障害 0 0 2(25.0%)[2] 2(25.0%)[2] 1(12.5%)[1] 0 発疹 0 0 0 0 1(12.5%)[1] 0 多汗 0 0 2(25.0%)[2] 2(25.0%)[2] 0 0 発現例数(発現率)[発現件数] 治験担当医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象とした． 有害事象の発現件数の集計は，総括報告書では実施していない． 2)
死亡及びその他の重篤な有害事象
死亡及びその他の重篤な有害事象の報告はなかった． 3)投与中止を引き起こした有害事象
投与中止例は認められなかった．2.7.6.8 健常成人における血小板機能に及ぼす影響試験（外国）［032］
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4)臨床検査値
臨床検査値異常変動については，有害事象に含めて集計しているため，有害事象参照．（４）結論
本試験において，SC-58635 600 mg 1 日 2 回 7 日間投与による血小板凝集への影響は認められな かった．SC-58635 の血漿中濃度と血小板機能との間に相関は認められなかった． 出血時間に対するSC-58635 の影響は認められなかった．SC-58635 による血清中 TxB2濃度の数値 上の減少が認められたが，この減少は統計的にも臨床的にも有意ではなかった． SC-58635 600 mg BID 投与は安全であり，その忍容性は良好であった．治験依頼者名：ファイザー社 旧米国サール社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（SC-58635） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.3.1-2 (審査当局使用欄) 治験の標題：健常成人男性にSC-58635 経口投与後の忍容性，安全性及び薬物動態検討を目的とし た二重盲検，プラセボ対照，単回投与，用量漸増試験 治験識別番号：E49- -02-001 治験責任医師名： 治 験 実 施 施 設： 公表文献：未公表 治験期間： 19 年 月 日～19 年 月 日 開発のフェーズ：第I 相試験 目 的 SC-58635 の安全性，忍容性さらに最大許容量（MTD）を種々の濃度で健康成人男性 に投与して決定する． 試験デザイン 単一施設，二重盲検，無作為化，単回投与，用量漸増，プラセボ対照試験 被 験 者 数 (計画時及び 解 析 時 ) 計画時：プラセボ28 例，SC-58635 52 例 解析時：プラセボ 28 例 男性 20～39 歳 SC-58635 52 例 男性 22～47 歳 以下のとおりに投与した： 5 mg ： 4 例，男性， 28～36 歳 25 mg ： 4 例，男性， 23～36 歳 50 mg ： 4 例，男性， 32～37 歳 100 mg ： 4 例，男性， 31～35 歳 200 mg ： 4 例，男性， 27～44 歳 400 mg ： 4 例，男性， 22～32 歳 600 mg ： 4 例，男性， 25～30 歳 900 mg ： 20 例，男性， 22～47 歳 1200 mg ： 4 例，男性， 22～35 歳 （200 mg 4 例と 400 mg 群 2 例の計 6 例は食後投与にも参加した．） 診断及び主な 組み入れ基準 下記の選択基準を満たし，除外基準に抵触しない健常者を対象とした． 【選択基準】 （1） 18～50 歳の健常男性． （2） 観察期において身体検査，臨床検査値及び 12 誘導心電図から医師が健常であ ると判した者． （3） 観察期の 6 ヶ月以内に胸部 X 線写真で正常であると診断された者． （4） 入院時における薬物スクリーンで陰性であった者． （5） 薬物スクリーンから治験薬投与時まで施設に滞在できる者．
（6） 体重は 60～85 kg で，1983 年 Metropolitan Life Insurance Table での理想体重の 10%以内であること． （7） 本治験への参加前に文書同意の得られた者． 【除外基準】 （1） 慢性病の病歴をもつ者． （2） 観察期の 3 ヶ月以内に臨床的に問題となる病歴のある者． （3） 心臓血管，小腸，肝臓，腎臓の病歴がある者． （4） 薬物乱用，薬物中毒又はアルコール中毒の既往歴のある者． （5） 治験前から治験中に他の薬剤を服用する者． （6） 治験参加前 2 週間以内に喫煙暦又は，たばこ製品の使用暦を有する者． （7） 治験前 90 日以内に他の治験薬を服用した者． （8） 乳糖不耐症の者． （9） 過去に本治験に参加したことがある者．
2.7.6.9 第Ｉ相単回投与試験（外国）［001］2/7
治験依頼者名：ファイザー社 旧米国サール社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（SC-58635） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.3.1-2 (審査当局使用欄) 被験薬，用量 及び投与方法， ロ ッ ト 番 号 5，20 又は 100 mg の SC-58635 を含むカプセル剤あるいは同形のプラセボ（包装ロッ ト番号ECP-1472，ECP-1485，ECP-1487，ECP-1489）は， （ ，ドイツ）より入手した．空腹下，250 mL の水とともに単回経口投与した． さらに200 及び 400 mg を空腹下投与した被験者 8 例中 6 例には，高脂肪朝食直後の 単回投与も行った． 治験実施計画書で規定さ れた治験薬投与期間 観察期間（14 日以内）被験薬投与期間（1 日） 前 治 療 薬 ・ 併 用 薬 規 定 （組み入れ基準の項に記載した） 評 価 基 準 1. 有効性 薬物動態パラメータ • Cmax：最高血漿中濃度 • Tmax：最高血漿中濃度に達した時間 • AUC96h：0-96 時間に線形台形法によって得られた血漿中濃度-時間曲線下面積 • ｔ1/2：半減期 2. 安全性 診察･理学的検査及び有害事象モニタリング 有害事象は以下の基準で取り扱った． (1) 有害事象 1) 有害事象の定義： 治験期間中に生じた，又は重症度の増した以下の事象を有害事象とした． a. 治験との関連性の有無に関わらず，治験期間中に生じた症状及び身体徴候 b. 臨床検査値異常変動 c. 診察の異常所見 2) 症状及び身体的徴候の重症度の定義： a. Mild（軽度）：日常の活動を全く妨げない b. Moderate（中等度）：日常の活動をある程度妨げる c. Severe（高度）：日常の活動が困難である 3) 治験薬との関連性判定： None（関連なし） Uncertain（たぶん関連あり） Probable（関係あり） 被験薬との因果関係が「Uncertain（たぶん関連あり）」又は「Probable（関連あ り）」のいずれかに該当したものを「被験薬との関連性が否定できない有害事象（副 作用）」と定義した． 治験薬との関連性 関連なし たぶん関連あり 関連あり 治験薬との関連性が否定できない有害事象または臨床検査値異常変動を 副作用として集計した． (2) 臨床検査値の異常変動 臨床検査値異常変動については，有害事象に含めて集計した．治験依頼者名：ファイザー社 旧米国サール社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（SC-58635） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.3.1-2 (審査当局使用欄) 統 計 手 法 1) 用量依存性： 空腹時投与後のAUC 値を用いて探索的に検討した．用量補正後の AUC につ いて分散分析を行い，帰無仮説を棄却する有意水準を5％として用量比例性無 しと判定した． 2) 食事の影響： 200 mg 及び 400 mg 群で，空腹時及び食後投与の薬物動態パラメータ（Cmax， Tmax，t1/2及びAUC96h）の平均値及び幾何平均値の比を算出した．限られたデー タのため，統計的解析は実施しなかった． 症例の取り扱い 有効性・安全性解析対象例：治験薬投与例の全症例を対象とした． 報 告 書 の 日 付 19 年 月 日
2.7.6.9 第Ｉ相単回投与試験（外国）［001］4/7
（１） 症例の内訳
本治験において組み入れられた症例数は80 例であった．28 例がプラセボ，20 例が 900 mg の SC-58635，各 4 例が残りの用量の投与を受けた．200 mg 群の 4 例及び 400 mg 群の 2 例の 6 例 が食後投与期にも参加した．400 mg 群の 2 例は食後投与期には参加しなかった． 組み入れられた全症例（空腹時投与：80 例及び食後投与：6 例）が治験を完了した． 組み入れ症例の内訳を以下の表に示す． SC-58635 投与群 プラセボ 5 mg 25 mg 50 mg 100 mg 200 mg 400 mg 600 mg 900 mg 1200 mg 組み入れ数 28 4 4 4 4 4 4 4 20 4 試験完 了例数 28 4 4 4 4 4 4 4 20 4 空腹時 投与群 中止例 数 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 試験完 了例数 4 2 食後 投与群 中止例 数 0 0（２） 有効性の結果
空腹下単回投与後における薬物動態の結果の平均値は次のとおり：SC-58635 AUC96h Cmax Tmax t1/2
用量 ng·hr/mL ng/mL hr hr 5 mg 171.98 27.98 1.63 4.51 25 mg 792.66 133.25 1.25 10.34 50 mg 1271.48 233.25 2.00 7.69 100 mg 2465.42 362.00 1.38 8.53 200 mg 6271.63 797.00 1.75 7.57 400 mg 7417.91 706.75 2.25 7.46 600 mg 15725.65 1771.00 1.50 9.56 900 mg 18028.26 1419.25 1.90 10.92 1200 mg 19135.97 2022.50 2.00 16.39 用量比例性に関する探索的解析から600 mg までの用量比例性は示唆されたが，より高用量（900， 1200 mg）では用量で補正した AUC が低値を示した． 食後投与では，200 及び 400 mg 用量の食後投与群のいずれにおいても Tmax，Cmax 及び AUC が 空腹下投与時よりも上昇し，特に400 mg 投与群で顕著であり，食事の影響の可能性が示された．
（３） 安全性の結果
1)有害事象
空腹下投与時に，7 例に有害事象が報告された：プラセボ群 2 例に嘔気，SC-58635 群 2 例に腹 痛（200 mg 投与群 1 例及び 400 mg 投与群 1 例)，SC-58635 の 600 mg 群 1 例に鼻炎，SC-58635 の 900 mg 群 2 例に臨床検査値の異常変動．食後投与時に有害事象は認められなかった． 900 mg 群 では，2 例に肝酵素上昇が認められた．臨床検査値は，いずれの被験者においても投与後 3～8 日 以内に正常範囲内に回復した．さらに，被験者1 例に 900 mg を再投与した後の臨床検査値はすべ て正常範囲内であった． 有害事象一覧（1） 投与群 プラセボ 5 mg 25 mg 50 mg WHO ART 器官別 大分類基本語 すべての 有害事象 関連性が否 定できない 有害事象 すべての 有害事象 関連性が否 定できない 有害事象 すべての 有害事象 関連性が否 定できない 有害事象 すべての 有害事象 関連性が否 定できない 有害事象 安全性解析対象例数 28 例 4 例 4 例 4 例 全事象 2(7.1%)[2] 2(7.1%)[2] 0 0 0 0 0 0 消化管障害 2(7.1%)[2] 2(7.1%)[2] 0 0 0 0 0 0 腹痛 0 0 0 0 0 0 0 0 嘔気 2(7.1%)[2] 2(7.1%)[2] 0 0 0 0 0 0 肝臓・胆管系障害 0 0 0 0 0 0 0 0 血清GOT 上昇 0 0 0 0 0 0 0 0 血清GPT 上昇 0 0 0 0 0 0 0 0 代謝・栄養障害 0 0 0 0 0 0 0 0 CPK 上昇 0 0 0 0 0 0 0 0 酵素異常 0 0 0 0 0 0 0 0 LDH 上昇 0 0 0 0 0 0 0 0 呼吸器系障害 0 0 0 0 0 0 0 0 鼻炎 0 0 0 0 0 0 0 0 発現例数(発現率)[発現件数] 治験担当医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象とした． 有害事象の発現件数の集計は，総括報告書では実施していない．2.7.6.9 第Ｉ相単回投与試験（外国）［001］6/7
有害事象一覧（2） 投与群 100 mg 200 mg 400 mg 600 mg WHO ART 器官別 大分類基本語 すべての 有害事象 関連性が否 定できない 有害事象 すべての 有害事象 関連性が否 定できない 有害事象 すべての 有害事象 関連性が否 定できない 有害事象 すべての 有害事象 関連性が否 定できない 有害事象 安全性解析対象例数 4 例 4 例 4 例 4 例 全事象 0 0 1(25.0%)[1] 1(25.0%)[1] 1(25.0%)[1] 1(25.0%)[1] 1(25.0%)[1] 0 消化管障害 0 0 1(25.0%)[1] 1(25.0%)[1] 1(25.0%)[1] 1(25.0%)[1] 0 0 腹痛 0 0 1(25.0%)[1] 1(25.0%)[1] 1(25.0%)[1] 1(25.0%)[1] 0 0 嘔気 0 0 0 0 0 0 0 0 肝臓・胆管系障害 0 0 0 0 0 0 0 0 血清GOT 上昇 0 0 0 0 0 0 0 0 血清GPT 上昇 0 0 0 0 0 0 0 0 代謝・栄養障害 0 0 0 0 0 0 0 0 CPK 上昇 0 0 0 0 0 0 0 0 酵素異常 0 0 0 0 0 0 0 0 LDH 上昇 0 0 0 0 0 0 0 0 呼吸器系障害 0 0 0 0 0 0 1(25.0%)[1] 0 鼻炎 0 0 0 0 0 0 1(25.0%)[1] 0 発現例数(発現率)[発現件数] 治験担当医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象とした． 有害事象の発現件数の集計は，総括報告書では実施していない． 有害事象一覧（3） 投与群 900 mg 1200 mg 食後投与 200 mg 食後投与 400 mg WHO ART 器官別 大分類基本語 すべての 有害事象 関連性が否 定できない 有害事象 すべての 有害事象 関連性が否 定できない 有害事象 すべての 有害事象 関連性が否 定できない 有害事象 すべての 有害事象 関連性が否 定できない 有害事象 安全性解析対象例数 20 例 4 例 4 例 2 例 全事象 2(10.0%)[6] 2(10.0%)[6] 0 0 0 0 0 0 消化管障害 0 0 0 0 0 0 0 0 腹痛 0 0 0 0 0 0 0 0 嘔気 0 0 0 0 0 0 0 0 肝臓・胆管系障害 1(5.0%)[2] 1(5.0%)[2] 0 0 0 0 0 0 血清GOT 上昇 1(5.0%)[1] 1(5.0%)[1] 0 0 0 0 0 0 血清GPT 上昇 1(5.0%)[1] 1(5.0%)[1] 0 0 0 0 0 0 代謝・栄養障害 2(10.0%)[4] 2(10.0%)[4] 0 0 0 0 0 0 CPK 上昇 1(5.0%)[1] 1(5.0%)[1] 0 0 0 0 0 0 酵素異常 1(5.0%)[1] 1(5.0%)[1] 0 0 0 0 0 0 LDH 上昇 2(10.0%)[2] 2(10.0%)[2] 0 0 0 0 0 0 呼吸器系障害 0 0 0 0 0 0 0 0 鼻炎 0 0 0 0 0 0 0 0 発現例数(発現率)[発現件数] 治験担当医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象とした． 有害事象の発現件数の集計は，総括報告書では実施していない．2)
死亡及びその他の重篤な有害事象
死亡及びその他の重篤な有害事象は報告されなかった． 3)投与中止を引き起こした有害事象
試験中止を要する有害事象は報告されなかった． 4)臨床検査値
臨床検査値異常変動については，有害事象に含めて集計しているため，有害事象を参照．（４） 結論
今回の単回投与，用量漸増試験では，SC-58635 の最大耐量は吸収量を基に 900 mg と判断され た．空腹下では，検討した全用量で1～2 時間以内に Cmax に到達し，AUC96hには600 mg まで用 量比例性が認められ，血漿中消失半減期t1/2の平均は9.8 時間であった．食事により SC-58635 の 吸収は遅延したが，吸収量は上昇した（200 mg 群で 22%，400 mg 群で 58%の上昇）． ヒトにおけるSC-58635 投与の忍容性は良好であった．2.7.6.10 第Ｉ相反復投与試験（外国）［003］1/6
治験依頼者名：ファイザー社 旧米国サール社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（SC-58635） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.3.1-3 (審査当局使用欄) 治験の標題：年齢40～59 歳の健常成人に SC-58635 を 1 日 2 回経口投与後の忍容性及び薬物動態の検 討を目的とした二重盲検，プラセボ対照，逐次群試験 治験識別番号：N49- -02-003 治験責任医師名： 治 験 実 施 施 設： 公表文献：未公表 治験期間： 19 年 月 日～19 年 月 日 開発のフェーズ：第I 相試験 目 的 主要目的：SC-58635 40，200 及び 400 mg を 1 日 2 回，14 日間投与後の安全性，忍容 性を確認すること． 副次的目的：SC-58635 を単回及び反復投与した後の薬物動態を検討すること． SC-58635 の ex vivo 試験での生物活性を評価すること． 試験デザイン 単一施設，二重盲検，無作為化，単回投与及び反復投与，プラセボ対照試験 被 験 者 数 (計画時及び 解 析 時 ) 計画時：36 例 解析時： 安全性及び単回投与時の薬物動態：36 例 SC-58635 40 mg ：8 例， 男性 100% 40～56 歳 SC-58635 200 mg ：8 例， 男性 50%，女性 50% 41～58 歳 SC-58635 400 mg ：8 例， 男性 100% 40～49 歳 プラセボ ：12 例， 男性 83%，女性 17% 40～49 歳 反復投与時の薬物動態：34 例 SC-58635 40 mg ：7 例 SC-58635 200 mg ：7 例 SC-58635 400 mg ：8 例 プラセボ ：12 例 診断及び主な 組み入れ基準 下記の選択基準を満たし，除外基準に抵触しない健常成人を対象とした． 【選択基準】 （1） 40～59 歳までの健常成人男女． （2） 女性被験者においては妊娠していない者，授乳中ではない者，外科的に避妊 または閉経後2 年たった者． （3） 観察期において病歴，身体検査，12 誘導心電図及びから医師が健常であると 判した者． （4） 入所時，臨床検査値が正常な者． （5） 6 ヶ月以内の X 線写真が正常である者． （6） 観察期における薬物スクリーンで陰性であった者． （7） 薬物スクリーニングから事後健康診断まで施設に入ることが可能な者． （8） 体重＞50 kg，Metropolitan Life Insurance Height and Weight Chart による標準体重の20%以内． （9） 観察期における HBs 抗原テストが陰性であった者． （10） 本治験への参加前に文書同意の得られた者． 【除外基準】 （1） 慢性病の既往歴がある者． （2） 治験前 3 ヶ月以内に臨床的に重要な病歴を有する者． （3） 心臓，肝臓，腎臓又は消化管に異常が見られる者（吸収に影響を及ぼす手術
治験依頼者名：ファイザー社 旧米国サール社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（SC-58635） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.3.1-3 (審査当局使用欄) を受けた，又は潰瘍の病歴がある者．） （4） 薬物乱用，薬物中毒又はアルコール中毒の既往歴のある者． （5） 治験前から治験中において他の薬剤を服用する者． （6） SC-58635，COX 阻害剤又は乳糖に対して薬物過敏症の既往歴がある者． （7） 治験前 30 日以内に他の治験薬の投与を受けた者． （8） 過去に本治験に参加したことがある者． 被験薬，用量 及び投与方法， ロ ッ ト 番 号 20，100 又は 200 mg の SC-58635 を含むカプセル剤あるいは同形のプラセボ（包装ロッ ト番号RCT 33 及び RCT 61）は、旧米国サール社より入手した．単回投与及び反 復投与のいずれについても，40 mg，200 mg 又は 400 mg 用量の SC-58635 あるいは プラセボを経口投与した．SC-58635 又はプラセボの単回投与 48 時間後（3 日目）か ら，同一の治験薬を1 日２回（BID）14 日間投与した． 治験実施計画書で規定さ れた治験薬投与期間 観察期間（14 日以内）被験薬投与期間（17 日間） 前 治 療 薬 ・ 併 用 薬 規 定 （組み入れ基準の項に記載した） 評 価 基 準 1. 有効性 薬物動態パラメータ • Cmax：最高血漿中濃度の実測値 • Cmin：朝投与前の血漿中トラフ濃度 • Tmax：最高血漿中濃度到達時間
• AUCt（AUC12h，AUC48h，AUCinf）：0-t 時間の血漿中濃度－時間曲線下面積．（線 形台形法を用いた．）
• t1/2：半減期
• 見かけの分布容積：投与量／(AUCinf×消失相の傾き) • 経口クリアランス：投与量／AUCinf
• %Fluc：100%×(Cmax－Cmin)／( AUC12h／12)で得られるばらつきの割合 • %Acc：｛（AUC12h (Day17)）／（AUC12h）｝×100%で得られる蓄積の割合 • Ur_Amt：尿中 SC-58635 排泄量．（尿量×尿中濃度より算出） 2. 安全性 診察･理学的検査，臨床検査及び有害事象モニタリング 有害事象は以下の基準で取り扱った． (1) 有害事象 1) 有害事象の定義： 治験期間中に生じた，又は重症度の増した以下の事象を有害事象とした． a. 治験との関連性の有無に関わらず，治験期間中に生じた症状及び身体徴候 b. 臨床検査値異常変動 c. 診察異常所見 2) 症状及び身体的徴候の重症度の定義： a. Mild（軽度）：日常の活動を全く妨げない b. Moderate（中等度）：日常の活動をある程度妨げる c. Severe（高度）：日常の活動が困難である 2) 治験薬との関連性判定： None（関連なし） Uncertain（たぶん関連あり） Probable（関連あり）
2.7.6.10 第Ｉ相反復投与試験（外国）［003］3/6
治験依頼者名：ファイザー社 旧米国サール社 商品名：セレコックス 有効成分名：セレコキシブ（SC-58635） 各試験の要約表 申請資料中の該当箇所 添付資料番号：5.3.3.1-3 (審査当局使用欄) 被験薬との因果関係が「Uncertain（たぶん関連あり）」又は「Probable（関連あ り）」のいずれかに該当したものを「被験薬との関連性が否定できない有害事象（副 作用）」と定義した． 治験薬との関連性 関連なし たぶん関連あり 関連あり 治験薬との関連性が否定できない有害事象または臨床検査値異常変動を副 作用として集計した． (2) 臨床検査値の異常変動 臨床検査値異常変動については，有害事象に含めて集計した． 統 計 手 法 薬物動態パラメータ： 平均値及び標準偏差を含む記述統計を行った．Cmax 及び AUC12hについて，投与 1 日目と17 日目のパラメータの対数変換後の最小二乗平均及び個体内変動に基づき， 平均値の比及び比の90%信頼区間を算出した． Ex vivo 試験： Wilconxon の符号付検定を用い，各用量群内における投与前後の TxB2及びPGE2濃度 を比較した． 症例の取り扱い (1) 有効性解析対象例： PK 解析対象例は，被験薬投与例のうち重要な治験実施計画書からの逸脱がな かった症例とした． (2) 安全性解析対象例： 被験薬投与例の全症例を対象とした． 報告書の日付 19 年 月 日（１）症例の内訳
本治験において組み入れられた症例数は36 例であった．プラセボ群に 12 例，SC-58635 40 mg， SC-58635 200 mg 及び SC-58635 400 mg 群にそれぞれ各 8 例が組み入れられた．ほとんどの被験 者が治験を完了したが，SC-58635 40 mg 群の 1 例及び SC-58635 200 mg 群の 1 例の合計 2 例が 有害事象のため治験を中止した．組み入れの内訳を以下の表に示す． プラセボ SC-58635 40 mg SC-58635 200 mg SC-58635 400 mg 組み入れ症例数 12 8 8 8 治験完了症例数 12 7 7 8 治験中止症例数 0 1 1 0 治験実施計画書逸脱 0 0 0 0 有害事象 0 1 1 0（２）有効性の結果
単回及び反復投与後における薬物動態の結果の平均値は次のとおり：SC-58635 AUC(a) Cmax Tmax t1/2 ng·hr/mL ng/mL hr hr 単回投与 40 mg 1928 277 3.44 7.68 200 mg 9941 759 2.50 15.17 400 mg 14064 1104 1.94 14.45 反復投与 40 mg 1687 326 1.71 7.43 200 mg 8155 1187 2.14 12.07 400 mg 13355 1805 3.81 14.20
(a) 単回投与は AUCinf，反復投与はAUC12h
反復投与時の薬物動態は，単回投与時の薬物動態から予測可能な結果であり，BID 投与 5 日以内 に定常状態に達した． Ex-vivo 試験では，SC-58635 の全用量において単回投与及び反復投与後の PGE2濃度が有意に減少 した（30%～77%)．また TxB2にはより小さい減少（15～53%）が認められ，比較した結果の半数 で統計的有意性が認められた．
（３）安全性の結果
1)有害事象
プラセボ群8 例（67%)，SC-58635 の 40 mg 群 4 例（50%)，200 mg 群 6 例（75%）及び 400 mg 群4 例（50%）に有害事象が報告された．2.7.6.10 第Ｉ相反復投与試験（外国）［003］5/6
症例数が少ないことから，1 用量群 1 例に報告された有害事象の発現頻度が 8～13%に相当した． 1 用量群に 1 例を超えて報告された有害事象（プラセボ群 17%以上，SC-58635 群 25%以上）は次 のとおり：プラセボ群では鼻炎（25%），頭痛（25%），腹痛（17%），めまい（17%）及び発熱 （17%）；SC-58635 の 40 mg 群では認められなかった； 200 mg 群では，頭痛（50%），めまい （25%），嘔気（25%）及び嘔吐（25%）；400 mg 群では認められなかった． 有害事象一覧 投与群 プラセボ 40 mg 200 mg 400 mg WHO ART 器官別大分類 基本語 すべての 有害事象 関連性が否 定できない 有害事象 すべての 有害事象 関連性が否 定できない 有害事象 すべての 有害事象 関連性が否 定できない 有害事象 すべての 有害事象 関連性が否 定できない 有害事象 安全性解析対象例数 12 例 8 例 8 例 8 例 全事象 8(66.7%)[50] 8(66.7%)[39] 4(50.0%)[8] 4(50.0%)[8] 6(75.0%)[34] 6(75.0%)[28] 4(50.0%)[15] 2(25.0%)[11] 適用部位障害 1(8.3%)[1] 1(8.3%)[1] 0 0 1(12.5%)[1] 0 0 0 注射部反応 0 0 0 0 1(12.5%)[1] 0 0 0 皮膚結節 1(8.3%)[1] 1(8.3%)[1] 0 0 0 0 0 0 自律神経系障害 0 0 0 0 0 0 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 口内乾燥 0 0 0 0 0 0 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 一般的全身障害 3(25.0%)[9] 3(25.0%)[7] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 2(25.0%)[2] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[2] 1(12.5%)[2] 無力症 1(8.3%)[1] 1(8.3%)[1] 0 0 0 0 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 背（部）痛 1(8.3%)[1] 1(8.3%)[1] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 0 0 胸痛 1(8.3%)[1] 0 0 0 0 0 0 0 疲労 1(8.3%)[1] 1(8.3%)[1] 0 0 0 0 0 0 発熱 2(16.7%)[2] 2(16.7%)[2] 0 0 0 0 0 0 ほてり 1(8.3%)[1] 1(8.3%)[1] 0 0 0 0 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 事故による外傷 1(8.3%)[1] 0 0 0 0 0 0 0 臨床検査異常 0 0 0 0 1(12.5%)[1] 0 0 0 倦怠(感) 1(8.3%)[1] 1(8.3%)[1] 0 0 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 心・血管障害（一般） 1(8.3%)[1] 1(8.3%)[1] 0 0 0 0 0 0 ECG 異常 1(8.3%)[1] 1(8.3%)[1] 0 0 0 0 0 0 中枢・末梢神経系障害 5(41.7%)[8] 5(41.7%)[8] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 5(62.5%)[9] 4(50.0%)[7] 2(25.0%)[7] 2(25.0%)[6] めまい 2(16.7%)[3] 2(16.7%)[3] 0 0 2(25.0%)[3] 1(12.5%)[2] 1(12.5%)[2] 1(12.5%)[2] 音声障害 1(8.3%)[1] 1(8.3%)[1] 0 0 0 0 0 0 頭痛 3(25.0%)[4] 3(25.0%)[4] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 4(50.0%)[6] 3(37.5%)[5] 1(12.5%)[5] 1(12.5%)[4] 消化管障害 4(33.3%)[6] 4(33.3%)[6] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 5(62.5%)[8] 5(62.5%)[7] 1(12.5%)[3] 1(12.5%)[2] 腹痛 2(16.7%)[3] 2(16.7%)[3] 0 0 0 0 1(12.5%)[3] 1(12.5%)[2] 下痢 1(8.3%)[1] 1(8.3%)[1] 0 0 0 0 0 0 消化不良 0 0 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 鼓腸放屁 1(8.3%)[1] 1(8.3%)[1] 0 0 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 嘔気 1(8.3%)[1] 1(8.3%)[1] 0 0 2(25.0%)[3] 2(25.0%)[2] 0 0 嘔吐 0 0 0 0 2(25.0%)[3] 2(25.0%)[3] 0 0 聴覚・前庭障害 1(8.3%)[2] 1(8.3%)[2] 0 0 0 0 0 0 耳鳴 1(8.3%)[2] 1(8.3%)[2] 0 0 0 0 0 0 肝臓・胆管系障害 1(8.3%)[7] 1(8.3%)[2] 1(12.5%)[2] 1(12.5%)[2] 1(12.5%)[3] 1(12.5%)[3] 0 0 血清GOT 上昇 1(8.3%)[4] 1(8.3%)[1] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[2] 1(12.5%)[2] 0 0 血清GPT 上昇 1(8.3%)[3] 1(8.3%)[1] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 代謝・栄養障害 1(8.3%)[5] 1(8.3%)[2] 0 0 1(12.5%)[5] 1(12.5%)[5] 0 0 CPK 上昇 1(8.3%)[2] 1(8.3%)[1] 0 0 1(12.5%)[3] 1(12.5%)[3] 0 0 高コレステロール血症 0 0 0 0 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 LDH 上昇 1(8.3%)[3] 1(8.3%)[1] 0 0 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0投与群 プラセボ 40 mg 200 mg 400 mg WHO ART 器官別大分類 基本語 すべての 有害事象 関連性が否 定できない 有害事象 すべての 有害事象 関連性が否 定できない 有害事象 すべての 有害事象 関連性が否 定できない 有害事象 すべての 有害事象 関連性が否 定できない 有害事象 安全性解析対象例数 12 例 8 例 8 例 8 例 血小板・出血凝血障害 0 0 0 0 1(12.5%)[1] 0 0 0 紫斑（病） 0 0 0 0 1(12.5%)[1] 0 0 0 精神障害 0 0 0 0 2(25.0%)[2] 2(25.0%)[2] 0 0 魔夢 0 0 0 0 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 傾眠 0 0 0 0 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 呼吸器系障害 3(25.0%)[8] 3(25.0%)[8] 2(25.0%)[2] 2(25.0%)[2] 0 0 0 0 咳 1(8.3%)[2] 1(8.3%)[2] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 0 0 呼吸障害 1(8.3%)[1] 1(8.3%)[1] 0 0 0 0 0 0 鼻炎 3(25.0%)[5] 3(25.0%)[5] 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 0 0 皮膚・皮膚付属器障害 1(8.3%)[1] 0 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 2(25.0%)[2] 0 ざ瘡 1(8.3%)[1] 0 0 0 0 0 0 0 水疱性皮疹 0 0 0 0 0 0 1(12.5%)[1] 0 紅斑性発疹 0 0 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 0 0 皮膚疾患 0 0 0 0 0 0 1(12.5%)[1] 0 泌尿器系障害 0 0 0 0 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 排尿困難 0 0 0 0 1(12.5%)[1] 1(12.5%)[1] 0 0 白血球・網内系障害 1(8.3%)[2] 1(8.3%)[2] 0 0 1(12.5%)[2] 1(12.5%)[2] 0 0 白血球減少（症） 1(8.3%)[2] 1(8.3%)[2] 0 0 1(12.5%)[2] 1(12.5%)[2] 0 0 発現例数(発現率)[発現件数] 治験担当医師により有害事象として報告された臨床検査値異常変動も集計対象とした． 有害事象の発現件数の集計は，総括報告書では実施していない． 2)
