IgA
腎症を限局性糸球体血管炎＋
二次性巣状糸球体硬化症としてとらえる
糖鎖不全（ヒンジ部 O-結合型糖鎖のガラクトース 欠損）IgA1 を含む免疫複合体が糸球体メサンギウム 沈着し，糸球体血管炎が惹起される。Focal segmental に小病変が起こり，半月体形成，癒着や硬化に陥る。 血管炎→分節硬化→全節硬化を繰り返し，糸球体数が 徐々に減少し腎機能が低下していく（図 1）1） 。経過が 長く慢性変化が多くなってくると，ネフロン数が減少 し，common pathway としての二次性巣状糸球体硬化特集「移植臓器における原疾患の再発」
腎移植後における IgA 腎症の再発
若井幸子
1，堀田
修
1,3，白川浩希
2 1 東京都保健医療公社大久保病院腎臓内科， 2 東京都保健医療公社大久保病院泌尿器科・移植外科，3 堀田修クリニックRecurrence of IgA nephropathy after kidney transplantation
1
Department of Nephrology, Okubo Hospital, Tokyo Metropolitan Health and Medical Treatment Corporation
2
Department of Urology, Okubo Hospital, Tokyo Metropolitan Health and Medical Treatment Corporation
3
Hotta Osamu Clinic
Sachiko WAKAI1
, Osamu HOTTA1,3
, Hiroki SHIRAKAWA2
【Summary】
The recurrence rate of immunoglobulin A（IgA）nephropathy after kidney transplantation is 50%―60% or 13%―50%, based on histopathological or clinical findings, respectively, and graft loss from recurrence is 1.3%―16%. IgA nephropathy is treated as a combination of focal glomerular vasculitis and secondary fo-cal segmental glomerulosclerosis（FSGS）. In the early stage, IgA nephropathy has glomerular vasculitis accompanied by hematuria. As sclerosis gradually develops in the kidneys, secondary FSGS with increas-ing proteinuria becomes the primary concern in the advanced stage of IgA nephropathy. Glomerular hy-perfiltration easily induces secondary FSGS in a transplanted kidney. However, angiotensin-converting en-zyme inhibitors and angiotensin receptor blockers effectively suppress recurrent IgA nephropathy accom-panied by proteinuria. As for IgA nephropathy in native kidneys, remission is possible when glomerular vasculitis is treated early with tonsillectomy plus pulse steroid therapy. This combination therapy is also effective for the remission of recurrent IgA nephropathy with clinical findings. Maintenance steroid ther-apy is associated with a reduced risk of kidney graft loss from recurrent IgA nephropathy. Furthermore, the incidence of recurrence of IgA nephropathy is decreasing because of new drugs（anti-thymocyte globulin and anti-CD25 antibody drug basiliximab）used in induction immunosuppressive therapies, pre-sumably through the improvement of glomerular vasculitis. At present, 3 cases using rituximab have been reported. Because a wide range of immunosuppressive drugs are available for use in kidney transplanta-tion, clinical studies using these new drugs are expected to establish treatment methods for IgA nephropa-thy, even in pretransplant patients.
Keywords: recurrent IgA nephropathy, kidney transplantation, tonsillectomy and steroid pulse therapy,
症の状態となる。糸球体血管炎がごく軽度であれば， 顕微鏡的血尿だけを呈する（少量の蛋白尿は尿細管で 再吸収されるため）が，活動性が高ければ蛋白尿を伴 う。感染（扁桃炎，上気道炎，下痢）で活動性が増悪 すると，肉眼的血尿，蛋白尿増加，一過性腎機能低下 を呈することもしばしばあり，急性病変は細胞成分が 多いが，線維性の慢性病変となって累積していく。原 疾患が IgA 腎症の移植患者では，肉眼的血尿のエピ ソードが多いことも経験する。蛋白尿は病初期には血 管炎から，病期が進めば二次性巣状糸球体硬化症（過 剰濾過，尿細管障害）からと出現機序の主体がオーバー ラップしながら移行する（図 2）1） 。 2012年にアメリカの Chapel Hill で開かれた血管炎 の国際会議でヘノッホ-シェーンライン紫斑病から 図 1 IgA 腎症の糸球体硬化の過程
ᅗ
䠍 䠍 䠎 䠏 䠐 䛂⾑⟶⅖э⒕䛃䛾⧞䜚㏉䛧䛷⣒⌫య䛿₽䜜䛶䛔䛟 （文献 1 より引用） 図 2 IgA 腎症の病期と治療目標 ⺮ ⺮ⓑ㈇Ⲵᛶᒀ⣽⟶䞉㛫㉁യᐖ ⣒⌫య⾑⟶⅖ ⭈㐍⾜ᅉᏊ 䛾䛝䛥ᅗ
⤒㐣 䠄㛫䠅 GFR (m 䡈/m in) 80 60 40 20 0 120 100 ⭈Ṛ Ⓨᐶゎ䡡᰿ྍ⬟ stage 㐍⾜㐜ᘏྍ⬟ stage ㏱ᯒ‽ഛ stage
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IgA血管炎に呼称が変更した。IgA 血管炎は全身型の 血管炎であり，IgA 腎症は腎限局型の血管炎ではない か？ IgA腎症としてフォローしている患者が扁桃炎 を契機に紫斑が出現したり，IgA 腎症で口蓋扁桃摘出 術直後に消化管出血を来した患者（自験例 3/400 症例） も存在する。 従来，IgA 腎症は，IgA がメサンギウムに沈着し血 尿が出現（詳細な機序は不明），その後，活動性が増 して，半月体を形成し，硬化する過程で蛋白尿が出現 すると考えられていた2） 。また，腎機能低下に関して は，血尿は相関がなく，蛋白尿に相関するため，蛋白 尿の出現をもって angiotensin-converting enzyme inhibi-tor（ACEI）・angiotensin receptor blocker（ARB）など の治療介入をし，蛋白尿のコントロールに治療の主眼 が置かれてきた。 ドナー適応基準でも血尿単独例は除外基準となって いないが，蛋白尿を伴わない血尿単独 56 症例の腎生 検 結 果（図 3）3） は IgA 腎 症 63%（35/56），基 底 膜 菲 薄症 13%（7/56），基底膜菲薄症の診断には至らない 基底膜の一部断裂，一部菲薄などの基底膜異常 9% （5/56）を認めた。IgA 腎症の内訳では，組織学的 grade I 94%（33/35），grade II 16%（2/35）で，全体の広が りは軽度あるが，半月体 31%（11/35），糸球体硬化 51% （18/35）を認め，IgA 腎症が病初期から血管炎を起こ し，徐々に硬化していることが示唆される。しかし， 血尿は糸球体血管炎に伴う係蹄断裂を反映するが，糸 球体数が保持されている初期の段階に強い傾向があ り，数十年単位で進行する IgA 腎症では，予後との 相関が把握し難いため軽視されがちである。一方，蛋 白尿は腎症の進行に伴い増加し，血管炎，過剰濾過， 尿 細 管 障 害 と 成 因 に よ っ て，免 疫 抑 制 剤，ACEI・ ARB，食事療法を使い分けて治療をしていくべきで ある。
腎移植後再発 IgA 腎症の再発率，
再発危険因子
腎移植後再発の診断に関しては，プロトコール生検 をしているのか，エピソード生検は，臨床的にクレア チニン（Cr）が上昇してからなのか，尿所見異常に関 しては，血尿のみでも施行するのか，尿蛋白の程度 （0.5 g/gcr または 1.0 g/gcr 以下でもするのか）のどの 時期で移植腎生検を施行するかで，再発率の報告が異 なる。再発率には開きがあるが，組織学的再発では 50― 60%，臨床的所見を含めると 13―50% であると報告さ れている（表 1）4） 。 再発の危険因子として，!生体腎移植5,6） ，"HLA 型（A2，B8，12，35，46，DR4）7-9） ，#ド ナ ー と レ シピエントの HLA マッチが良い6） ，$IgA 高値，%若 年レシピエント10） などが報告されている11） 。また，原 疾患が急速進行性腎炎症候群で末期腎不全に至る疾患 活動性の高い例で，早期の移植は高率に再発する5） 。腎移植後再発 IgA 腎症の予後，
graft loss
臨床像としては血尿，蛋白尿が出現し，数年間から 数十年で徐々に腎機能が低下するという経過をたど 図 3 血尿単独 56 例病理診断ᵧᶅᵟᴾᵬᴾᵦᶇᶑᶒᶍᶊᶍᶅᶇᶁᵿᶊᴾᶅᶐᵿᶂᶃᴾ
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ᵭᶒᶆᶃᶐᴾ ᵑίᵓᵃὸ ʴᵆᵃᵇᴾ ᾽ᾌᵓᵔ UP0.08 g/gcr 䠄0-0.3䠅 ⫗║ⓗ⾑ᒀ14 （文献 3 より引用） IgAN：IgA nephropathy, TBMD：thin basement membrane, MGA：mi-nor glomerular abMGA：mi-normality, GBM：glomerular basement membraneる。診断は移植腎生検であり，組織的にメサンギウム に IgA，C3 の沈着を伴い，増殖性変化を認めること である。プロトコール生検にて臨床症状に先行して組 織学的診断に至ることもある。再発 IgA 腎症では， 移植後 10 年の graft loss は 9.7%12） であり，腎炎のない 群と差がないが，さらに長期（12 年，15 年）になる と生着率が低下しているとの報告13） がある。移植後再 発 IgA 腎症による graft loss はドナー年齢が高いと起
きやすく7） ，1.3―16% に認められるとの報告4） である。 経過が長く正確には不明である。慢性拒絶を合併した 場合の予後は不良である14） 。
保存期 IgA 腎症の治療
1．IgA 腎症の沿革 1968年，J.Berger らにより初めて IgA 腎症は血尿主表 1 Recurrence rate of IgA nephropathy and risk of recurrence and graft loss from recurrent IgAN in relation to the donor type
Recurrence rate1
Graft loss due to recurrence
Follow-up duration No. of allografts No.（%） No.（%）
（mean）（months） Total （R/NR） Total （R/NR） Total （R/NR）
Berger et al. 1984 ＞24 32 （13/19） 17（53.1%）2 （9/8） 0 Bachman et al. 1986 20±13 13 （6/7） 6（46.2%） （5/1） 1（7.6%） （1/0） Odum et al. 1994 3–183 51 – 17（33.3%） – 5（9.8%） – Hartung et al. 1995 45.9±10 128 – 47（36.7%） – 9（7.0%） – Kesser et al. 19963 68.1±37.2 84 （3/25）5 13（15.5%） （2/11）5 4（4.8%） – Frohnert et al. 1997 78（3–156）6 53 （41/12） 10（19%） （8/2） 3（5.7%） （2/1） Ohmacht et al. 19974 54（7–127） 61 – 20（29.9%） – 10（16.4%） – Bumgardner et al. 1998 61±37 61 （18/43） 18（29.5%） （6/12） 7（11.5%）（4/3） Freese et al. 1999 67（11–159）6 104 （47/57） 13（12.5%） （11/2） 6（5.8%） – Kim et al. 2001 2–164 90 （60/30） 19（21.1%） （13/6） 2（2.2%） – Wang et al. 2001 52（18–155）6 48 （17/31） 14（29.2%） （6/8） 4（8.3%） （3/1） Ponticelli et al. 2001 70.4±50.5 106 （21/85） 37（35%） （9/25） 4（3.8%） – Andresdottir et al. 2001 67.2±54 79 – 17（21.5%） – 1（1.3%） – Briganti et al. 2002 12–120 532 – – – 15（2.8%） – Choy et al. 2003 100.0±5.8 75 （32/43） 14（18.7%） （9/5） 3（4.0%） （1/2） Moriyama 2005 67.8±19.9 49 （44/5） 13（26.5%） （12/1） 5（10%） （5/0）
RD：related donor, NRD：nonrelated donor
Recurrent rate for RD＝29.8%；NRD＝22.7%. Breslow–Day test of Homogeneity of odds ratio：chi-square＝10.29, df＝10, p＝0.416.
Mantel–Haenszel estimate of Common odds ratio：2.14（95% CI＝1.42, 3.23；p＜0.001）.
Percentage of graft loss from RD＝34.8%；NRD＝24.1%. Breslow–Day test of Homogeneity of odds ratio： chi-square＝7.37, df＝5, p＝0.194. Mantel–Haenszel estimate of Common odds ratio：1.95（95% CI＝0.64,5.97； p＝0.243）.
（%）＝Percentage was calculated from number of graft loss due to recurrent IgAN/total number of patients with primary IgAN.
1
Recurrence rate in patients with clinical symptoms of proteinuria/hematuria/renal impairment. 2
Recurrence rate in patients with histological changes but clinically asymptomatic. 3
Included 13 patients who suffered from underlying Henoch-Schonlein purpura. 4
Included 4 patients who suffered from underlying Henoch-Schonlein purpura. 5
Only 28 allografts had information with respect to the donor type. 6
体の予後良好な疾患として報告された。1993 年に予 後が明らかになり，10 年で 10―15%，20 年で 40% が 末期腎不全となると報告された。その後，厚労省・腎 臓学会合同で 1995 年，「IgA 腎症診療指針」，2002 年， 「IgA 腎 症 診 療 指 針（第 2 版）：組 織 学 的 予 後 分 類 （2002）」，2011 年，「IgA 腎症診療指 針（第 3 版）：リ スク分類」，2014 年，「エビデンスに基づく IgA 腎症 診療ガイドライン 2014：成人 IgA 腎症の腎機能障害 の進行抑制を目的とした治療介入の適応」が作成され た。IgA 腎症は自然寛解が 1 割程度に認められるが， 治癒しない病気であり，進行抑制を目的とした指針と いえる。活動性が高ければ 5 年，10 年で，多くは 20 年，30 年で進行する疾患であるが，疾患としてまだ 約 50 年の歴史であるため，明確な治療方針が定まっ ていないといえる。 2．扁桃摘出（扁摘）ステロイドパルス療法の意義 2001年 Hotta ら15） によって，IgA 腎症に対する扁摘 パルスが活動性を低下させ，寛解治癒をもたらすこと が報告された。現在日本で使用されている治療基準で ある「エビデンスに基づく IgA 腎症診療ガイドライ ン 2014」では，成人 IgA 腎症の腎機能障害の進行抑 制を目的とした治療介入の適応を定めているが，ガイ ドラインと異にするのは，腎機能障害の進行抑制を目 的とした治療介入ではなく，寛解治癒を目的とした治 療介入である。IgA 産生が初期には扁桃で行われる が，徐々に産生能は播種するように他のリンパ組織や 骨髄（mucosa-bone marrow axis in IgA nephropathy）の
働きの関与が報告16）
されている。IgA 腎症におけるパ
ルス療法は，糸球体血管炎の抑制のみならず，mucosa-bone marrow axis などの免疫的機序の抑制を目的にし
ている（図 4）17） 。寛解治癒を目的とした治療介入は 発症からの期間が長くなるほど，寛解率が低下する。 早期の治療介入が望ましい17） 。 3．蛋白尿のコントロール；ACEI・ARB 併用 蛋白尿の成因が糸球体血管炎からであれば，扁摘パ ルス後，尿所見は尿潜血よりも蛋白尿が先行して消失 していく。扁摘パルス療法治療後に蛋白尿が残存する 場合や，寛解治癒後に蛋白尿のみ再出現する場合は， 二次性巣状糸球体硬化症（過剰濾過，尿細管障害）か らと判断して，ACEI・ARB を追加，増量，蛋白制限 食を指示する。
腎移植後再発 IgA 腎症の治療
現在，腎移植後再発 IgA 腎症の確立した治療法は なく，保存期 IgA 腎症の治療もエビデンスが乏しい 状態である。腎移植後再発 IgA 腎症は，保 存 期 IgA 腎症の症例に比して，かつて自己の腎機能廃絶を来 し，腎移植後の維持免疫抑制剤を服用中であるにもか かわらず，再発してくる疾患活動性の高い腎炎である 図 4 IgA 腎症の発症機序と扁摘パルスの作用点㻠
៏ᛶᡥ᱈⅖ 㼑㼠㼏㻚 㻵㼓㻭⭈ ⣒⌫య⾑⟶⅖ 㻵㼓㻭ỿ╔ 㻹㼡㼏㼛㼟㼍㻙㼎㼛㼚㼑㻌㼙㼍㼞㼞㼛㼣㻌㼍㼍㼤㼕㼟 ៏ᛶ่⃭≧ែ㻫
IgA ⭈䛿៏ᛶᡥ᱈⅖➼䛾⢓⭷㛵㐃䝸䞁䝟⨨䛾៏ᛶឤᰁ䜢ᇶ┙䛸䛧䛯 䢎䡷䢙䡳䢚䡯䢍䜈䛾IgAỿ╔䜢క䛖䠈䛟䛩䜆䜚ᆺ⣒⌫య⾑⟶⅖䛸䜏䛺䛩䛣䛸䛜䛷䛝䜛ᡥ᱈ฟ
䝇䝔䝻䜲䝗䝟䝹䝇 （文献 17 より改変して引用）といえる。移植後の拒絶反応を早期介入により阻止す るように，保存期 IgA 腎症や腎移植後再発 IgA 腎症 においても，二次性糸球体硬化症などの非可逆的病変 が累積しないうちに早期治療介入することで，寛解率 を上げ，腎機能低下の進行の阻止を期待できる可能性 がある。 1．ACEI・ARB 保存 IgA 腎症，移植後再発 IgA 腎症の進行抑制の エ ビ デ ン ス レ ベ ル の 高 い 治 療 は ACEI・ARB で あ る18,19） 。移植腎は片腎であり，過剰濾過を受けやすく， 二次性巣状糸球体硬化に陥りやすい，蛋白制限食とと もに ACEI・ARB を用いることは腎機能低下の進行抑 制に有用である。あくまで二次性巣状糸球体硬化症に 対する対症療法であり，根本治療ではない。 2．Fish oil 保存期 IgA 腎症において，血管炎に対する有用性 が報告されているが，腎移植後再発 IgA 腎症におけ る報告20） もある。 3．扁桃摘出術＋ステロイドパルス療法 移植後も保存期と同様の扁桃組織変化（T 細胞結節 と陰窩上皮網状化阻害）を認め，特に移植後再発 IgA 腎症では陰窩上皮網状化阻害が顕著であり，腎症の糸 球体障害度との相関が示唆されている21） 。 2009年 Kennoki ら22） 再発 IgA 腎症 28 例を扁摘施行 群 16 例と非施行群 12 例で比較し，扁摘群で蛋白尿減 少を認めたことを報告した。当院で，移植後再発 IgA 腎症 21 例に扁摘を施行した。尿所見のない 3 例は予 防的に施行，残り 18 例中 12 例（血液型不適合 7 例， 不一致 4 例，適合 1 例）は扁摘のみで血尿・蛋白尿が 消失，尿所見が残存した 6 例中 5 例にステロイドパル スを追加し寛解を認め報告した23） 。腎移植後再発 IgA 腎症に対して扁摘パルス療法は有効な治療法といえ る。2014 年 Sato ら24） は移植前扁摘は再発予防効果が ないことを示した。IgA 腎症により腎不全に陥った経 緯のある移植患者の再発予防には，維持免疫抑制剤， 扁摘，さらに追加すべき免疫抑制剤（ステロイドパル ス，rituximab など）がプラスして必要なのかもしれ ない。 4．免疫抑制治療
Mycophenolate mofetil（MMF）が移植後の IgA 腎症
の再発を抑制するとの報告25） があったが，Mulay らは calcineurin inhibitor（CNI）やプリン代謝拮抗薬の免疫 抑制剤では再発率に差がないと報告している26） 。一 方，ステロイド剤が IgA 腎症の再発を抑制し，長期 （10 年）graft loss も低下させると報告されている6,26,27） 。 腎 移 植 導 入 時 の 免 疫 抑 制 剤；anti-thymocyte globurin （AGT）（国 内 で は 保 険 適 応 な し），抗 CD25 抗 体 （basiliximab）の使用が再発率を低下させている可能 性についても指摘されている6,12,27） 。Rituximab につい ては，活動性の高い 3 症例に使用して有効との case re-port28） があるが，腎移植導入時の使用の有無での再発 率検討の報告はない。 IgA腎症は最初の報告から 50 年弱の歴史で，10∼30 年の経過をたどる疾患であり，原疾患の治療法も確立 されていない。腎移植後再発 IgA 腎症は腎機能廃絶 を来した既往を有し，原疾患の活動性が高い群といえ る。さらに，慢性拒絶反応やウイルス感染症などが合 併し，より複雑になっている症例も存在し，統計的な 数字を出すのが難しい。しかし，腎移植においては保 存期よりも使用できる免疫抑制剤の範囲も広く，今後 の臨床研究により，IgA 腎症のより確実な治療法が確 立できる可能性がある。 文 献 1）堀田 修. IgA 腎症の病態と扁摘パルス療法. 東 京: メディカル・サイエンス・インターナショナ ル, 2008. 2）若井幸子, 新田孝作, 本田一穂, 他. IgA 腎症にお ける糸球体上皮細胞障害と蛋白尿の関連性. 日本 腎臓学会誌 1998; 40: 315-321.
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