要 旨 70 歳代，女性．関節リウマチに対してエタネルセプト， メトトレキサート，プレドニゾロンにて治療中に急性呼吸不 全を来たし入院となった．胸部 CT にて両側にびまん性のす りガラス影を認めた．ニューモシスチス肺炎，間質性肺炎， 薬剤性肺炎，細菌性肺炎の可能性を考慮して治療を行ったが，
エタネルセプト・メトトレキサート投与下で
急性呼吸不全をきたした関節リウマチの一例
免疫リウマチ科柴 原 理 志 加 藤 保 宏 行 木 紳一郎
福 井 潤 前 田 悠 一 藤 原 弘 士
病理科島 津 宏 樹 伏 見 博 彰
A case of acute respiratory failure in a rheumatoid arthritis patient receiving etanercept and
methotrexate
Takayuki Shibahara, Yasuhiro Kato, Shinichiro Nameki, Jun Fukui, Yuichi Maeda, Kohki Shimazu,
Hiroaki Fushimi, Hiroshi Fujiwara
Abstract
A woman in her seventies had been treated for rheumatoid arthritis with prednisolone, methotrexate and
etanercept. She was admitted to our hospital because of acute respiratory failure. Chest CT scan revealed
diffuse ground glass opacity in bilateral lung field. Since several causes of acute respiratory failure such
as pneumocystis pneumonia, rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease, and drug-associated
interstitial pneumonia were suggested, we started steroid pulse therapy following prednisolone at 1mg/kg/
day, sulfamethoxazole-trimethoprim, and pazufloxacin. However, her condition deteriorated, then we started
intravenous cyclophosphamide therapy because the cause of respiratory failure was thought to be acute
exacerbation of interstitial pneumonia at this point. Despite these efforts, she died. The autopsy revealed diffuse
alveolar damage (DAD), but it couldn’t distinguish between pneumocystis pneumonia and acute exacerbation of
interstitial pneumonia as the cause of DAD.
Key words：Rheumatoid Arthritis, Etanercept, Interstitial Pneumonia, Pneumocystis Pneumonia
救命できず第 96 病日に死亡した．剖検ではびまん性肺胞障 害の所見を認めた． は じ め に 関節リウマチは免疫学的機序により滑膜炎が引き起こさ れ，軟骨破壊や骨びらんにより関節が破壊される疾患であ る．1999 年にメトトレキサート（methotrexate: MTX）が 日本でも抗リウマチ薬として承認され，その後に標準治療薬 として使用されるようになった．2003 年以降，7 種類の生物 学的製剤が日本でも発売され，関節リウマチの活動性がより 制御できるようになってきた．しかしその一方で，感染症や 間質性肺炎などの副作用に対するマネジメントが重要となっ ている．今回我々は，既存肺病変を有する関節リウマチ患者 に対して生物学的製剤，MTX，ステロイドを投与下で広範 囲のすりガラス影を呈する急性呼吸不全を来たした症例を経 験した．考え得る複数の病態に対する治療を行うも救命でき なかった．関節リウマチに対する生物学的製剤投与下でびま ん性すりガラス影が出現した場合の鑑別診断・治療に関して， 文献的考察を含めて報告する． 症 例 患 者：70歳代，女性． 主 訴：発熱，咳嗽． 現病歴：40歳代に関節リウマチを発症し，入院の7年前に MTXとプレドニゾロン（prednisolone: PSL）内服が開 始された．2年前に胸部CTで間質性肺炎を指摘された が，ごく軽度であったため経過観察となった．1年前に MTX4mg/週，PSL10mg/日投与下でエタネルセプトが開 始された．受診7日前から発熱，湿性咳嗽と倦怠感が出現 したが，5日前には一旦解熱していたためにエタネルセプ ト25mgが投与された．その2日後に当科外来を受診され た．受診時，体温39.7℃，SpO２ 81%（室内気），胸部レン トゲン写真で両側肺野に広範囲の透過性低下を認め，同日 緊急入院となった． 既往歴：両側人工股関節置換術（60歳代）． 入院時の投薬内容：エタネルセプト25mg/週，MTX4mg/ 週，葉酸製剤5mg/週，PSL4mg/日，ブシラミン200mg/ 日，イソニアジド200mg/日，リン酸ピリドキサール 40mg/日，ウルソデオキシコール酸600mg/日，レバミピ ド300mg/日． 家族歴：特記すべき事項なし． 入院時身体所見：身長150cm，体重45.8kg．体温39.7℃． 脈拍96回/分，整．血圧168/78mmHg．呼吸数18回/分 ． SpO２ 81%（室内気）．眼瞼結膜貧血あり．眼球結膜黄 染なし．両側で軽度のfine crackleを聴取した．coarse crackleは聴取せず．腸蠕動音正常．腹部平坦軟で圧痛な し．両下腿に浮腫なし． 血液検査所見：白血球 9,400/μl （St 2%, Seg 84%）, 赤血 球 2.84×106/μl, Hb 9.3g/dl, Ht 27.3%, MCV 96.1fl, 血小板 27.3×104/μl, 血沈 120mm/h, AST 40IU/l, ALT 15IU/l, LDH 397IU/l, CK 78IU/l, TP 6.2g/dl, Alb 2.7mg/dl, T-Bil 0.7mg/dl, BUN 8mg/dl, Cr 0.46mg/dl, Na 138mEq/l, K 3.2mEq/l, Cl 98mEq/l, CRP 11.75mg/dl, IgG 1198mg/dl, RF 857IU/ml, KL-6 757U/ml.
動脈血液ガス：＜インスピロン70%，10L投与下＞ pH 7.456, PaO２ 83.2mmHg, PaCO２ 37.6mmHg, HCO3 26.7mEq/l, A-aDO２ 190mmHg. 抗原迅速検査：尿中肺炎球菌抗原陰性，尿中レジオネラ抗原 陰性． 胸部X線写真：両側肺野末梢優位に透過性低下あり．右中肺 野に浸潤影を認める（図1）． 胸部CT：両肺びまん性に広範囲な非区域性・地図状分布の すりガラス影を認める．両側胸水を認める（図2）． 図 1 入院時胸部レントゲン 図 2 入院時胸部CT
臨床経過（図3）
生物学的製剤，MTX，ステロイド投与中の高齢関節リ ウマチ患者に生じた発熱，急性呼吸不全，炎症反応上 昇 ， 両 肺 の す り ガ ラ ス 影 に 対 し ， ニ ュ ー モ シ ス チ ス 肺炎（pneumocystis pneumonia: PCP），間質性肺炎 （interstitial pneumonia: IP）の急性増悪，薬剤性肺障 害，細菌性肺炎，非定型肺炎，肺結核などを鑑別に挙げ た．喀痰培養検査（一般，抗酸菌）と，喀痰ニューモシス チス検鏡，喀痰ニューモシスチスDNA -PCR検査を行っ た上で，急性の経過と重症度の高さから，考え得る病態の 多くに対して治療開始が必要と判断し，ST合剤とステロ イドパルス，パズフロキサシンの投与を開始した．治療開 始前のβ -D -グルカンは正常（ワコー法：8.1pg/ml）で あり，喀痰ニューモシスチスDNAは陽性であった．喀痰 培養では有意な病原体は検出されなかった．第6病日に急 性心筋梗塞と腎梗塞・脾梗塞，脳梗塞を合併した．敗血症 性塞栓症を疑ったが血液培養は陰性で，経食道心エコーで 感染性心内膜炎の所見は認めなかったことから，炎症とス テロイド大量投与に伴う過凝固による多臓器梗塞と解釈し た． 一旦改善傾向を示していた発熱と CRP 値が再度悪化傾 向を認めたため，第 11 病日から抗菌薬をドリペネムに変 更した．しかしながら，第 16 病日の胸部 CT ではすりガ ラス影の濃度増強および蜂巣肺の拡大と，浸潤影および 粒状影の出現を認めた（図４）．牽引性気管支拡張を含む 肺間質性陰影の増強があることから，IP の急性増悪を第 一に考え，ステロイドパルス療法 2 回目と PSL 体重当た り 1mg の後療法およびシクロフォスファミド間歇静注療 法（IVCY）の併用を開始した．また感染症の合併を否定 できなかったため，広域抗菌薬と抗真菌薬の投与を行った． その後 CRP は改善傾向となったが，呼吸不全の改善は認 められなかった．ステロイドパルス 3 コース，IVCY2 コー ス，抗菌薬・抗真菌薬・抗サイトメガロウイルス薬投与を 行ったが呼吸状態は悪化の一途をたどり，陽圧換気を継続 する中で気胸を 2 回合併し，第 96 病日に死亡した． 剖検所見（図５） 肺組織は線維化が著明で均一な腔構造に広く置換されてい た．これにより気管支腔は拡大していた．腔内を繊維芽 細胞が置換するような変化も散見される．胸膜直下は平滑 筋細胞が認められ気管支上皮によって腔が裏打ちされるな ど古い線維化があった．蜂窩肺状の変化は概ね時相が一 致しており，びまん性肺胞障害（diff use alveolar damage: DAD）の器質化期から線維化期の変化が加わったものと して矛盾しない． また，肺門部を中心に気管支内腔および肺胞内に急性炎 症細胞浸潤とマクロファージの浸潤が認められた．これに はわずかな菌塊様の物質も含まれる．二次性の感染を合併 しているとして矛盾しない． 図 3 経過図
CTRX: ceftriaxone, PZFX: pazufloxacin, ST: sulfamethoxazole-trimethoprim, DRPM: doripenem, CAZ: ceftazidime, MINO: minocycline, F-FLCZ: fosfluconazole, AMPH-B: amphotericin B, VCM: vancomycin, mPSL: methylprednisolone, PSL: prednisolone, IVCY: intravenous cyclophosphamide, CRP: C-reactive protein, P/F: PaO2/FiO2 ratio
考 察 両側のびまん性すりガラス影や患者背景から，PCP，IP の急性増悪，薬剤性肺障害，細菌性肺炎を考慮して，その全 ての治療を行ったが，呼吸状態は悪化の一途をたどり死に 至った症例であった． 関節リウマチ患者では呼吸器感染症の頻度が高く，生物学 的製剤によりさらに重篤な感染症が増加することが知られて いる．生物学的製剤投与中に発熱，咳嗽，呼吸困難などの症 状が出現した場合は，診断および原因菌の推定などに関して 学会が示したフローチャートをもとに鑑別を行う1）．胸部 X 線や胸部 CT を施行し，実質性陰影であれば細菌性肺炎また は結核を疑い培養検査を行う．間質性陰影であれば血中β -D- グルカンを測定し，可能であれば誘発喀痰ないし気管 支肺胞洗浄液でニューモシスチス菌体染色・PCR 検査を行 うとともにインフルエンザ，マイコプラズマ，クラミジア， レジオネラの検査を行う．β -D- グルカンまたは PCR が 陽性であれば PCP，両者とも陰性で他の病原体検査が陽性 であれば PCP 以外の非定型肺炎，上記いずれも陰性であれ ば薬剤性肺炎やリウマチ肺（IP）を優先的に考えて対処する． PCP に対しては第一選択薬として ST 合剤を使用し，呼吸不 全を伴う場合はステロイドパルス療法を含む早期ステロイド 併用療法を行う．薬剤性肺炎の場合，被疑薬中止を原則とし， 呼吸状態に応じて中等量から高用量のステロイド投与が考慮 される．IP と判断すればステロイドパルス療法を含むステ ロイド高用量を投与し，経過によって免疫抑制剤の併用を 考慮する．本症例では間質性陰影が主体であり，IP や薬剤 性肺炎の可能性も考えつつ，喀痰ニューモシスチス DNA-PCR 陽性であったことから PCP の可能性を考えて ST 合剤 投与は治療レベルの投与量を 3 週間行った．また PCP，間 質性肺炎，薬剤性肺炎の 3 つの可能性を考慮して，ステロイ ドパルス療法を含むステロイド大量療法を行った．さらに非 定型肺炎も除外しきれないこと，及び治療経過の中での細菌 性肺炎併発の可能性も考慮して広域抗菌薬の投与も行った． 治療開始後に再度発熱や炎症反応上昇を認め，CT 画像 の経過から IP の急性増悪と判断したが，本症例を振り返っ たとき，入院時の急性呼吸不全および肺病変の原因として， PCP であったか，当初から IP の急性増悪であったかが疑問 点であった．剖検上は，UIP pattern の間質性肺炎に DAD pattern の炎症が加わった後，主に後者による急性炎症によっ て破壊された組織が器質化～線維化したものとして矛盾しな いものであり，これに二次性の細菌性肺炎が加わり，呼吸不 全で死亡したものと判断された．DAD の原因が PCP による ものなのか，UIP の急性増悪によるものなのかは剖検では特 定できなかった． PCP の診断は喀痰または気管支肺胞洗浄液での菌体検鏡 によって行われるが，気管支鏡検査が負担を伴う点や，菌量 が少ない場合は感度が低い点2,3）から，臨床上は血清β -D-グルカンや LDH などのマーカーと肺陰影パターンから判断 することが多い．PCP におけるβ -D- グルカンについては， 臨床研究によりカットオフ値が提示されている4）．これによ ると陰性尤度比は 0.1 未満であり，β -D- グルカンが陰性 であれば PCP の可能性はかなり低くなると解釈されるが， 感度は 100% ではなく，β -D- グルカン正常の PCP も報告 されている5）．PCP において，HIV 陰性患者では HIV 陽性 患者に比べβ -D- グルカン陽性率が低いことが報告されて おり6），HIV 陰性患者で PCP が疑われる際にβ -D- グルカ ン正常の場合には慎重な解釈が必要と思われる． HIV 陰性患者では誘発喀痰によるニューモシスチス PCR 検査の有用性が報告され気管支鏡が施行できない場合に役立 つとされたが7），保菌が含まれる点や死菌でも検出される点 などから偽陽性が多く，標準的検査としては認められていな い8）． また PCP を契機とした IP 急性増悪の報告もあり9），本症 例では剖検で DAD の所見が得られたのみで，PCP の関与に ついては判断できなかった．臨床上 PCP が疑われた場合は 検査を行いつつ治療介入を優先し，β -D- グルカンの値を 慎重に解釈し気管支鏡のタイミングを検討する必要があると 考えられる．現時点では，PCP，間質性肺炎，薬剤性肺炎の 図 ５ 肺病理画像
鑑別に役立つ検査が不足しており，診断・治療に困ることが ある．今後の研究が求められている． PCP を鑑別する新しい方法として，菌体量に着目し，気 管支肺胞洗浄液でのニューモシスチス DNA-PCR のサイク ル数の大小により保菌か肺炎かを判定する報告があり10），今 後の追加検討が望まれる． 本症例でも入院当初は PCP であって，感染契機に基礎に あった間質性肺炎が悪化した可能性も考えられ，その意味 では PCP の発症予防対策の必要性も検討すべきことである． 関節リウマチ患者への TNF 阻害剤投与下での PCP の発症 リスクとして，高齢者，既存肺病変，PSL6mg/ 日以上のス テロイド投与などが挙げられている11,12）．本症例では，間質 性肺炎がごく軽度であったことを考慮するとリスク因子は 1 ～ 2 個であったため，一般的には ST 合剤の予防投与は必須 ではない．しかしながら，本症例の経験からはリスク因子 が 1 ～ 2 個であっても，今後はより積極的に PCP の予防対 策としての ST 合剤投与を行うことも考慮しても良いと考え る． 結 語 エタネルセプト・メトトレキサート投与下で両肺すりガラ ス影を呈する急性呼吸不全を来した関節リウマチの一例を経 験した．ニューモシスチス肺炎，間質性肺炎，薬剤性肺炎， 細菌性肺炎の可能性を考慮して治療を行ったが，救命できず 死亡に至った．剖検では，びまん性肺胞障害の所見を認めた． 本症例の要旨は第 60 回大阪府立急性期・総合医療センター 臨床病理カンファレンス（平成 28 年 5 月 19 日）で発表した． 文 献 1） 生物学的製剤と呼吸器疾患・診療の手引き作成委員会： 生物学的製剤と呼吸器疾患・診療の手引き，日本呼吸器 学会，東京，2014
2） Tamburrini E, Mencarini P, De Luca A, Maiuro G, Ventura G, Antinori A, Ammassari A, Visconti E, Ortona L, Siracusano A, et al : Diagnosis of Pneumocystis carinii pneumonia: specificity and sensitivity of polymerase chain reaction in comparison with immunofluorescence in bronchoalveolar lavage specimens. J Med Microbiol 38: 449-53, 1993
3） Wazir JF, Macrorie SG, Coleman DV : Evaluation of the sensitivity, specificity, and predictive value of monoclonal antibody 3F6 for the detection of Pneumocystis carinii pneumonia in bronchoalveolar lavage specimens and induced sputum. Cytopathology 5: 82-9, 1994
4） Tasaka S, Hasegawa N, Kobayashi S, Yamada W, Nishimura T, Takeuchi T, Ishizaka A : Serum indicators for the diagnosis of pneumocystis pneumonia. Chest 131: 1173-80, 2007
5） Kamada T, Furuta K, Tomioka H : Pneumocystis pneumonia associated with human immunodeficiency virus infection without elevated （1 → 3） -β -D glucan: A case report. Respir Med Case Rep 18: 73-5, 2016
6） Nakamura H, Tateyama M, Tasato D, Haranaga S, Yara S, Higa F, Ohtsuki Y, Fujita J : Clinical utility of serum beta -D -glucan and KL -6 levels in Pneumocystis jirovecii pneumonia. Intern Med 48: 195-202, 2009
7） Azoulay E, Bergeron A, Chevret S, Bele N, Schlemmer B, Menotti J : Polymerase chain reaction for diagnosing pneumocystis pneumonia in non -HIV immunocompromised patients with pulmonary infiltrates. Chest 135: 655-61, 2009
8） Kaplan JE, Benson C, Holmes KK, Brooks JT, Pau A, Masur H : Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIV -infected adults and adolescents: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. MMWR Recomm Rep 58: 1-207, 2009
9） Yoshida Y, Takahashi Y, Minemura N, Ueda Y, Yamashita H, Kaneko H, Mimori A : Prognosis of pneumocystis pneumonia complicated in patients with rheumatoid arthritis （RA） and non -RA rheumatic diseases. Mod Rheumatol 22: 509-14, 2012
10）Fauchier T, Hasseine L, Gari-Toussaint M, Casanova V, Marty PM, Pomares C : Detection of Pneumocystis jirovecii by Quantitative PCR To Differentiate Colonization and Pneumonia in Immunocompromised HIV -Positive and HIV -Negative Patients. J Clin Microbiol 54: 1487-95, 2016
11）Harigai M, Koike R, Miyasaka N. : Pneumocystis Pneumonia Associated with Infliximab in Japan. N Engl J Med 357: 1874-6, 2007
12）Tanaka M, Sakai R, Koike R, et al. : Pneumocystis jirovecii pneumonia associated with etanercept treatment in patients with rheumatoid arthritis: a retrospective review of 15 cases and analysis of risk factors. Mod Rheumatol 22: 849-58, 2012
