結核

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特集呼吸器

結核

国立病院機構茨城東病院胸部疾患・療育医療センター内科診療部呼吸器内科

三浦由記子‌ 斎藤　武文

はじめに

　コッホが 1882 年に結核菌の発見を報告してから今年で 135 年になる．結核は，単なる呼吸器疾患，

感染症にとどまらず，免疫学とも関わり，複雑多彩な病態を示し，発見から 135 年経った今でも根絶することができていない．本稿では最近の知見を交えて疫学，診断，治療等について記述する．

疫学^1）

　本邦では，1950 年に結核は死因の第 1 位，死亡率は人口 10 万対 146.6 であったが，2014 年には第 26 位，死亡率は人口 10 万対 1.7 人となっている．

2013 年度の世界の全結核届出率を見ると，最多はボツワナ（人口 10 万対 338），次いでザンビア（人口 10 万対 280），フィリピン（人口 10 万対 234）と続き，わが国は人口 10 万対 16.1，2014 年には 10 万対 15.4，患者数は 19,615 人と，初めて 2 万人を下回った^2）．世界で結核が減少しない要因は，アフリカの Human‌Immunodeﬁciency‌Virus（HIV）感染であるが，わが国では高齢者結核であり，結核患者の 58.2％が 70 歳以上である．2014 年度，国内で結核死亡率が高いのは大阪府が第 1 位（人口 10 万対 2.8），次いで京都府（人口 10 万対 2.6），愛知県・

島根県（人口 10 万対 2.2）となっている．外国生まれ結核患者の割合は増加傾向にあり（1998 年 2.1％，

2014 年 5.8％），特に 15 ～ 29 歳の年齢層，出生国ではベトナムとネパールが増加している．東日本大震災と領土紛争の影響から，中国，韓国の留学生が減少し，ベトナムとネパールの留学生数が増加したことと関連があると考えられている．留学生の受け入れが多い関東，近畿，九州地方では，外国人結核対策も個別化した対応が必要になると考えられている^2）．

薬剤耐性^3）

　イソニアジド（INH）とリファンピシン（RFP）

両薬剤に耐性の結核は多剤耐性結核（multi-drug‌

resistant‌tuberculosis：MDR-TB），さらにカナマイシン（KM），カプレオマイシン（CPM），アミカシン（AMK）のうち少なくとも 1 薬剤と，ニューキノロン系薬剤に耐性の結核菌は，超多剤耐性結核

（extensively‌ drug-resistant‌ tuberculosis：XDR- TB）と定義される．

　結核菌には，薬剤耐性に関与する遺伝子の突然変異による野生耐性菌が一定の割合で存在しており，

変異を生じる確率は，INH，エタンブトール（EB），

ストレプトマイシン（SM）が 1/10⁶，RFP が 1/10⁸ と推定されている．近年，RFP 耐性菌の 97％に rpoB

（DNA‌dependent‌RNA‌polymerase‌beta-subunit）

遺伝子の変異が認められることが分かり，2002 年に RFP 耐性遺伝子同定検査（フィノス LiPA・RifTB）

が保険適応になった^4）．

　2007 年の結核療法研究協議会の調査では，INH 耐性が未治療群で 3.1％，既治療群で 12.3％，RFP 耐性が未治療群で 0.7％，既治療群で 6.7％，MDR-TB は未治療群で 0.4％，既治療群で 4.1％と報告された^5）．

結核の感染と発病^6）

　結核の感染様式は，飛沫核感染であり，結核菌が肺胞まで到達すると肺胞マクロファージに貪食される．その後マクロファージにより殺菌され，ほとんどは自然治癒するが，約半数が感染し，そのうち約 10％が発病する．結核菌が細胞内で増殖し自然治癒せず発病するのが一次結核であり，自然治癒した場合でも結核菌が病巣に潜在し，宿主の免疫が低下した際に菌が活動を再開し，内因性発病となるのが二次結核である．

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診断^7）

　結核の診断は，臨床検体から結核菌を証明することが基本である．検体の種類は，喀痰，気管支洗浄液，胃液，尿，血液，体液，組織などである．結核の化学療法を成功させるためには，薬剤感受性検査が必須である．

　喀痰，胃液はいずれも早朝空腹時に採取する．痰の喀出が困難な患者では，10％塩化ナトリウムによるネブライザーで誘発喀痰を採取する．

　1．塗抹検査法

　検体の一部を直接スライドグラスに塗抹する直接塗抹法は，精度が保てないため，遠心で集菌した検体材料を塗抹に用いることが勧められる．蛍光法は蛍光顕微鏡 200 倍で拡大して観察するため，見落としが少ないが，蛍光法では抗酸菌以外のものが蛍光を発することがあるため，菌量が少ない場合は光学顕微鏡 1,000 倍で検鏡する Ziehl-Neelsen（Z-N）法で確認する．塗抹陽性となるには，喀痰 1 ml あたり最低 10,000 個以上の菌量が必要である．塗抹陽性となっても，非結核性抗酸菌や Nocardia の場合もあるので，結核菌とは断定できない．

　2．培養検査

　固形培地（小川培地など）と液体培地があり，結核菌は遅発育菌のため，前者で 3 ～ 8 週間，後者で 1 ～ 4 週間の期間を要する．小川培地による培養法は結果が出るまでに長期間を要することから，蛍光発色によって抗酸菌を迅速に検出できる方法，

Mycobacteria‌Growth‌Indicator（MGIT）が開発され，検出感度もより良好で，広く用いられている．

　3．抗酸菌同定法

　塗抹検査で抗酸菌を認めたら，結核菌か非結核性抗酸菌かを鑑別する．以前は，結核菌で陽性となるナイアシン試験などの生化学的検査が用いられていたが，

現在は核酸増幅法が主流となっている．Deoxyribo‌

Nucleic‌Acid（DNA）を増幅する Polymerase‌Chain‌

Reaction（PCR）法や Ribo‌Nucleic‌Acid（RNA）を増幅する transcription‌mediated‌ampliﬁcation（TMA）

法などがある．核酸増幅法は死菌でも陽性となるため，活動性結核の診断には他の臨床所見から総合的に判断する必要がある．

　近年，生の喀痰をそのまま使用することができる Loop-mediated‌isothermal‌amplification（LAMP）

法が開発された．前処理や試薬調整が不要でコンタミネーションのリスクも少なく，検査技師以外でも実施可能であり，1 時間以内に結果が得られる．発展途上国などの医療機器が限られている診療所などで使用されることが期待される^8）．感度は，喀痰直接塗抹陽性培養陽性検体で 98.2％，塗抹陰性培養陽性検体で 55.6％^8）と報告されている．非結核性抗酸菌や呼吸器疾患原因菌（肺炎球菌，インフルエンザ桿菌，肺炎桿菌，緑膿菌等）では陰性であり，特異度は 93.9％と高い^9）．

　4．薬剤感受性検査

　比率法は，薬剤添加培地に発育した結核菌のコロニー数を，薬剤非含有培地に発育した菌のコロニー数で除することにより，耐性菌の比率を算出するもので，1％以上を耐性とする．なお，ピラジナミド

（PZA）は，酸性下で薬効を発揮するため，酸性環境にある培地では結核菌が発育しないために感受性検査が難しい．このため，専用の検査キットを用いる．

　5．インターフェロン

γ

（IFN-γ）遊離試験^7，10）

　従来，結核の診断に用いられてきたツベルクリン反応は，bacille‌Calmette-Guerin（BCG）既接種や，

非結核性抗酸菌でも陽性になるため，特異度が低下するという問題があった．そこで，ツベルクリン反応に代わる診断法の開発が進められ，結核菌の特異抗原として，early‌secreted‌antigenic‌target‌6kDa‌

protein（ESAT-6），10kDa‌culture‌ﬁltrate‌protein

（CFP-10）が発見された．これらの抗原は，BCGや，

M.‌kansasii，M.‌szulgai，M.‌marinum 以外のほとんどの非結核性抗酸菌に反応しないため，抗原刺激によって結核感染者末梢血のエフェクター T 細胞から遊離される IFN-

γ

を測定することによって，結核感染をより特異度高く診断できるようになった．この診断法は，IFN-

γ

‌Release‌Assays（IGRAs）と総称され，クォンティフェロン^ⓇTBゴールド（QFT-3G），

Tスポット^ⓇTB（T-SPOT）等が保険適用になっている．

QFT-3G は，3 本の採血管に各 1 ml ずつ血液を注入し，採血管を振ってへパリンと混合させる必要があるが，T-SPOT は 1 本のへパリン採血管に 6 ml（成人）採血するのみである．しかし，検査工程は T-SPOT の方がより複雑で時間がかかる．これまで感度は T-spot が高く，特異度は QFT の方が高いとされてきたが^11，12），両者の特異度に差はないとの報告もある^13）．HIV 感染者等の免疫抑制宿主では，

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T 細胞からの IFN-

γの産生が減少するため，IGRA

の感度が低下すると考えられており，CD4 が低値の症例においては結果を注意深く解釈する必要がある^14）．プレドニゾロンの投与は IFN-

γの反応を減

弱させるため，QFT-3G の判定保留が増加することが報告されている^15）．一方，T-SPOT については HIV 感染者における CD4＋細胞数減少，自己免疫疾患のステロイド投与下での影響は受けにくいとされている^16）．QFT-3G はリンパ球数にかかわらず全血から IFN-

γ量を測定するので，免疫不全患者で

は感度が低下するが，T-SPOT は一定量の末梢血単核細胞数をそろえてから結核菌抗原を加えるので，

リンパ球数の低下した免疫不全宿主でも感度が落ちないとされている^17）．

　判定基準を表 1，2 に示す．判定保留の考え方は，

QFT-3G と T-SPOT では異なるので注意が必要で

ある．QFT-3G の場合，判定保留は基本的には陰性として扱うが，接触者健診における陽性率が 15％

以上の場合，他の所見から感染の可能性が高いと判断した際には陽性として扱う．T-SPOT の判定保留は，特異抗原の反応値が 8 以上または 4 以下となった場合と比較して信頼性がやや低下する可能性があるため再検査が推奨されている．再検査の結果が再度判定保留となった場合は，他の診断方法を用いるか，臨床的・医学的症状や患者背景を考慮し，総合的な判断のもと診断を行う．

　IGRAs は，潜在性結核や肺外結核の補助診断等には有用であるが，免疫抑制宿主での偽陰性，既感染による偽陽性の問題もあり，結核の確定診断には他の臨床所見を含めた総合的な判断が必要である．

　6．病理^7，18）

　病初期には滲出性病変が形成され，続いて組織の

表 1　QFT-3G の判定基準測定値 M^＊

（IU/ml）測定値 A^＊＊

（IU/ml）判定解釈

不問 0.35 以上陽性結核感染を疑う

0.5 以上 0.1 以上 0.35 未満判定保留感染リスクの度合いを考慮し，総合的に判断する

0.1 未満陰性結核に感染していない

0.5 未満 0.35 未満判定不可免疫不全等が考えられるので判定を行わない注：12 歳以下の小児は QFT 値が低めに出る可能性がある．

特に，5 歳未満の小児については診断の参考としてだけ適用する．

＊測定値 M（IU/ml）＝IFN-γA-IFN-γN

＊＊測定値 A（IU/ml）＝IFN-γM-IFN-γN

IFN-γA：結核抗原血漿中の IFN-γ濃度（IU/ml）

IFN-γM：陽性コントロール血漿中の IFN-γ濃度（IU/ml）

IFN-γN：陰性コントロール血漿中の IFN-γ濃度（IU/ml）文献 10）から引用

表 2　T-SPOT の判定基準

判定陰性

コントロール値

特異抗原の反応値^＊

：高いほう陽性コントロール値

陽性 10 spot 以下 8 spot 以上不問

陽性・判定保留 10 spot 以下 6,7 spot 不問陰性・判定保留 10 spot 以下 5 spot 不問陰性 10 spot 以下 4 spot 以下

判定不可 10 spot 超不問不問

10 spot 以下 5 spot 未満 20 spot 未満

＊特異抗原の反応値：特異抗原 A および B を用いたスポット数︲陰性コントロールのスポット数文献 10）から引用

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乾酪壊死とそれを取り巻く類上皮細胞層が形成され，ラングハンス巨細胞が出現する（繁殖期）．次いで，類上皮細胞の周囲に膠原線維が形成され，類上皮細胞は萎縮する（増殖期）．宿主が優勢で菌の活動性が弱まれば線維化に至り，最終的には巨細胞も消失し（硬化期），壊死部には石灰が沈着して病変は治癒する．好中球などの浸潤により壊死部が軟化し内容物が気管支から排除されれば空洞形成となる．一次結核では滲出性反応が強く，二次結核では

増殖性反応が中心となり，散布は管内性となり，呼吸細気管支中心性の病変が形成される．

　7．画像　1）典型例^7，19）

　滲出性病変を反映して，初期には融合傾向を示す濃厚影が見られる．病変の場は細葉中心から肺胞管である．粒状影は経気道性に分布し，肉芽腫形成を反映し，病変の内部が緻密で含気に乏しいためコントラストが高い（図 1）．線状影は細い気道を埋める病変である．粒状影が気道に沿って散布する像が分枝状影（tree-in-bud‌appearance）（図 1）で，活動性の可能性を考える．二次結核は S¹，S²，S^1＋2，S⁶ に好発する．

　乾酪壊死物質が誘導気管支から排泄されると空洞が形成される（図 2）．空洞も結核でよく見られる特徴的な所見であり，浸潤影中に比較的壁の厚い空洞を呈するものが多いが，薄壁空洞もある．空洞を認める場合は，排菌しているリスクが高い．

　粟粒結核は，全肺野にびまん性の粒状影を認め，

血行性散布を反映し，病変の分布はランダムである

（図 3）．

　2）非典型例^20）

　結核性肺炎は，肺炎様の病像を呈し，滲出性変化主体の病変で，気管支透亮を伴う浸潤影がみられる

（図 4）．以前は免疫活動が活発な若年者に好発するとされ，内部に空洞や散布影を認める点が細菌性肺炎との鑑別点であった．しかし，近年高齢者や糖尿病など基礎疾患を有する結核性肺炎症例で，空洞や散布影を欠き，菌量が乏しく検出困難のため診断が遅れる事例があり，注意が必要である．

a．‌‌X 線写真：右上中肺野に境界不明瞭な結節影が複数，図 1 右中肺野には気道に沿って拡がる索条影がみられる．

b．‌‌高分解能 CT：右上葉（S1）には気道周囲に濃厚影，

線状影と末梢には小結節影の散布がみられる．

c．‌‌右下葉（S6）には経気道部分布を示す粒状影，線状影，分枝状影を認める．

CT：左上葉（S1＋2）に空洞，周囲に散布巣，右上葉図 2 に経気道性の粒状影，結節影を認める．

(5)

治療^7，21）

　結核の治療は，患者の治癒だけでなく，薬剤耐性結核の増加と社会への蔓延防止，さらには後遺症を予防することが重要な目標である．このためには確実な服薬が重要であり，世界的にも普及している直接服薬確認（Directly‌Observed‌Treatment，‌Short- Course：DOTS）が重要な役割を担っている．基本的には，結核は初回治療を適切に行えば治癒が望める疾患であるが，高齢，低栄養，糖尿病といった合併症が治療阻害因子となるため，栄養面や合併症の管理も的確に行うことが重要である．

　日本結核学会治療委員会では，2014 年に結核医療の基準の見直しを提言しており，主な変更点，追加点は以下の通りである．

　①初回標準治療における EB，または SM の使用期間

　②治療期間を 3 か月延長する要件に HIV 感染等を追加

　③間欠療法の位置付けの変更，週 2 回の削除，週 3 回の推奨度の引き下げ

　④治療の中断または変更があった場合の考え方を追加

　⑤ DOTS について，地域 DOTS の追加

　⑥腎不全がある場合，血液透析中の用法・用量の記載

　⑦レボフロキサシン（LVFX）の位置付けの変更　⑧ LVFX 以外に使用可能なフルオロキノロン剤

の変更

　⑨デラマニド（DLM）の追加

　治療前には血液検査，聴力検査，眼科的チェック等評価をしておく．栄養状態が良好である患者は INH による末梢神経炎予防にビタミン B6 の内服は必要ないが，栄養不良，慢性アルコール中毒患者等では服薬開始時からビタミン B6 を併用しておく．

　1．標準治療

　薬剤感受性が不明である治療開始時には，耐性菌の可能性を念頭に，抗結核剤を 3 剤以上併用する．

抗結核薬の種類と投与量を表 3 に示す．薬剤耐性の可能性が考えにくい場合の初回標準治療は以下の通りである．

　［A］RFP＋INH＋PZA に SM（または EB）の 4 剤併用で 2 か月治療後，RFP＋INH で 4 か月治療

a．‌‌X 線写真：全肺野に小粒状影を認める．図 3

b．‌‌高分解能 CT：両肺野にびまん性に 1 ～ 2 mm 大の比較的均一な大きさの微細粒状影が分布している．

病変の分布は二次小葉とは無関係で血行散布性病変を示唆する．

高分解能 CT：右中葉（S4）に気管支透亮像を伴う浸潤図 4 影，右下葉（S6）に斑状影，左下葉（S6）に境界不明瞭な粒状影が認められる．

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する．全治療期間 180 日．

　［B］RFP＋INH に SM（または EB）の 3 剤併用で 2 か月間治療後，RFP＋INH で 7 か月間治療する．

全治療期間 270 日．

　以下の条件がある場合には 3 か月延長する．

　1）結核再治療例

　2）‌‌治療開始時重症例（有空洞，特に広汎空洞例，

粟粒結核，結核性髄膜炎，骨関節結核等）

　3）‌‌排菌陰性化遅延：初期 2 か月の治療後も培養陽性

　4）‌‌免疫不全を伴う場合：HIV 感染，糖尿病，塵肺，関節リウマチ等の自己免疫疾患等

表 3　抗結核薬のグループ化と投与量

薬剤作用標準投与量

mg/kg/day 最大投与量

mg/body/day 備考

First-line‌drugs（a）最も強力な抗菌作用を有し，菌の撲滅に必須の薬剤　リファンピシン滅菌的成人　10

小児　10 ～ 20 600 薬物相互作用が強い場合があるので，適宜リファブチンで代用する．

特に HIV 感染患者で抗ウィルス剤投与を必要とする場合．

　リファブチン滅菌的 5 300

　イソニアジド殺菌的成人　5

小児　10 ～ 20 300 間欠療法の際には 10 mg/kg/day，1 日最大量 900 mg．

300

　ピラジナミド^＊滅菌的 25 1,500

First-line‌drugs（b） First-line‌drugs（a）との併用で効果が期待される薬剤

　ストレプトマイシン^＊＊殺菌的 15 750（1,000）初期 2 か月間は毎日投与していいが，その場合は最大量750 mg/day，週 3 回投与の場合は 1 g/day まで使用可．

　エタンブトール^＊静菌的 15（20） 750（1,000）最初の 2 か月間は 20 mg/kg/day としてよいが，3 か月以降も継続する場合には 15 mg/kg/day，1 日最大量 750 mg とする．

First-line‌drugs に比べ，抗菌力は劣るが，多剤併用で効果が期待される薬剤

　レボフロキサシン^＊　 ‌ ‌ 8 500 体重 40 kg 未満では 375 mg とする．多剤耐性結核の場合，

必要に応じ増量する^＊＊＊．小児，妊婦は禁忌．モキシフロキサシンへの代用可．

　カナマイシン^＊＊　 ‌ 15 750（1,000）初期 2 か月間は毎日投与していいが，その場合は最大量750 mg/day，週 2 回投与の場合は 1 g/day まで使用可．

　エチオナミド　 ‌ 10 600 200 mg/day から漸増する．

　エンビオマイシン　 ‌ 20 1,000 初期 2 か月間は毎日投与，その後は週 2 ～ 3 回とする．

　パラアミノサリチル酸　 200 12,000

　サイクロセリン^＊　 ‌ 10 500

新薬

　デラマニド　 200 mg 　 200 mg‌分 2 朝夕で使用する

上から下に優先選択すべき薬剤の順に記載されている．

＊の薬剤については，腎機能障害がある場合には投与間隔を長くする検討をする必要がある．

＊＊の薬剤については，聴力低下，腎機能障害がある場合には可能な限り使用を避けるか減量する．但し，腎透析時には使用可．

＊＊＊‌‌米国胸部学会の指針ではレボフロキサシンの用量は 500 mg ～ 1 g となっており，これを参考に必要と判断した場合は日本の添付文書用量を超えることを了解のうえ使用する．

文献 21）表 1，2 を改変して作成

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　5）‌‌副腎皮質ステロイド剤，免疫抑制剤，抗腫瘍剤併用例

　6）‌‌その他：骨関節結核で病巣の改善が遅延している場合等

　治療開始 2 か月後の菌陰性化率が高いこと，治療期間の短縮を図れることから，原則として［A］法を使用し，PZA が使用できない場合に［B］法を用いる．妊娠中，肝硬変，C 型肝炎などで aspartate‌

aminotransferase（AST），alanine‌aminotransferase

（ALT）が 100 U/L 以上の症例，すでに関節痛，痛風発作の家族歴のある症例では［B］法を用いる．

なお，肝障害がある症例については，INH，RFP，

EB で開始しておいて 1 週間後に PZA を加えてもよい．B 型肝炎ウイルス感染者では［A］法を用いてよい．SM，PZA は妊婦には用いない．

　80 歳以上の高齢者では副作用を懸念して［B］法が用いられることも多いが，栄養状態が良好で，肝機能障害がなければ，原則［A］法を選択する．薬剤開始後，注意深く患者の状態を観察し，倦怠感，

食思不振等肝機能障害を示唆する兆候が少しでも現れた場合には迅速に採血で評価し，肝機能障害があれば中止する等適切な対応をする．

　SM か EB のいずれを選択するかに関しては，次の条件を考慮する．①抗菌力は SM が勝る．②国内の薬剤耐性率は SM が EB よりも高い．③血液透析を施行していない腎機能障害者では SM の使用を避ける．③視力障害がある場合は EB の使用を避ける．

④ SM は注射剤のため週 2 ～ 3 回の通院を要する．

2 か月以降の時点で薬剤感受性が不明ないし症状の改善に乏しい場合，SM または EB は継続とする．

　2．標準治療が行えない場合

　薬剤の選択は表の記載順に従って行う．フルオロキノロン剤では唯一 LVFX が 2015 年 8 月に承認されている．モキシフロキサシンは未承認だが抗菌効果が高い．

　1）INH が使用できない場合

　（1）‌‌PZA 使用可：RFP，PZA に LVFX，SM（または KM，エンビオマイシン：EVM），EB のうち 2 剤以上を 6 か月以上，その後少なくとも 3 か月 RFP を含む有効薬剤を 2 剤以上，

かつ菌陰性化後 6 か月以上の治療を行う．

　（2）‌‌PZA 使用不可：RFP に LVFX，SM（または KM，EVM），EB の 4 剤で 6 か月以上，

以降少なくとも 6 か月 RFP を含む有効薬剤を 2 剤以上，かつ菌陰性化後 9 か月以上の治療を行う．

　2）RFP が使用できない場合

　（1）‌‌PZA 使用可：INH，PZA に LVFX，SM（または KM，EVM），EB のうち 2 剤以上を 6 か月以上，その後少なくとも 6 か月 INH を含む有効薬剤 2 剤以上の継続期間を含めて，

全治療期間を菌陰性化後 18 か月とする．

　（2）‌‌PZA 使用不可：INH，LVFX，SM（または KM，EVM），EB の 4 剤で 6 か月以上，以降少なくとも 12 か月 INH を含む有効薬剤 3 剤を継続し，全治療期間を菌陰性化後 18 か月とする．

　3）INH，RFP が使用できない場合

　PZA，LVFX，EB，SM（または KM，EVM），

エチオナミド（TH）のうち 4 ～ 5 剤が選択される．

DLM も選択肢に挙がる．DLM は，多剤耐性肺結核に対し，他の二次薬と併用する薬剤として，2014 年 7 月に承認された．既存の抗結核薬に薬剤耐性および副作用の点から 4 ～ 5 剤目として使用できる薬剤がない場合に使用する．DLM を含んだ二次薬併用治療において，含まない軍と比較し，治療 2 か月後の菌陰性化が有意に改善したことが報告されている．注意すべき有害事象は QT 延長である^22）．　3．間欠療法

　外来で直接服薬確認が必要と判断される場合，検討してもよい．

　対象とできる条件は，PZA を含む［A］法を開始して中断なく 2 か月の服薬を完了し，RFP，INH の両薬剤に感受性が確認された例である．［B］法による治療例，副作用のため治療中断した例，HIV 感染者は再発率が高いため，不可である．治療法は，［A］法を 2 か月間終了したあと，RFP と INH の 2 剤を 4 か月間，週 3 回服用する．なお，重症例では初期の第 4 の薬剤としては，EB よりも殺菌力が強い SM を選択する．治療期間は原則 6 か月であるが，糖尿病合併例，広汎空洞型，再治療例は 3 か月延長して 9 か月とする．薬剤投与量は，RFP は毎日法と同様，INH は 1 回投与量を通常の 2 倍の 10 mg/kg，1 日最大量 900 mg とする．間欠療法は 1 回でも服用を怠ると治療失敗につながるので，必ず DOTS を用いて，電話や FAX，空包による確認

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でなく，直接面前で服薬の確認を行う．

　4．有害事象等の理由により服薬中断せざるを得なかった場合の治療期間

　初期強化期 60 日分は 90 日以内，維持期については［A］法では 120 日分を 180 日以内，［B］法では 210 日分を 315 日以内に終えれば可とされている．

　5．治療効果，副作用のモニタリング

　服薬が開始されたら，入院中は院内 DOTS，外来では地域 DOTS により，確実な服薬が完遂されるよう患者支援をする．

　4 か月以上排菌が持続している例では菌の耐性化を考慮し，再度感受性検査を確認するとともに，服薬コンプライアンスについても評価する．DLM 以外は，薬剤の血中濃度確保と DOTS のためには原則 1 日 1 回投与とするが，胃腸障害等で困難な場合には分割投与にしてもよい．

　喀痰は月 1 回，血液検査は開始 2 か月は少なくとも 2 週間毎，特に PZA を使用する場合は週 1 回，

胸部 X 線は 3 か月に 1 回は施行する．SM，EB 使用例ではそれぞれ毎月聴力，視力検査を施行する．

治療開始 3 か月以内の画像が悪化傾向でも，菌が陰性化していれば同じ処方で継続する．

　食欲低下，倦怠感，頭痛，悪心，嘔吐等が出現した場合は，肝障害の可能性が高いので直ちに肝機能を検査する．但し，無症状例や外来患者では再診日まで我慢してしまう例もあるため，初期 2 か月は少なくとも月 2 回は定期検査を施行する．患者には，

体調に変化があればすぐに報告するよう治療前によく説明しておくことが重要である．特に，高齢者，

糖尿病，アルコール依存症，肝疾患合併患者では副作用が出やすいため注意が必要である．EB については自覚症状では発見できない例もあり，少なくとも使用 2 か月後には定期的な眼科的チェックが必要である．発熱・発疹は，いずれの抗結核薬でも起こり得る．症状が強い場合は，全剤中止し，症状安定後に被疑薬として考えにくい薬剤から 1 剤ずつ 2 ～ 3 日毎に追加する．減感作療法^23）も有効である．

　主な抗結核薬の副作用を以下に挙げる．

　・INH：肝障害，末梢神経障害，アレルギー　・RFP：肝障害，胃腸障害，アレルギー　・SM，KM：第八神経障害

　・EB：視神経障害

　・PZA：肝障害，胃腸障害，高尿酸血症，関節痛

　PZAによる高尿酸血症は，代謝産物であるpyrazinoic‌

acid の尿酸分泌抑制作用により生じると考えられて

いた^24，25）．近年では，尿酸排泄に重要な輸送体 urate‌

transporter（URAT）1 が同定され，PZA が URAT1 における尿酸輸送の交換基質となり，尿酸の再吸収を促進させる機序が考えられている^26）．尿酸生成阻害薬であるアロプリノールは，PZA による二次性高尿酸血症に対する有効性はなく，PZA の代謝を阻害し血中濃度が上昇するため^27）注意が必要である．また，尿酸排泄促進剤であるベンズブロマロンについても尿酸コントロールには有意差が認められなかったと報告がある^28）．尿酸値は，基本的には PZA の投与終了後数日で回復し，PZA による高尿酸血症から通風発作が生じることは極めて稀であり，痛風の素因や PZA 投与前の高尿酸血症がない例では尿酸コントロール薬を併用する必要はないと考えられている^28，29）．

　6．化学療法以外の治療^7，30）

　1）副腎皮質ホルモン剤

　ステロイドの有効性については明確な結論は出ていないが，結核性髄膜炎，結核性心膜炎，粟粒結核など重症呼吸不全を呈している症例で投与を考慮する．髄膜炎における水頭症，脳圧亢進には有効とする報告がある．心膜炎では，抗結核薬や心嚢ドレナージに反応が乏しい症例，全身状態不良例，心嚢液貯留を繰り返す症例に検討することが望ましい．

　2）外科療法

　（1）多剤耐性結核^31）

　強力で十分な化学療法を少なくとも 4 か月施行しても，排菌停止が得られず，病巣が限局して完全に切除することができる症例が適応となる．空洞は難治化の要因であり，菌陰性化が得られても空洞内に菌が残存する例があることから，排菌が陰性化しても肺切除を考慮する．肺切除が不可能な症例では，

空洞の虚脱を得る胸郭成形術も選択肢となる．術前は3～4か月，術後は1～2年の化学療法が望ましい．

多剤耐性肺結核の手術による菌陰性化率は 77 ～ 98％，再発率が 9 ～ 11％と報告されており，化学療法による菌陰性化率が 65 ～ 68％，再発率が 50 ～ 56％であることを考えると^32，33），良好な成績であると考えられる．

　（2）慢性膿胸

　有廔性膿胸は手術の絶対適応である．肺内病巣が

(9)

軽微であれば肺剝皮術が基本だが，肺内病変が強く，有廔性の症例では胸膜肺全摘術が行われる．過量出血や過侵襲を避けるため膿胸腔を一部残したまま減菌し，死腔を潰す膿胸腔縮小術もある．状態不良例には開窓術が行われることもある．

　（3）気管支結核

　気管支狭窄により無気肺，閉塞性肺炎を生じる場合に気管支形成術を検討する．

　（4）喀血

　出血源は空洞と気管支拡張病変で，出血が大量で持続する場合は，気管支動脈塞栓や，肺切除の適応となる．

　（5）肺外結核

　化学療法不応例では，肺結核と同様，病巣の適除

（腎，精巣上体，脳，骨，滑膜，子宮内膜，卵巣・

卵管など）を検討する．

　リンパ節，骨・関節，腸腰筋皮下等にある程度の大きさの膿瘍を形成した場合，化学療法のみでは限界があり，病巣廓清，ドレナージ等の外科的治療が必要になる．

　結核性胸膜炎においては，しばしば化学療法のみで胸水はコントロール可能だが，肺の拡張が得られない場合は拘束性換気障害の原因となるため，外科的な剝皮術が有効である．

　結核性心膜炎では，診断目的，心タンポナーデの予防および解除目的に心嚢穿刺やドレナージチューブ留置が行われる．抗結核薬開始から 4 ～ 8 週経過しても血行動態に改善がなければ，重篤な右心不全に到る前に心膜切除術を施行することが推奨されている．

　結核性髄膜炎では，水頭症に移行した場合，腰椎⊖

腹腔シャントの造設が必要となる．

　尿路結核では^34），腎破壊が著しく，腎機能が廃絶し，出血や腎性高血圧を伴う症例が腎摘除術の適応になる．尿路結核による尿管狭窄は，水腎症，尿閉の原因となるため，尿管の再建術を行う．結核性萎縮膀胱を来たしている場合には膀胱拡大術が行われることがある．

　腸結核では，腸管狭窄，腸管穿孔例で手術適応となる．

　7．小児における結核の治療^35）

　4 歳以下の小児においては，播種するリスクが高いため，診断したらすぐに治療を開始することが重

要である．

　標準治療は成人と同様，INH，RFP，PZA を 2 か月，その後 INH，RFP を 4 か月投与する．感受性のある薬剤を 2 剤（治療開始時には 3 剤以上）併用する．結核性髄膜炎と粟粒結核の治療期間は 9 ～ 12 か月とする．小児では，有効な血中濃度に達するため体重当たり多くの投与量を要すること，肝機能障害などの副作用が少ないことから，以下成人よりも投与量が多くなっている．

　INH‌10 ～ 15 mg/kg/day（最大投与量 300 mg/day）

　RFP‌10 ～ 20 mg/kg/day（最大投与量 600 mg/day）

　EB‌15 ～ 20 mg/kg/day（最大投与量 750 mg/day）

　PZA‌30 mg/kg/day（最大投与量 1.2 g/day）

　SM（streptomycin）20 ～ 30 mg/kg/day 筋注（最大投与量 0.75 g/day）

　8．妊婦における結核^7）

　結核は出産後急激に悪化することがあり，胎児への影響も考慮すると，結核が疑わしい妊婦においては積極的に治療を開始する必要がある．

　結核罹患妊婦の治療は，日本においては INH 耐性を考慮し，INH，RFP，EB の 3 剤併用が推奨されている．これらの薬剤は胎盤通過性があるものの，催奇形性はないと考えられている．SM，キノロン，TH は催奇形性があるため，使用を避ける．

PZA は安全催奇形性に関するデータがないため使用を避け，治療期間は 9 か月とする．INH を使用する場合はピリドキシンを併用する．

　9．合併症がある場合^7）

　基礎疾患に対して既に複数の薬剤を投与している例が多いため，抗結核薬，特にリファマイシン系との相互作用を把握しておくことが重要である．

　1）糖尿病

　糖尿病合併肺結核症は，難治で死亡率が高い．高血糖は，免疫機能の低下，末梢循環障害による局所の低栄養や低酸素状態を来たし，治癒の遅延，薬剤の不十分な到達につながる^36）．よって，糖尿病患者における結核では，血糖の十分なコントロールが必要不可欠である．

　薬物相互作用にも留意する必要があり，RFP，PZA は血糖降下薬の作用を減弱させる．INH はインスリン，血糖降下薬の作用を少量で増強，多量で減弱させる．但し，肝障害があると INH は少量でもインスリン，血糖降下薬の作用を減弱させることがあ

(10)

るので，個々の患者に合った対応が必要となる．

　2）塵肺結核

　珪肺結核では，局所の血流やリンパ流の障害が治癒阻害因子になり，予後が不良になることが多く，

治療は 3 か月延長する．

　3）肝疾患^37）

　INH，RFP，PZA は肝毒性があるため，治療開始前に一般的な肝機能検査，腹部エコーを評価しておく．肝不全，非代償性肝硬変，AST または ALT が基準値上限の 3 倍以上である慢性活動性 C 型肝炎では PZA の使用は避ける．重症肝不全の場合は SM，EB，LVFX などの 3 剤以上による治療を検討する．一方，粟粒結核により AST，ALT が高値を来たす場合は，HREZ による強力な治療が必要になるため，肝酵素上昇の鑑別は極めて重要である．

　肝炎の自覚症状が軽度であっても急激に重症化することがあるため，食思不振，嘔吐，腹痛，全身倦怠感等の出現時は早期に医療スタッフへ伝えるよう患者に十分説明しておく．肝障害が起きた場合には，日本結核病学会治療委員会から出されている

「抗結核薬使用中の肝障害への対応について」に準じて対処する^38）．

　4）腎疾患^37）

　腎障害がある場合は，表 4 に示したような投与量，投与間隔の調整が必要となる．人工透析時には，抗結核薬は透析後に投与する．

潜在性結核感染症^39）

　前述したように，ツベルクリン反応は BCG や非結核性抗酸菌症の影響を受けるため，IGRAs による診断が主流となっている．結核菌暴露から QFT が陽性になるまでの期間は 4 ～ 7 週と考えられており，濃厚接触者で初回 IGRA が陰性の場合，6 ～ 10 週以内の再検が勧められている．但し，14 ～ 22 週までに陽転化することもあり^40），最終接触から 6 か月後にも再検査を検討する．

　潜在性結核の治療前には必ず胸部 X 線を撮影し，

活動性肺結核の否定，陳旧性陰影の確認をする．しかし，予防投与後に INH 耐性結核を発病した例が報告されており，X 線では認められない病巣もあり，CT の有用性が報告されている^41，42）．

　予防投与は基本的には INH を 9 か月間投与するが，耐性，副作用等で INH が使用できない場合には RFP を 4 ～ 6 か月間使用する．用量は標準治療と同様である．

表 4　腎不全時ならびに人口透析時の抗結核薬の投与量と投与間隔

薬剤主な排泄経路

血中半減期（時間）投与間隔（時間）と 1 日投与量（g）薬剤の

透析外液正常時腎不全への移行

末期　正常時腎不全時 Ccr‌ml/min

＞ 50 10～50 ＜ 10 透析時

INH 腎 slow‌2～4 17 投与間隔 24 24 24 24 正常時と同じ^＊＊あり肝で代謝 rapid‌0.5～1.5 　 1 日投与量 0.3 0.3 0.3 0.3^＊正常時と同じ^＊＊

RFP 肝 2～5 2～5 投与間隔 24 24 24 24 正常時と同じ

あり^＊＊＊

1 日投与量 0.45 0.45 0.45 0.45 正常時と同じ

EB 腎 4 8 投与間隔 24 24 23～36 48 隔日

あり^＊＊＊

1 日投与量 0.75 0.75 0.5 0.5 10 mg/kg PAS 腎

0.75 23 投与間隔 8 8 24

投与しない隔日

肝で代謝 1 日投与量 10 10 8 100 mg/kg あり

SM 腎 2.5 100～110 投与間隔 24 または週 2 日 24 24～72 72～96 週 2 日あり 1 日投与量 1 0.75 0.5 0.5 0.5 g

KM 腎 3 ～ 4 27～36 投与間隔週 2 日 24 24～72 72～96 週 2 日 1 日投与量 2 1.5 1 0.5 0.5 g あり

＊：slow‌inactivator では 4 mg/kg‌pyridoxin 併用．^＊＊：1 日 0.3 g を 2 ～ 3 日に 1 回との説もある．

＊＊＊：異なる見解がある．　　　　　　　文献 35）より引用

(11)

おわりに

　結核病学は，多くの先人達が自ら結核で命を削りつつ切り開いてきた分野である．

　岡治道氏による胸部 X 線読影法，小林義雄氏によるツベルクリン反応の研究，INH 予防内服，凍結乾燥 BCG ワクチンの実用化等は本邦の功績であり^43），呼吸器病学の発展にも寄与したといえる^44）．また，日本の結核対策は，結核予防法が制定された 1951 年から官民協力体制で推進され，年率 10％という速さで結核の減少に成功した^45）．現在高齢者結核，海外では HIV 感染等さまざまな問題があり，

いまだに根絶はできていない．しかし，診断，治療法は進歩し続けており，今後も結核における課題を一つ一つ解決していくことは，医学の発展においても重要な糧になると考えられる．

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