Jpn. J. Leprosy 64, 149-162 (1995)
感 染
と サ イ
ト カ イ ン
-抗
酸 菌 感 染
小 野 嵜
菊
夫*
名古 屋市 立大 学 ・衛生 化学 教室
[受 付:1995年9月12日]
キ ー ワー ド:抗 酸 菌,ら い,結 核,細 胞性 免疫,サ イ トカ イン,イ ン ター ロイキ ン1,マ
クロフ ァー ジ
1. は じめ に
結 核,ら
い 等 の抗 酸 菌 感 染 は 古 くか ら人 類 を悩
ませ て きた 感 染 症 で あ る。 しか し.こ れ ら感 染 症
の 治療,予
防 に 関 す る研 究 が,今
日の 免 疫 学 の発
展 を も た ら し た こ とは 否 定 で き な い事 実 で あ る。
著 者 は,長
年 マ ク ロ フ ァー ジや サ イ トカ イ ン に つ
い て 研 究 を行 っ て き た。 従 って,こ
こで は現 在 の
免 疫 学 研 究 の 中心 のー つ とな っ て い るサ イ トカ イ
ン の 発 見 の 歴 史 と,マ
ク ロフ ァー ジ か ら産 生 され
る サ イ トカ イ ン で種 々の 生 体 反 応 に 重 要 な役 割 を
果 た し て い る イ ン ター ロ イ キ ン1 (IL-1)を 中 心
と し て,主 に 抗 酸 菌 感 染 とサ イ トカ イ ン につ い て
述 べ て み た い。
2. 細 胞 性 免 疫 と サ イ トカ イ ン の 発 見
結 核 に 対 す る免 疫 の 研 究 は,1882年Kochに
よ る
結 核 菌 の 発 見 と,Kochの
現 象 の 発 見 に始 ま る1)。
す
な わ ち,既 に 結 核 菌 が 感 染 して い る モ ル モ ッ トの
皮 下 に 強毒 菌 を 注 射 す る と,注 射 局 所 で 激 しい 炎
症 反 応 が 惹 起 さ れ るが,注 射 部 位 で の 菌 の 感 染 は
阻 止 さ れ る。 同様 な皮 膚 炎症 反 応 は,結 核 菌 菌 体
成 分 や,菌 の 培 養 濾 液 に よ っ て も引 き起 こ され る,
* Corresponding author: 〒467名古 屋 市瑞 穂 区 川 辺 通3丁目1番 地 名古 屋 市立 大 学 薬 学 部衛 生 化学 教 室 Tel: 052-836-3419い わ ゆ る ツベ ル ク リン反 応 が 見 い だ され た。 ツ 反
の 発 現 に は 数 時 間 以 上 か か り,24-48時
間 を頂 点
とす る こ とか ら,遅 延 型 ア レル ギー 反 応 と呼 ば れ
る こ とに な っ た。 ま た,そ れ ま で,ジ
フ テ リア,
破 傷 風 菌 な ど の 毒 素 産 生 菌 や 多 くの微 生 物 に 対 す
る生 体 防 御 に は,血 清 成 分,す
な わ ち抗 体 が 有 効
で あ る こ とが 明 らか に さ れ て い た。 しか し,1945
年,結 核 菌 に抵 抗 性 を示 す,す
な わ ち ツ 反 陽 性 動
物 の 血 清 と リ ンパ 球 を,そ れ ぞ れ 正 常 動 物 に 移 入
す る と,リ ンパ 球 を移 入 した 動 物 の み が ツ 反 陽 性
に な る,い わ ゆ るPassive transferの 実 験 に よ り,
結 核 に 対 す る 防御 に は り ンパ 球 が 重 要 で あ る こ と
が 明 らか に さ れ た2)。こ れ が 細 胞 性 免 疫 の 名 前 の
由 来 で あ る。 そ の 後,皮
膚 反 応 部 位 に は リ ンパ 球
と 多 くの マ ク ロ フ ァ ー ジ が 集 積 して い る こ と,
1962年Mackanessに
よ り結 核 菌 に 対 す る エ フ
ェ ク ター 細 胞 は 活 性 化 マ ク ロ フ ァー ジ で あ る こ と
が 明 らか に され た3)。その 後,ツ 反 部 位 に集 積 して
い る 細 胞 は,大 部 分 が,移
入 さ れ た 側 の動 物 の 骨
髄 に 由 来 す る単 球 で あ る こ とか ら,反 応 の 惹起 に
関 与 す る細 胞,す
な わ ちTリ
ン パ球 は ほ ん の 少 数
で よ い こ とが 明 らか に され た。 以上 の よ うな知 見
か ら,リ ンパ 球 が 何 ら か の 液性 因 子 を産 生 して い
る可 能 性 が 示 され た。 当 時,遅 延 型 ア レ ル ギー 反
応 陽 性 の 動 物 か ら得 ら れ る腹 腔 浸 出 細 胞 に抗 原 を
加 え て 培 養 す る と,マ
ク ロ フ ァー ジの 遊 走 が 阻 止
さ れ る こ と か ら,こ の 現 象 がin vitroで の 細 胞 性 免 疫 反 応 を 反 映 す る 良 い 系 で あ る こ とが 知 ら れ て い た 。1966年,David, Bloomは そ れ ぞ れ 独 立 に 感 作 動 物 の リ ン パ 球 を 抗 原 で 処 理 す る と,マ ク ロ フ ァ ー ジ の 遊 走 を 阻 止 す る 因 子 が 培 養 上 清 中 に 見 出 さ れ る こ と を 報 告 し4,5),リ ン パ 球 とマ ク ロ フ ァ ー ジ 間 の 情 報 が 蛋 白 性 の 可 溶 性 因 子 に よ っ て 伝 達 さ れ る こ と を 明 ら か に し た 。 本 因 子 は マ ク ロ フ ァ ー ジ 遊 走 因 子(MIF)と 名 付 け ら れ た。 一 方, 1965年,笠 倉 とGordonは,独 立 に リ ン パ 球 混 合 培 養 上 清 中 に リ ン パ 球 の 増 殖 を 促 す 因 子 を 見 出 し て い た6,7)。こ の2つ の グ ル ー プ の 論 文 はNatureの 同 じ 号 に 隣 り合 っ て 掲 載 さ れ た 。 研 究 の 発 見 と は 不 思 議 な も の で,彼 ら は 同 じ研 究 所 に 所 属 し て い な が ら,論 文 が で る ま で お 互 い が 何 を して い る の か さ え 知 ら な か っ た と い う 。 こ れ ら の 発 見 が,今 日 の サ イ トカ イ ン 研 究 の 始 ま り で あ る 。 そ の 後,マ ク ロ フ ァ ー ジ や 好 中 球 に 対 す る 走 化 性 因 子 や マ ク ロ フ ァ ー ジ 活 性 化 因 子,皮 膚 反 応 因 子 な ど 遅 延 型 ア レ ル ギ ー 反 応 を 説 明 し う る サ イ ト カ イ ン の 発 見 が 相 次 い で な さ れ,抗 原 刺 激 を受 け た リ ン パ 球 が,マ ク ロ フ ァ ー ジ を 局 所 に 集 積 し た り,活 性 化 させ る サ イ ト カ イ ン を 産 生 し,そ の 結 果,活 性 化 マ ク ロ フ ァー ジ が 抗 菌 活 性 を 示 す と い う,現 在 の 細 胞 性 免 疫 の 概 念 が 確 立 さ れ た 。 同 時 に,T細 胞 やB細 胞 の 増 殖 分 化 因 子 も 見 い だ さ れ, 1980年 代 初 め,生 物 活 性 に 基 ず い て 名 付 け ら れ た 因 子 は 百 以 上 に 上 っ た 。 当 初,そ れ ら の 因 子 は リ ン フ ォ カ イ ン と 呼 ば れ た が,や が て,リ ン パ 球 か ら産 生 さ れ る も の を リ ン フ ォ カ イ ン,マ ク ロ フ ァ ー ジ か ら 産 生 さ れ る も の を モ ノ カ イ ン と呼 ぶ よ う に な っ た 。 しか し,研 究 が 進 む に つ れ て,こ れ ら の 因 子 は,リ ン パ 球,マ ク ロ フ ァ ー ジ 両 方 か ら, 更 に は そ れ 以 外 の 細 胞 か ら も産 生 さ れ る こ と が 明 ら か に さ れ,現 在 は サ イ トカ イ ン と呼 ば れ て い る 。 又,活 性 に 基 ず い て 種 々 の 名 前 で 呼 ば れ て い た 因 子 が 同 一 の 因 子 に よ る こ と が 次 第 に 明 ら か に な つ た 。1979年 リ ン パ 球 間 の 情 報 伝 達 を 行 う と い う 意 味 で イ ン タ ー ロ イ キ ン と い う名 が 提 唱 さ れ,IL-1, IL-2が 生 ま れ た 。現 在 の と こ ろ イ ン タ ー ロ イ キ ン は15に の ぼ っ て い る 。 そ れ 以 外 に,歴 史 的 背 景 か ら,イ ン タ ー フ ェ ロ ン(IFN),コ ロ ニ ー 刺 激 因 子(CSF),腫 瘍 壊 死 因 子(TNF)な ど 独 自 の 名 で 呼 ば れ て い る も の が 多 数 存 在 す る 。1980年 代 に 入 り,多 くの サ イ ト カ イ ンcDNAが ク ロ ー ニ ン グ さ れ,そ の 研 究 が 飛 躍 的 に 発 展 し た 事 は 周 知 の 通 り で あ る 。 例 え ば,好 中 球 に 対 す る 走 化 性 因 子 はIL -8と 名 付 け ら れ ,同 時 に ケ モ カ イ ン と呼 ば れ る 多 く の 関 連 因 子 が 発 見 さ れ,炎 症 反 応 が 分 子 レ ベ ル で 解 析 で き る よ う に な っ た 。 ま た,MIFは マ ク ロ フ ァ ー ジ の 遊 走 を 阻 止 し,活 性 化 を 促 す が,リ ン パ 球,単 球 の み な ら ず,LPS刺 激 に よ り 脳 下 垂 体 前 葉 か ら 多 量 に 産 生 さ れ,エ ン ド トキ シ ン シ ョ ッ ク に 重 要 な 役 割 を 果 た し て い る こ と な ど 思 わ ぬ 知 見 が 得 ら れ て い る8)。 3. イ ン タ ー ロ イ キ ン1 a) IL-1の 発 見 IL-1に 関 す る 研 究 は,感 染 に 伴 う 生 体 反 応 の 研 究 と 関 連 が 深 い 。 研 究 は 主 に2つ の 方 向 か ら 進 め ら れ た 。ー つ は 感 染 時 に 起 こ る 生 体 反 応 を研 究 し て い る グ ル ー プ に よ っ て な さ れ た も の で,感 染 時 の 発 熱 の 原 因 物 質 と し て 内 因 性 発 熱 物 質 が9),血 漿 中 の 金 属 イ オ ン の 変 動,白 血 球 増 多 や 急 性 期 蛋 白 を 誘 導 す る 因 子 と し て 内 因 性 メ デ イ エ ー タ ー と 名 ず け ら れ た 因 子 が マ ク ロ フ ァ ー ジ の 産 物 と し て 見 出 さ れ た 。 も うー つ は,免 疫 反 応 を 研 究 し て い た グ ル ー プ に よ っ て な さ れ た も の で あ り,胸 腺 細 胞 の 増 殖 因 子 と し て リ ン パ 球 活 性 化 因 子 が10),抗 体 産 生 促 進 因 子 とB細 胞 活 性 化 因 子 が や は り マ ク ロ フ ァ ー ジ の 産 物 と し て 見 い だ さ れ た 。 こ れ ら の 因 子 は,や が て 同 一 物 質 に よ る こ と が 明 ら か に さ れ,IL-1と 名 ず け ら れ た 。 b) IL-1の 性 状,発 現,産 生 細 胞 IL-1は 分 子 量17.5KDaの 単 純 蛋 白 で あ り,等 電 点 の 違 い か ら,pI 5の α型 とpI 7の β型 の2つ の 型 が 存 在 す る11,12)。α, β型 間 で は ア ミ ノ 酸 配 列 の 相 同 性 は25%し か な い が,種 が 異 な っ て い て も 同 じ 型 のIL-1間 で は60-70%と 相 同 性 が 高 い 。 ヒ トデ に もIL-1は 存 在 し,食 細 胞 を 活 性 化 さ せ る13)。従 っ て,IL-1は 最 も 古 くか ら 存 在 す る 生 体 防 御 の メ デ イ エ ー タ ー で あ る と 思 わ れ る 。 IL-1に な ぜ2つ の 型 が あ る の か 興 味 深 い 。 両 者 は30KDaの 前 駆 体 と し て 細 胞 内 で つ く ら れ,α 型 は 前 駆 体 で も レ セ プ タ ー に 結 合 し 活 性 を 示 す が, β型 前 駆 体 は レ セ プ タ ー に 結 合 出 来 ず 活 性 も 示 さ
Jpn. J. Leprosy 64, 149-162 (1995)な い14)。ま た,α 型 は 膜 結 合 型 と し て 細 胞 表 面 に も 存 在 す る(表1)。
表1. IL-1 αとIL-βの違 い
α型 はCa2+依 存 性 蛋 白 分 解 酵 素(カ ル パ イ ン)に よ り15),β 型 はIL-1β converting enzyme (ICE)に よ り 切 断 さ れ て 成 熟 型 と な り 細 胞 外 に 放 出 さ れ る16)。従 っ て,ICEが 存 在 し,か っ 活 性 化 さ れ な け れ ばIL-1β は 活 性 型 に は な れ な い 。ICEのmRNA は 単 球,好 中 球,T細 胞,子 宮 な ど に 発 現 さ れ て い る16)。ICE並 び に そ の 関 連 プ ロ テ ア ー ゼ は ア ポ ト ー シ ス に 重 要 な 役 割 を 果 た し て い る 。IL-1β は し ば し ば 前 駆 体 の 形 で 細 胞 外 に 見 い だ さ れ る が,こ れ は 産 生 細 胞 が 何 ら か の 傷 害 を 受 け た た め で あ る 。 生 体 内 に お い て は マ ク ロ フ ァ ー ジ,単 球,好 中 球,ケ ラ チ ノサ イ トが 主 要 な 産 生 細 胞 で あ る 。 前 3者 はIL-1α よ りIL-1β の 方 を 多 量 に 産 生 す る 。 ケ ラ チ ノ サ イ ト は 恒 常 的 にIL-1α を 産 生 し て お り,紫 外 線 に よ り産 生 が亢 進 す る17)。そ の 他,内 皮 細 胞,NK細 胞,B細 胞,メ サ ン ギ ウ ム 細 胞,滑 膜 細 胞,線 維 芽 細 胞,ア ス トロ グ リア,肥 満 細 胞, 神 経 細 胞 もIL-1を 産 生 す る 。 こ れ ら 細 胞 は,微 生 物,LPS, MDP, TNF, CSF, IL-1等 の 刺 激 を 受 けIL-1を 産 生 す る 。 ま た,何 ら か の 理 由 で 恒 常 的 にIL-1を 産 生 す る よ う に な る と,慢 性 炎 症 性 疾 患 の 原 因 と な る 。 c) IL-1レ セ ブ.ター(IL-1R) IL-1Rに は,分 子 量 約80KDaでT細 胞,線 維 芽 細 胞 に 主 に 発 現 さ れ て い るI型 と,分 子 量60-65 KDaでB細 胞,マ ク ロ フ ァ ー ジ,好 中 球 に 主 に 発 現 さ れ て い るII型 の2種 類 あ る18,19)。共 に 細 胞 外 部 分 は 免 疫 グ ロ ブ リ ン と相 同 性 を 持 ち,糖 鎖 が 付 加 し て い る 。2つ のR間 で は,細 胞 内 部 分 に 大 き な 違 い が あ り,I型 に 比 べII型 の そ れ は 極 め て 短 い 。 そ れ ぞ れ に 対 す る 抗 体 を 用 い た 阻 害 実 験 に よ り,II型Rを 発 現 し て い る 細 胞 も,実 は 少 な い な が らI型Rを 発 現 し て お り,IL-1の シ グ ナ ル 伝 達 は I型Rの み が 担 う こ と20),II型Rは 種 々 の 刺 激 で 細 胞 外 に 切 り 出 さ れ,可 溶 性 レ セ プ タ ー と し てIL -1のI型Rへ の 結 合 を 阻 害 し,む し ろIL-1活 性 を 抑 制 す る レ ギ ュ レ ー タ ー と して 働 い て い る 事 が 明 ら か に さ れ て い る21)。ま たIL-1β は,I型Rよ り もII 型Rの 方 に 親 和 性 が 高 い 。ま た 最 近,I型IL-1Rに 結 合 しIL-1の レ セ プ タ ー へ の 親 和 性 を 高 め る66 KDaの 分 子 が 見 い だ さ れ て い る 。 IL-1Rの 発 現 は,種 々 の 因 子 に よ り 制 御 を 受 け て い る 。 筆 者 ら は,線 維 芽 細 胞 に 対 し,IL-1が PGE2産 生 を 促 し,細 胞 内cAMP濃 度 を 増 加 さ せ る こ と に よ っ てI型IL-1RmRNAの 発 現,細 胞 表 面Rを 増 加 させ る こ と22),IFN-α,β,γ はPGE2 の 関 与 な し にIL-1Rお よ び そ のmRNA発 現 を 増 加 させ る こ と を 見 い だ し て い る23)。IL-3, IL-4, GM-CSF, PDGF, glucocorticoidもIL-1R発 現 を 増 加 さ せ る24)。TGF一 βは 細 胞 に よ り,増 加 と 抑 制 と 相 反 す る 作 用 を 示 す 。 更 に,筆 者 達 は マ ウ ス に LPS, IL-1, IL-6, TNFを 投 与 す る と,種 々 の 臓 器,特 に 肝 臓 に お い てI型IL-1R mRNAの 発 現 が 増 加 す る こ と を 見 い だ し て い る 。 d) 感 染 に 伴 う 炎 症 反 応 とIL-1 I L-1は 種 々 の 細 胞 に 働 き,様 々 な 活 性 を 示 す 。 感 染 に 伴 う 急 性 期 炎 症 時 に は,発 熱,白 血 球 増 加, 血 漿 中 の 金 属 イ オ ン の 変 動,肝 臓 か ら の 急 性 期 蛋 白 産 生 の 増 加,ア ル ブ ミ ン 産 生 の 低 下 な ど の 変 化 が み ら れ る。 ウ イ ル ス,細 菌,LPSは,単 球,マ ク ロ フ ァ ー ジ,好 中 球 か らIL-1産 生 を 誘 導 す る こ と,IL-1投 与 に よ り 以 上 の 変 化 が 起 こ る こ と か ら,こ れ ら 炎 症 反 応 にIL-1が 重 要 な 役 割 を 果 た し て い る こ と が 明 ら か に さ れ た(表1)。 IL-1は,脳 視 床 下 部 の 温 度 中 枢 細 胞 に 働 い て, PGE 2の 産 生 を 介 し発 熱 を 誘 導 す る 。 血 漿 中 の 鉄 イ オ ン の 減 少 は,IL-1が 好 中 球 か ら ラ ク ト フ ェ リ ン の 放 出 を促 し,ラ ク トフ ェ リ ン は 鉄 の キ ヤ リ ア で あ る ト ラ ン ス フ ェ リ ン か ら鉄 を 奪 い,そ の 結 果 鉄 と結 合 し た ラ ク ト フ ェ リ ン が 急 速 に 網 内 系 細 胞 に 補 足 さ れ る た め で あ る25)。血 糖 値 の 低 下 は,IL-1に よ り肝 臓 で セ ロ トニ ン が 蓄 積 し,セ ロ トニ ン が 肝 細 胞 の 糖 合 成 酵 素 の 活 性 を 抑 制 し,同 時 に 種 々 の 臓 器 へ の グ ル コ ー ス の 取 り込 み が 増 加 す る た め で あ る と考 え ら れ て い る26)。又,IL-1は 肝 細 胞 に 働 い て,ア ミ ロ イ ドP, α1-acid protein,ハ プ ト グ
ロ ブ リ ン な ど 急 性 期 蛋 白 の 合 成 を誘 導 す る。 ヒ ト で 炎 症 性 蛋 白 の 代 表 的 な も の にCRPが あ げ ら れ る が,CRPの 産 生 に はIL-1とIL-6の 両 者 が 必 要 で あ る27)。 血 管 内 皮 細 胞 に 対 しIL-1は 増 殖 を 抑 制 し,細 胞 膜 上 の 細 胞 接 着 分 子 の 発 現 を 増 強 し,血 小 板,リ ン パ 球,単 球,好 中 球 の 内 皮 細 胞 へ の 結 合 が 促 進 さ れ る28)。IL-1に よ っ て 誘 導 さ れ るIL-8は,好 中 球 に 対 し走 化 性 を 示 し,活 性 化 させ 内 皮 細 胞 へ の 付 着 性 を 高 め る 。 ま た,IL-1刺 激 に よ り 血 液 凝 固 活 性 が 高 ま り,微 小 血 管 に お い て は 血 栓 が 形 成 さ れ や す く な る29)。 プ ラ ス ミ ノ ー ゲ ン ア ク チ ベ ー タ ー に 対 す る イ ン ヒ ビ タ ー が 増 加 し,血 液 凝 固 活 性 が 促 進 さ れ る30)。ま た,PGE 2やPGI 2が 内 皮 細 胞 か ら 誘 導 さ れ る 。PGI 2は 血 管 細 動 脈 に 働 き 血 管 透 過 性 を 高 め る と と も に,血 小 板 の 凝 集 や 内 皮 細 胞 へ の 結 合 を 抑 制 し,炎 症 の 抑 制 因 子 と し て 働 く31)。 IL-1はNO合 成 酵 素 を 誘 導 し,NOの 産 生 を 促 す 。 NOは,血 管 平 滑 筋 細 胞 か ら も産 生 さ れ るPGI 2と 共 に 働 き,血 管 を 弛 緩 さ せ,血 圧 を 低 下 さ せ る 。 IL-1の 血 圧 低 下 作 用 は,IL-1を 臨 床 に 用 い る 際 の 最 も大 き な 障 害 と な っ て い る 。 IL-1は 脳 の 視 床 下 部 か ら コ ル チ コ ト ロ ピ ン 放 出 因 子(CRP)の 放 出 を 促 し,CRPは 脳 下 垂 体 前 葉 か ら 副 腎 皮 質 刺 激 ホ ル モ ン(ACTH)を 遊 離 さ せ, そ の 結 果,副 腎 皮 質 か ら グ ル コ コ ル チ コ イ ドホ ル モ ン(GC)が 遊 離 し,血 中 のGC濃 度 が 増 加 す る32)。GCは マ ク ロ フ ァ ー ジ か ら のIL-1, TNFの 産 生 を 抑 制 す る 。 そ の 一 方 で,IL-1は 直 接 脳 下 垂 体 や 副 腎 皮 質 に 働 き,そ れ ぞ れ の 組 織 か らACTH, GCの 産 生 を 促 す 。 ま た,IL-1に よ り脳 内 で 増 加 す る α メ ラ ノ サ イ ト刺 激 ホ ル モ ン(α-MSH)は,IL -1に よ る 発 熱,急 性 期 蛋 白 の 産 生,白 血 球 増 加, GCの 産 生 を 抑 制 し,こ れ も フ ィ ー ドバ ッ ク 因 子 と し て 働 く33)。 更 にIL-1は 脳 下 垂 体 か らβ-エ ン ドル フ ィ ン,バ ソ プ レ シ ン,ノ ル エ ピ ネ フ ィ リ ン,ド ー パ ミ ン, セ ロ トニ ン 等 の 神 経 伝 達 物 質 の 産 生 を 促 し,神 経 系 に 影 響 を 与 え る34)。IL-1は 種 々 の 細 胞 か ら,ホ ス フ ォ リパ ー ゼA2の 活 性 化 を 介 し てPGE 2の 産 生 を 促 し,痛 み を 誘 導 す る 。IL-1の 末 梢 投 与 に よ り痛 覚 過 敏 が,脳 内 投 与 に よ り痛 覚 抑 制 が 起 こ る35)。IL -1は 睡 眠 も誘 導 す る36)。 興 味 深 い こ と に,
図1. IL-1作用のフィー ドバック機構,SIL-1RII:可 溶性11型IL-1R 腸 内 の 細 菌 か ら 由 来 す る と思 わ れ る が,脳 内 の ム ラ ミ ル ジ ペ プ チ ド(MDP)濃 度 が 高 ま る と 眠 気 が 起 こ る 。MDPは 種 々 の 細 胞 か らIL-1を 誘 導 す る こ とか ら,生 理 的 睡 眠 に もIL-1が 関 与 し て い る と 考 え ら れ て い る 。 マ ク ロ フ ァ ー ジ か ら 産 生 さ れ る サ イ トカ イ ン に は,IL-1以 外 にIL-6, TNFが あ げ ら れ る 。 こ れ ら 3つ の サ イ ト カ イ ン は い く つ か 共 通 の 活 性 を 示 し,特 にTNFとIL-1は 良 く似 た 活 性 を 示 す12,37)。 シ グ ナ ル 伝 達 系 に お い て も,IL-1とTNFは 多 く の 細 胞 でNF-kBを 活 性 化 す る 。 ま た,IL-1はTNF, IL-6の 産 生 を 誘 導 し,TNFはIL-1, IL-6を 誘 導 す る 。 従 っ て,生 体 内 で は,炎 症 時 に は こ れ ら 複 数 の サ イ ト カ イ ン が 相 乗 的 に 働 い て い る 。 以上 に 述 べ た 数 々 の 炎 症 症 状 は,多 か れ 少 な か れ 感 染 時 に 認 め ら れ る も の で あ り,こ れ ら の 生 体 反 応 にIL-1が い か に 大 き な 役 割 を 果 た し て い る か 改 め て 驚 か さ れ る 又,慢 性 感 染 症 に お い て も 以 上 の 生 体 反 応 が 慢 性 的,間 欠 的 に 起 こ る 。 例 え ば,ラ イ ム 病 の リ ュ ウ マ チ 様 の 病 態 は,病 原 体 のBorrelia burgdorferi が マ ク ロ フ ァ ー ジ か らIL-1を 誘 導 す る た め で あ る38)。そ の 他,何 ら か の 理 由 に よ り(そ の う ち い く つ か は 微 生 物 の 関 与 も示 唆 さ れ て い る が)慢 性 的 にIL-1が 局 所 で 産 生 さ れ る と 表2に 示 す よ う な 炎 症,組 織 傷 害 を 伴 う慢 性 疾 患 が も た ら さ れ る 。 e) 免 疫 反 応 とIL-1 抗 体 産 生,細 胞 性 免 疫 の い ず れ が 誘 導 さ れ る か152
JPn.J.Leprosy64,149-162(1995) 表2.IL-1と 炎 症 反 応 セ プ タ ー の 発 現 を 増 加 さ せ る事 に よ っ て,T細 胞 の 増 殖 を 促 す と 考 え ら れ て き た42)(図2)。 図2.抗 原提 示 機 構 は,特 定 の サ イ ト カ イ ン を 産 生 す る ヘ ル パ ー一一T (Th)細 胞 と マ ク ロ フ ァ ー ジ,NK細 胞 か ら 産 生 さ れ る サ イ ト カ イ ン の 組 み 合 わ せ に よ つ て 決 ま る 可 能 性 が 強 ま っ て い る 。 す な わ ち,マ ウ ス に お い て は,ヘ ル パ ーT細 胞 はThO,Thl,Th2に 分 類 さ れ,ThOか らTh1,Th2が 分 化 す る 。Th1は,IFN 一γ,IL-2を 産 生 し 細 胞 性 免 疫 に 関 与 し,Th2は, IL-4,IL-5,IL-6,IL-10,IL一 一13を産 生 し抗 体 産 生 を 促 す39)。ThOはTh1,Th2両 方 の 産 生 す る サ イ ト カ イ ン を 産 生 し,ThOか ら のTh1,Th2へ の 分 化 に は,そ れ ぞ れIL-2とIL-12(IL-12は マ ク ロ フ ァ ー ジ か ら 産 生 さ れ る),IL-2とIL-4が 重 要 で あ る40)。ま たIL-12はNK細 胞 か らIFN-yの 産 生 を 促 し,IFN-yはTh1へ の 分 化 を 促 し,IL-12と 共 に Th2の 作 用 を 抑 制 す る 。 一 方,IL-10はTh2以 外 に マ ク ロ フ ァ ー ジ か ら も産 生 さ れ,Th1の 作 用 を 抑 制 す る 。 ヒ トで も 良 く似 た サ イ ト カ イ ン 産 生 パ タ ー ン を 示 すT細 胞 群 が 存 在 す る 。 更 に,PGE2は Th2か ら の サ イ ト カ イ ン 産 生 に は 影 響 を 与 え な い が,Th1か ら の サ イ トカ イ ン 産 生 を 抑 制 し41),マ ク ロ フ ァ ー ジ か ら のIL-12の 産 生 を 抑 制 す る 。 従 っ て,PGE2は 免 疫 反 応 を よ り抗 体 産 生 の 方 に 導 く。 従 来,IL-1は マ ク ロ フ ァ ー ジ か らT細 胞 へ の 抗 原 提 示 の 過 程 で マ ク ロ フ ァ ー ジ(抗 原 提 示 細 胞) か ら産 生,又 は 細 胞 表 面 に 発 現 さ れ,抗 原 刺 激 と 共 同 し てT細 胞 か らIL-2の 産 生 を 誘 導 し,IL-2レ し か し,:最 近 抗 原 提 示 細 胞 上 のB7とT細 胞 上 の CD28が 抗 原 提 示 に 関 与 す る こ と が 明 ら か に さ れ た 。T細 胞 は 抗 原 刺 激 とB7/CD28を 介 す る 両 方 の 刺 激 でIL-2を 産 生 し増 殖 す る43)。CD28を 介 す る シ グ ナ ル は 酸 性sphyngomyelinaseの 活 性 化 を 介 し て お り44),こ の 経 路 はIL-1に も 存 在 し て お り,共 通 点 が あ る こ と は 興 味 深 い 。 従 っ て,IL-1はB7の 経 路 を 補 っ て い る の か も しれ な い 。 IL-1と ヘ ル パ ーT細 胞 の 分 化 と の 関 係 も 明 ら か で は な い 。 分 化 段 階 の 異 な るT細 胞 へ の 抗 原 提 示 機 構iは 異 な る ら し い 。IL-1は マ ク ロ フ ァ ー ジ か らPGE2の 産 生 を 促 す こ と か ら,免 疫 反 応 を 抗 体 産 生 系 に 有 利 に 導 く こ と,Th2に はIL-1Rが 存 在 し,IL-1刺 激 に よ り 多 量 のIL-4が 誘 導 さ れ る こ と か ら45),IL-1は 分 化 し たTh2細 胞 の 機 能,増 殖 を 促 す と 思 わ れ る 。 以 上 の よ う な ヘ ル パ ーT細 胞 に よ る 抗 体 産 生 と 細 胞 性 免 疫 の 振 り分 け と,実 際 の 患 者 で の サ イ ト カ イ ン の 発 現 パ タ ー ン が 比 較 的 良 く一 致 す る こ と が ら い 患 者 で 報 告 さ れ て い る 。 す な わ ち,ら い 患 者 に お い て は,抗 体 産 生 が..-.進 し,細 胞 性 免 疫 が 低 下 し て い る ら い 腫 ら い 型(L型)と 抗 体 産 生 は 高 く な く逆 に 細 胞 性 免 疫 が 一一t.進し て い る 類 結 核 型 (T型),そ の 中 間 型 で あ る 境 界 群(B群)に 分 け ら れ て い る 。T型 の 患 者 皮 膚 生 検 材 料 で はTh1型 サ イ ト カ イ ン(IL-2,IFN一 γ)が,L型 患 者 で は
Th2型 サ イ ト カ イ ン(IL-4,IL-5,IL-10)が 主 に 検 出 さ れ て い る46)。 ま た,Fladら に よ れ ば,T型 の 患 者 の 皮 膚 生 検 材 料 で はTNF,IFN一 γ,IL-1β 陽 性 の 細 胞 が み ら れ る の に 対 し,L型 患 者 で は, そ れ ら の 細 胞 は ほ とん ど み ら れ な い こ と,し か し, 化 学 療 法 剤 で 治 療 す る に つ れ て,そ れ ら サ イ ト カ イ ン 陽 性 細 胞 数 が 増 加 す る47)。更 に,L型 で 菌 量 が 減 少 す る 例 で は 以 上 の サ イ ト カ イ ン 陽 性 細 胞 数 が 増 加 す る が,菌 量 が 変 化 し な い 例 で は 陽 性 細 胞 数 は 変 わ ら な い 。 し た が つ て,治 療 効 果 が 現 れ る に つ れ 免 疫 反 応 が 細 胞 性 免 疫 型 に 変 化 す る こ と が 示 唆 さ れ た 。 そ の 他,多 くの 動 物 感 染 モ デ ル で,サ イ ト カ イ ン の 発 現 を 調 べ る 事 で 生 体 防 御 と病 原 性 と の 関 係 が 解 析 さ れ よ う と し て い る 。 詳 し い こ と は 他 の 総 説 を 参 照 さ れ た い48・49)。 T細 胞 の 増 殖 以 外 に,IL-1はIL-4,IL-5,IL-6 等 の サ イ トカ イ ン と相 乗 的 に 働 き抗 体 産 生 を増 強 し,単 球 か ら はTNF,IL一 一6,IL-g,PGE2の 産 生 を 促 す 。 ま たNK細 胞 の 増 殖 や 腫 瘍 細 胞 傷 害 活 性 も増 強 す る 。IL-1はIL-8や マ ク ロ フ ァ ー ジ 走 化 性 因 子 の 産 生 を 誘 導 す る こ と か ら50),局 所 に 好 中 球 や 単 球 を 浸 潤 させ,そ の 結 果 と し て 免 疫 反 応 を 増 強 す る い わ ゆ る ア ジ ユ バ ン ト作 用 も 持 っ て い る 。 表3.IL-1の 関 与 が 示唆 され る疾 患 f)IL-1の 活 性 制 御 154 IL-1の 産 生,活 性 発 現 は 種 々 の 因 子 に よ り制 御 さ れ て い る 。 前 述 のGC,PGE2,IL-4,IL-10,IL -13はIL-1の 産 生 を 抑 制 し,IL-1やIL-1レ セ プ タ ー(IL-1R)に 対 す る 抗 体,TGF一/3,α 一MSHはIL -1の 活 性 を 阻 害 す る34)。興 味 深 い こ と に,cowpox ウ イ ル ス は 前 述 のICEに 対 す る イ ン ヒ ビ タ ー を51),cowpoxとvacciniaウ イ ル ス はIL-1R(II)に 30%ア ミ ノ酸 酉己列 上 相 同 性 を 示 し,IL-1のIL-1R へ の 結 合 を 阻 害 す るIL-1R様 因 子 の 遺 伝 子 を 持 つ て い る52)。IL一一1R様 因 子 は,感 染 細 胞 の 細 胞 膜 上 や,細 胞 外 に 放 出 さ れ そ れ ら ウ ィ ル ス の 感 染 を 有 利 に し て い る。 前 述 の よ う にIL-1Rに は2つ の 型 が あ り,II型 Rは 可 溶 性 と な り,IL-1の1型Rへ の 結 合 を 阻 害 す る21)。ち な み に,可 溶 性 サ イ ト カ イ ンRは,IL-2,IL-4,IL-6,TNF等 で も 見 い だ さ れ て お り, こ れ ら は サ イ ト カ イ ン の フ ィ ー ドバ ッ ク 因 子 又 は III中 リザ ー バ ー と し て 働 い て い る 。 そ の ほ か,IL -1のRへ の 結 合 を 阻 害 す る 因 子 と し て,IL-lra (IL-1receptorantagonist)が 存 在 す る53・54)。IL-1raはIL-1と ア ミ ノ 酸 配 列 上 相 同 性 を 持 ち,IL-1 と競 合 的 にIL-1Rに 結 合 す る こ と に よ っ てIL一 一1の 活 性 を 阻 害 す る 。IL-1raはIL-1Rに 結 合 し て も な ん の 活 性 も示 さ な い 。 以 上 の よ う な こ と か ら,IL -lraをIL-1の 関 与 す る 疾 患 の 治 療 に 用 い る 試 み が な さ れ て い る55)。IL-lraは 単 球,マ ク ロ フ ァ ー ジ か ら 免 疫 複 合 体,LPS,MDP,TGF一 β,IL-1,IL -4,IL-10,IL-13,GM-CSG等 の 刺 激 に よ り産 生 さ れ る 。 特 にIL-4,IL-10,IL-13等 のTh2由 来 の サ イ ト カ イ ン に よ り誘 導 さ れ る こ と は 興 味 深 い 。 こ れ ら サ イ ト カ イ ン はIL-1の 産 生 を 抑 制 す る こ と か ら,IL-1の 産 生 と 活 性 の 両 面 か らIL-1の 作 用 を 阻 害 し て い る 。 g)IL-1の 感 染 防 御 活 性 マ ウ ス にIL-1を 投 与 す る こ と に よ っ て,E. eoli,Pseudomonasaeruginosa,Klebsiela pnezzynoniae,ListeYiamonocytogenes,Salmonel-latvphilirnuriurn感 染 に よ る 臓 器 で の 菌 の 増 殖 の 抑 制,延 命 効 果 が み ら れ る56-59)。IL-1は 感 染 後16 時 間 前 に 投 与 し た と き に 最 も効 果 的 で あ り,感 染 時,感 染 後 投 与 し た 例 で は 効 果 が 認 め ら れ な い 。 一 方,サ イ ク ロ ホ ス フ ァ ミ ド処 理 に よ り好 中 球 を 減 少 さ せ た マ ウ ス にIL-1を 投 与 し,24時 間 後 に
Candidaalbicansを 感 染 さ せ る と延 命 効 果 が 認 め ら れ る60)。こ の 場 合,IL-1は 感 染0.5時 間 前 や6 時 間 後 に 投 与 し て も 防 御 効 果 が 認 め ら れ た 。 し か し,血 中 や 臓 器 内 の 菌 数 はIL-1投 与 に よ つ て も変 化 し な か っ た 。 従 っ て,細 菌 に 対 す る 防 御 と は 別 の 機 構 が 働 い て い る と思 わ れ る 。 更 に,IL-1を 新 生 ブ タ に 投 与 す る と,好 中 球 のStreptococcussuis に 対 す る 殺 菌 活 性 が 上 昇 し,同 菌 感 染 に よ る 病 状 の 軽 減 が 認 め ら れ る61)。さ ら に は,ラ ッ トに お い て マ ラ リ ア 原 虫 の 肝 臓 で の 繁 殖 体 へ の 変 換 を 抑 制 し,マ ウ ス で は マ ラ リア 脳 炎 の 発 症 を 抑 制 す る62)。 以 上 の よ う に 外 か ら1レ1を 投 与 し た 例 以 外 に, 内 因 性 のIL-1が 感 染 防 御 に 係 わ っ て い る こ と が 明 ら か に さ れ て い る 。正 常 又 はSCIDマ ウ ス に お け るL.monocytogenes感 染 の 系 にIL-1α,β に 対 す る 抗 体 を 投 与 す る と,菌 感 染 部 位 へ の 好 中 球 の 集 積 と 感 染 に 伴 う 末 梢 の 白 血 球 増 加 が 阻 害 さ れ た63)。 同 時 に,MHCII抗 原 陽 性 腹 腔 マ ク ロ フ ァ ー ジ の 増 加 が 阻 害 さ れ,更 に こ の マ ク ロ フ ァ ー ジ を IFN一 γで 処 理 し て も 抗 原 は 誘 導 さ れ な か っ た 。 従 っ て,内 因 性IL-1は こ れ ら 感 染 防 御 に 必 要 な 種 々 の 過 程 に 関 与 し て い る と 考 え ら れ る 。 同 様 に,IL -1Rに 対 す る 抗 体 投 与 に よ り,SCIDマ ウ ス に 置 け る.Pneumocystiscariniの 肺 感 染 に お け る 生 体 防 御 にIL-1が 寄 与 し て い る こ と が 報 告 さ れ て い る64)。抗 酸 菌 に 関 し て は,マ ウ ス で の ノ吻00勿 惚 処 iurnρ 醐 伽 加Z6π10∫空の イ列 が あ る65)。無 菌 マ ウ ス に 感 染 後6カ 月 間 プ レ ドニ ゾ ロ ン を投 与 し菌 の 増 殖 を促 進 さ せ,そ の 系 にIL-1Rに 対 す る 抗 体 を 投 与 す る 。 コ ン トr7一一一ル マ ウ ス で の 肝 臓 で の 菌 数 は や が て 減 少 す る が,抗 体 投 与 群 で は 肝 で 多 く の 菌 を 含 む 肉 芽 腫 が 観 察 さ れ た 。 そ れ で は,以 上 の 例 に み ら れ るIL-1の 抗 菌 活 性 の 作 用 機 構 は な ん な の か 未 だ 明 ら か に さ れ て い な い 。た だ,IL-1はIL-8を 含 む 種 々 の ケ モ カ イ ン や, マ ク ロ フ ァ ー ジ や 好 中 球 を 活 性 化 す るGM-CSF の 産 生 を 促 し,炎 症 部 位 へ 好 中 球 を 浸 潤 さ せ 活 性 化 させ る 。 従 っ て,一 部 は 好 中 球 が そ の 役 を 果 た し て い る と思 わ れ る 。 そ の 一 方 で,長 期 に わ た る 感 染 の 場 で は,マ ク ロ フ ァ ー ジやT細 胞 の 関 与 が 考 え ら れ る 。 JPn.J.Leprosy64,149-162(1995) 4.抗 酸 菌 に 対 す る マ ク ロ フ ァ ー ジ の 抗 菌 作 用 と サ イ ト カ イ ン 単 球,マ ク ロ フ ァ ー ジ は 細 胞 内 寄 生 性 細 菌 の 増 殖 の 場 で あ る と 共 に,活 性 化 に よ り静 菌,殺 菌 さ れ る 場 で も あ る 。Invitroの ヒ トや 動 物 の 単 球,マ ク ロ フ ァ ー ジ の 培 養 系 に 抗 酸 菌 を 感 染 さ せ,種 々 の サ イ ト カ イ ン を 作 用 させ,そ の 効 果 が 調 べ ら れ て い る(表4)。 IL-1に 関 す る 報 告 は な い が,防 御 効 果 を 示 す も の に はIFN一 γ とTNFが あ げ ら れ る 。特 にTNFは ほ ぼ ど の よ う な マ ク ロ フ ァ ー ジ,菌 の 組 み 合 わ せ で も有 効 で あ る 。 興 味 深 い こ と に,IFN一 γは,抗 菌 効 果 が み ら れ な い ば か りか,逆 にM.lepramurine やMACで は 菌 の 増 殖 を 促 進 す る 場 合 が あ る66)。す な わ ち,マ ク ロ フ ァ ー ジ を 活 性 化 す る サ イ ト カ イ ン と考 え ら れ て き たIFN一 γは,必 ず し も そ う と は い え な い 例 が あ る と い う事 で あ る 。 更 に,同 じ マ ウ ス 骨 髄 由 来 マ ク ロ フ ァ ー ジ を 用 い た ル1.tubey-culosis感 染 の 例 で,菌 株 の 違 い に よ っ て,IFN-y が 効 果 を 示 す 例 と示 さ な い 例 が あ る67)。 同 じ 菌 で も,菌 の 防 御 力(病 原 性)が 異 な る た め か,殺 菌 機 構 に 複 数 あ る た め で あ ろ う。 マ ウ ス で は,IFN一 γ,IL-1,TNF,LPS刺 激 に よ り,容 易 に マ ク ロ フ ァ ー ジ にNO合 成 酵 素 が 誘 導 さ れ,多 量 のNOが 産 生 さ れ,多 く の 菌 に 対 す る 防 御 にNOが エ フ ェ ク タ ー 分 子 で あ る こ と が 明 ら か に さ れ て い る 。 し か し,ヒ トの 単 球 や 肺 胞 マ ク ロ フ ァ ー ジ で は,そ れ ら の 刺 激 に よ っ て も ほ と ん どNOは 産 生 さ れ な い68)。NOを 介 さ な い 抗 微 生 物 の 機 構 と し て, Legionellapneumophila感 染 マ ク ロ フ ァ ー ジ の 場 合,IFN-y刺 激 に よ りマ ク ロ フ ァ ー ジ 細 胞 表 面 上 の ト ラ ン ス フ ェ リ ン レ セ プ タ ー が 減 少 し,そ の 結 果 細 胞 内 の 鉄 が 欠 乏 す る こ と が,重 要 で あ る こ と が 示 さ れ て い る69)。 サ イ トカ イ ン に よ る微 生 物 に 対 す る 直 接 効 果 も 報 告 さ れ て い る 。IL-1は 通 常 の 大 腸 菌 の 増 殖 に は な ん の 影 響 も 与 え な い が,病 原 性 大 腸 菌 の 増 殖 を 促 進 す る70)。IL-1Rは 糖 蛋 白 で あ り,糖 鎖 がIL-1と の 結 合 に 重 要 で あ る こ と が 示 唆 さ れ て い る こ と か ら,病 原 性 大 腸 菌 に はIL-1Rの 糖 鎖 と 似 た も の が 存 在 す る 可 能 性 が あ る 。 ま た,IL-6はM.avZUm の,IL-2,G-CSFは マ ウ ス に 対 し病 原 性 の 高 い 大
表4. ln vitro培 養 下 抗 酸 菌 に 対 す る マ ク ロ フ ァ ー ジ の 抗 菌 活 性 に 及 ぼ す サ イト カ イ ン の 影 響
PE: peritoneal, Mo: monocytes, BM: bone marrow
腸 菌 の 増 殖 を促 進 す る71)。 こ の よ う な サ イ トカ イ ン の 直 接 効 果 も感 染 に 影 響 を 与 え る 可 能 性 が あ る 。 ノ ッ ク ア ウ トマ ウ ス は,特 定 の 遺 伝 子 の 生 体 に 於 け る 役 割 を知 る 上 で 良 い 系 で あ る 。TNF, IFN γ 遺 伝 子 及 び そ の レ セ プ タ ー ノ ッ ク ア ウ トマ ウ ス を 用 い てTNFとIFN-γ は エ ン ド ト キ シ ン シ ョ ッ ク,L. monocytogenesやM. tuberculosisに 対 す る 感 染 抵 抗 性 に 重 要 な 役 割 を 果 た じ て い る こ と が 明 ら か に さ れ て い る72,73)。一 方,IL-1β ノ ッ ク ア ウ トマ ウ ス で は,起 炎 物 質 に よ る 発 熱 や 急 性 期 蛋 白 の 発 現 は 強 く抑 制 さ る が,L. monocytogenesに 対 す る 感 染 抵 抗 性 は 正 常 マ ウ ス と 変 わ ら な い74)。IL-1α に よ る 代 償 作 用 が あ る の か も し れ な い 。 5. ら い 菌,BCG貧 食 に 伴 う ヒ ト単 球 の サ イ ト カ イ ン 産 生 の 違 い 以 上 述 べ て き た よ う に,サ イ トカ イ ン は 様 々 な 活 性 を 持 ち,特 に,微 生 物 感 染 時 に マ ク ロ フ ァ ー ジ か ら産 生 さ れ る サ イ トカ イ ン は,炎 症 や,そ の 後 に 誘 導 さ れ る 免 疫 反 応 を 方 向 ず け る 上 で 重 要 な 働 き を し て い る 。 ら い や 結 核 は そ の 病 態 は 一 部 共 通 す る も の の,多 く の 点 で 異 な っ て い る 。 そ こ で 筆 者 達 は ヒ ト 単 球 をin vitro培 養 下,ら い 菌 と BCGで 刺 激 しIL-1, IL-6, TNF並 び に 抑 制 性 サ イ トカ イ ン と し てIL-1raの 産 生 誘 導 能 を 調 べ た75)。 ら い 菌 や 結 核 菌 の マ ク ロ フ ァ ー ジへ の 取 り込 み は 一 部 補 体 レ セ プ タ ー を 介 し て い る こ とか ら,実 験 は1%新 鮮 ヒ ト血 清 存 在 下 で お こ な っ た 。 事 実,
ら い菌 で は 非 動 化 血 清 よ り も新 鮮 血 清 存 在 下 の 方
が,菌 の 取 り込 み は 多 か った 。BCGの
取 り込 み は
非 動 化 の 有 無 で は 差 が み られ なか っ た。 図3に
示
す よ うに,IL-1, TNF,
IL-6の 産 生 は い ず れ の場
合 も,ら い菌 に 比 べ てBCGの
方 が は るか に 誘 導 能
が 高 か っ た。 らい 菌,BCG共
に 生 菌 で も死 菌 で も
ほ とん ど差 は み られ な か った 。 しか し,IL-1raに
関 し て は ら い 菌,BCGは
同 じ様 な 誘 導 能 を 示 し
た。 以 上 の こ とか ら,ら い 菌 は 感 染 して も単 球 か
らIL-1, IL-6, TNFの
よ うな 免 疫 増 強 ・
炎 症 性 サ
イ トカ イ ン は 誘 導 せ ず,逆
にIL-1raの 様 な抑 制 性
サ イ トカ イ ン を誘 導 す る こ とに よ っ て 感 染 を有 利
に 導 い て い る と思 わ れ る。 ら い菌 の 感 染 は い つ 感
染 し たか 分 か ら な い ほ ど無 症 状 で あ り,そ の理 由
は,炎 症 性 サ イ トカ イ ン を誘 導 しな い ため で あ る
と思 われ る。 逆 に,BCGの
よ うに サ イ トカ イ ン を
多量 に 誘 導 す る菌 の 方 が,ワ
クチ ン と して適 当 な
の で は な い か と思 わ れ る。
次 に,ら い 菌 と脱 脂 菌(Dharmendra抗
原)に つ
い て 同様 に サ イ トカ イ ン誘 導 を比 べ た とこ ろ,脱
脂 菌 の方 が サ イ トカ イ ン誘 導 能 が は るか に 高 か っ
た(中
村 他,未
発 表)。 らい 菌 はBCGと
混 合 し て
Convitワ クチ ン と して 用 い られ て い る76)。
従 っ て,
脱 脂 菌 の 方 が,い
わ ゆ る感 染 予 防 と して の ワ クチ
ン に適 して い る の で は な い か と思 われ る。
6. お わ り に
感 染 症 の 研 究 は 今 日の 免 疫 学 の 発 展 を も た ら
し,中 で も免 疫 現 象 を物 質 レベ ル で解 析 で き る よ
156Jpn. J. Leprosy 64, 149-162 (1995)
図3. ヒ ト単 球 か ら の サ イ トカ イ ン 産 生 に 及 ぼ すM. lepraeとBCGの 比 較
ヒ ト単 球 を1%ヒ ト新 鮮 血清 存 在 下,生 菌 又 は 死 菌M. leprae,生 菌BCG存 在 下24時 間 培 養 後,上 清 中 のIL-1. IL-6, TNF, IL-1ra量 を 測 定 し た
うに な っ たの は,サ
イ トカ イ ン の発 見 に よ る と こ
ろ が 大 き い。 感 染 に 伴 うサ イ トカ イ ンの 誘 導 が,
そ の 後 の 免 疫 反 応 の 型 を決 定 す る大 きな 要 因 で あ
る こ とは も はや 否 定 で きな い で あ ろ う。 本 論 で は
IL-1を 中 心 に 述 べ た 。 独 断 的 と な っ た 点 もあ る
が,新
し い視 点 か ら感 染 に 伴 う生 体 反 応 を 見 る こ
とが 出 来 るの で は な い と思 う。
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Kikuo Onozaki
Department of Hygienic Chemistry,
Faculty of Pharmaceutical Sciences,
Nagoya City University
[
Received: 1995,
9, 12]
key words: mycobacteria, Mycobacterium
leprae, cellular immunity, Cytokine,
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macrophage
The subject is reviewed in Japanese.
Correspondence to: Onozaki, K.
Department of Hygienic Chemistry, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Nagoya City University,
3-1, Tanabe-dori, Mizuho-ku, Nagoya-shi, Aichi 467, Japan
