1 フ ェ ブ キ ソ ス タ ッ ト の 尿 酸 低 下 効 果 を 腎 機 能 と 高 尿 酸 血 症 の 個 人 差 を 考 慮 に い れ て 予 測 す る モ デ ル ＆ シ ミ ュ レ ー シ ョ ン 法 の 検 討 M o d e l i n g a n d S i m u l a t i o n f o r E s t i m a t i n g t h e In fl u e n c e o f R e n a l D ys f u n c t i o n o n t h e H yp o u r i c e m i c E ff e c t o f F e b u x o s t a t i n H yp e r u r i c e m i c P a t i e n t s D u e t o O v e r p r o d u c t i o n o r U n d e r e x c r e t i o n o f U r i c A c i d 平 成 2 4 年 度 入 学 平 井 利 典 (H i ra i , To shi no ri ) 指 導 教 員 越 前 宏 俊 高 尿 酸 血 症 は 痛 風 発 作 の 危 険 因 子 の み な ら ず 慢 性 腎 臓 病( CK D ) や 心 血 管 系 イ ベ ン ト の 危 険 因 子 と し て 注 目 を 集 め て い る 。 し か し 、 CK D 患 者 の 高 尿 酸 血 症 治 療 は 正 常 腎 機 能 患 者 よ り も 困 難 で あ る こ と が 多 い 。尿 酸 合 成 に 関 わ る キ サ ン チ ン 酸 化 酵 素（XO ）阻 害 薬 で あ る ア ロ プ リ ノ ー ル は 活 性 代 謝 物 の オ キ シ プ リ ノ ー ル が CK D 患 者 で 蓄 積 す る た め 副 作 用 発 現 リ ス ク が 高 く 、尿 酸 排 泄 促 進 薬 の プ ロ ベ ネ シ ド は 、腎 機 能 低 下 に 伴 い 治 療 効 果 が 低 下 す る た め 効 果 が 不 十 分 と な り が ち で あ る 。一 方 、新 規 XO 阻 害 薬 の フ ェ ブ キ ソ ス タ ッ ト ( F X ) は 、 代 謝 消 失 が 主 体 で あ る 薬 物 で あ る た め 重 度 CK D 患 者 に お い て 血 中 薬 物 濃 度 時 間 下 面 積 (AU C ) が 7 6 ％ 程 度 増 加 す る も の の 投 与 量 補 正 は 不 要 と さ れ て い る た め 今 後 は CK D 患 者 の 高 尿 酸 治 療 の 中 心 と な る と 推 測 さ れ る 。ま た 、高 尿 酸 血 症 の 病 態 は 尿 酸 合 成 過 剰 型 と 排 泄 低 下 型 に 分 類 さ れ XO 阻 害 薬 は 作 用 機 序 か ら 前 者 に 良 い 適 応 で あ る と さ れ る 。し か し 、尿 酸 は 主 に 腎 消 失 で あ る た め 高 尿 酸 血 症 を 有 す る CK D 患 者 の 尿 酸 P K は 正 常 人 患 者 と 異 な っ て お り 、CK D 患
2 者 に お け る XO 阻 害 薬 の 効 果 に 影 響 す る と 予 測 さ れ る 。以 上 の 議 論 を 背 景 と し て 、 本 研 究 で は CK D に と も な う F X お よ び 尿 酸 の 薬 物 体 内 動 態( P K )変 化 と 高 尿 酸 血 症 病 態 へ の 影 響 を 統 合 的 に 解 析 で き る P K -薬 力 学 (P D ) モ デ ル を 構 築 し 、そ の 妥 当 性 を 腎 機 能 正 常 者 お よ び CK D 患 者 で 報 告 さ れ た F X の 尿 酸 低 下 効 果 と 比 較 し て 検 討 し た 。 【 方 法 】 1 . F X の P K モ デ ル の 構 築 F X の P K -P D 情 報 は Me dl i ne を 用 い て 収 集 し た 。重 症 CK D 患 者 を 含 む P K 研 究 で 報 告 さ れ た F X の 時 間 -血 中 濃 度 デ ー タ は 文 献 中 の 画 像 デ ー タ を U nG ra ph® 5 で 数 値 化 し 、Wi nN o nl i n® を 用 い て CK D 患 者 の F X 濃 度 時 間 デ ー タ 予 測 に 必 要 な P K パ ラ メ ー タ を 算 出 し た 。経 口 投 与 後 の F X の 血 中 濃 度 推 移 は 2 -コ ン パ ー ト メ ン ト モ デ ル(C M) を 採 用 し た 。遊 離 型 分 率 ( fu )は CK D の 腎 機 能 に 影 響 さ れ る た め CK D 重 症 度 で 層 別 化 さ れ た 平 均 値（ 0 . 9 ～ 1 . 2 ％ ）を 用 い た 。 吸 収 速 度 定 数( ka )は 2 . 1 8 h- 1 と 仮 定 し た 。 経 口 バ イ オ ア ベ イ ラ ビ リ テ ィ( F )は ヒ ト の マ ス バ ラ ン ス 試 験 の 結 果 か ら 6 5 ％ と 仮 定 し 、 ka と F は 腎 機 能 に よ ら ず 一 定 と し た 。 2 . 内 因 性 尿 酸 の P K モ デ ル の 構 築 内 因 性 尿 酸 の 体 内 動 態 パ ラ メ ー タ は 健 常 人 被 験 者 に 1 4C 尿 酸 を 静 注 投 与 し て 得 た P K 値 を 文 献 か ら 採 用 し た 。 CK D 患 者 に お け る 尿 酸 の 腎 ク リ ア ラ ン ス( CLR ( U A ) ) は Ty ka rski の 報 告 に 基 づ き 作 成 し た 予 測 式[ 𝐶𝐿𝑅(𝑈𝐴) = 1.23 × 𝐶𝐿0.433𝑐𝑟 ]を 用 い て 予 測 し た 。尿 酸 の 非 腎 ク リ ア ラ ン ス( C LN R ( U A ) ) は 腎 機 能 に よ ら ず 一 定 と 仮 定 し た 。 定 常 状 態 の 尿 酸 合 成 速 度(U As y n)は 、尿 酸 消 失 速 度 と 等 し い と 仮 定 し た 。文 献
3 的 に キ サ ン チ ン の P K デ ー タ は 得 ら れ な か っ た た め 、キ サ ン チ ン の 体 内 動 態 は 1 -C M に 従 い 、分 布 容 積 は 尿 酸 の 分 布 容 積 と 等 し い と 仮 定 し た 。大 部 分 の キ サ ン チ ン は XO を 介 し て 尿 酸 に 代 謝 さ れ る の で 、 キ サ ン チ ン 合 成 速 度 は U As y n と 等 し い と 仮 定 し た 。F X 投 与 前 の 平 均 キ サ ン チ ン 濃 度 は 文 献 値 の 0 . 2 9 m g / L で CK D に よ ら ず 一 定 と し た 。 3 . F X の XO 阻 害 モ デ ル ヒ ト XO に 対 す る F X の 阻 害 デ ー タ は 報 告 が な い た め 、b o v i ne XO 阻 害 実 験 で 得 ら れ た 阻 害 様 式 と 阻 害 定 数 を 用 い て 阻 害 動 態 モ デ ル を 構 築 し た 。 血 漿 中 の F X 遊 離 型 濃 度 は XO 近 傍 と 平 衡 状 態 に あ る と 仮 定 し F X の 全 身 P K モ デ ル と XO 阻 害 モ デ ル を 統 合 し た 。 さ ら に F X 投 与 後 に X O の 基 質 で あ る キ サ ン チ ン の 血 中 濃 度 が 投 与 前 値 か ら 約 5 倍 増 加 し XO の Km 値 を 超 え る た め 後 述 の 方 法 で キ サ ン チ ン 濃 度 変 化 も XO 阻 害 モ デ ル に 組 み 込 ん だ 。 4 . F X の 尿 酸 低 下 効 果 の モ ン テ カ ル ロ ・ シ ミ ュ レ ー シ ョ ン ( MCS) F X の P K -P D モ デ ル は 上 記 の 説 明 に 基 づ き 構 築 し た ( 図 1 )。 こ の モ デ ル を 用 い て 体 重 、 CL cr 、 治 療 前 血 清 尿 酸 値 を 患 者 変 動 因 子 と し 、 任 意 の F X 投 与 量 に 対 す る 1 0 日 間 連 日 内 服 後 の 尿 酸 低 下 効 果 を S T E L LA ® v e r. 9 . 0 . 3 を 用 い て M C S し 、 平 均 図 1 . P K - P D モ デ ル
4 値 と 9 5 ％ 信 頼 区 間 を 算 出 し た 。予 測 に 際 し て 各 P K - P D パ ラ メ ー タ の 変 動 係 数( CV) は 3 0 ％ と 設 定 し た 。た だ し 、F X の 吸 収 は 速 や か で あ る た め 、F と ka の C V は そ れ ぞ れ 7 . 7 ％ と 1 0 ％ と し た 。 F X の 尿 酸 低 下 効 果 に 対 す る CK D お よ び 高 尿 酸 血 症 の 病 型 の 影 響 は 合 成 過 剰 ま た は 排 泄 低 下 の 病 型 を 有 す る 仮 想 の 正 常 お よ び CK D 高 尿 酸 血 症 患 者 集 団 を 構 築 し て 検 討 し た 。 ま ず 、 典 型 的 な 体 重 6 0 kg の 正 常 腎 機 能 と 尿 酸 値 (CL cr 1 0 0 m l / m i n , 6 .0 m g / dL )の 内 因 性 尿 酸 の P K パ ラ メ ー タ を 算 出 し た 。 そ の 後 、得 ら れ た U As y n を 1 . 5 倍 に 増 加 さ せ 、 さ ら に 治 療 前 血 清 尿 酸 値 が 典 型 的 な 高 尿 酸 血 症 の 9 . 0 m g / dL と し て 仮 想 合 成 過 剰 型 患 者 を 、 尿 酸 消 失 速 度 を 2 / 3 と な る よ う C LR ( U A )を 低 下 さ せ て 排 泄 低 下 型 患 者 を 構 築 し た 。 さ ら に 同 様 の 方 法 で 重 度 CK D ( CL c r 3 0 m l / m i n )に お い て も 合 成 過 剰 お よ び 排 泄 低 下 型 の 高 尿 酸 血 症 患 者 の 尿 酸 P K モ デ ル を 作 成 し た 。こ れ ら の 仮 想 患 者 に 対 し て 低 用 量 F X( 1 0 m g / da y )を 1 0 日 間 連 日 内 服 し た 場 合 の 血 清 尿 酸 値 の 時 間 経 過 MC S し 、 多 く の 高 尿 酸 血 症 治 療 ガ イ ド ラ イ ン で 推 奨 し て い る 治 療 目 標 血 清 尿 酸 値 6 . 0 m g / dL 以 下 へ の 到 達 率 を 腎 機 能 お よ び 高 尿 酸 病 型 別 に 予 測 し た 。 本 研 究 で 構 築 し た P K -P D モ デ ル の 変 動 因 子 の 最 終 的 効 果 に 対 す る 影 響 は 感 度 分 析 で 評 価 し た 。具 体 的 に は 前 述 の 仮 想 の 腎 機 能 正 常 か つ 合 成 過 剰 型 の 高 尿 酸 血 症 患 者 に 対 し て 低 用 量 F X( 1 0 m g / da y ) を 1 0 日 間 連 日 内 服 し た 場 合 の 尿 酸 低 下 効 果 が 患 者 変 数 Ki, Ki ’, Km, fuそ れ ぞ れ の 標 準 値 か ら 0 . 5 ～ 2 倍 の 変 動 に 対 し て 生 じ る 効 果 を 評 価 し た 。 統 計 解 析 は J MP ® P ro (v. 1 2 . 0 .1 , SAS I nst i t ut e I nc. ) を 用 い 、予 測 値 と 実 測 値 の 対 応 は 直 交 回 帰 分 析 を 用 い た 。統 計
5 検 定 は p< 0 . 0 5 で 有 意 と 評 価 し た 。 【 結 果 と 考 察 】 1 . P K -P D モ デ ル の 予 測 検 証 文 献 検 索 に よ り F X 投 与 前 の 患 者 変 動 因 子 と 投 与 前 後 の 尿 酸 値 が 5 報 （ 7 3 5 名 ） 得 ら れ た 。 F X の 投 与 量 は 1 0 -2 4 0 m g / 日 、腎 機 能 は CL cr で 1 9 か ら 11 2 m L /m i n で あ っ た 。本 研 究 で 構 築 し た F X の P K -P D モ デ ル は CK D の 重 症 度 に 応 じ た F X の 血 中 濃 度 推 移 を 正 確 に 予 測 し た 。 ま た 、 F X 濃 度 の 時 間 推 移 に 対 応 し た XO に お け る U As y n阻 害 と キ サ ン チ ン 血 中 濃 度 変 化 も 予 測 で き た 。 こ れ ら の 文 献 値 に 対 し て 本 研 究 の P K -P D モ デ ル を 適 応 し た と こ ろ 、F X に よ る 尿 酸 低 下 の 予 測 値 は 実 測 値 を 2 0 ％ 程 度 過 大 評 価 す る も の の 上 記 の 患 者 変 数 の 変 動 範 囲 の 中 で F X の 尿 酸 低 下 効 果 を か な り 良 い 精 度 で 予 測 で き た( 図 2 )。 感 受 性 分 析 の 結 果 、 予 測 に 最 も 影 響 の 大 き か っ た P K 因 子 は fu で あ っ た 。同 一 の F X 総 血 中 濃 度 の も と で fu を 基 準 値 を 中 心 に 2 倍 増 減 さ せ る と 治 療 後 尿 酸 値 は 7 . 0 m g / dL か ら 5 . 2 m g / dL に 変 動 し た 。 P D 因 子 で は XO 阻 害 の Ki の 影 響 が 最 も 大 き く 、 基 準 値 を 中 心 に 2 倍 増 減 さ せ る と 治 療 後 尿 酸 値 は 5 . 4 m g / dL か ら 6 . 7 m g / dL に 変 化 し た 。 2 . 腎 機 能 と 高 尿 酸 血 症 病 型 の F X の 治 療 効 果 に 対 す る 影 響 典 型 的 な 尿 酸 合 成 過 剰 お よ び 排 泄 低 下 病 態 の 高 尿 酸 血 症 患 者 に y = 0.73 x + 0.19 r = 0.89, p<0.001 0 2 4 6 8 0 2 4 6 8 Esti mated UA le ve l ( mg /d L) Observed UA level (mg/dL) C i r c l e ’ s s i z e d e p i c t s s a m p l e s i z e 図 2 . 予 測 尿 酸 値 と 文 献 値 の 相 関 関 係
6 対 し て 低 用 量 F X ( 1 0 m g / da y ) を 繰 り 返 し 服 用 し た 際 の 血 清 尿 酸 濃 度 を MCS し た 結 果 F X の CK D 患 者 に お け る 尿 酸 低 下 効 果 は 腎 機 能 正 常 者 よ り 大 き か っ た 。 治 療 目 標 値 6 . 0 m g / dL 以 下 の 到 達 率 は 仮 想 の 重 度 CK D と 腎 機 能 正 常 者 で そ れ ぞ れ 9 0 ％ と 5 5 ％ で あ っ た 。 こ の 理 由 は 感 度 分 析 の 結 果 か ら CK D 患 者 に お け る F X 蓄 積 が 原 因 と 想 定 さ れ た 。 一 方 、 同 等 の 腎 機 能 患 者 に お け る F X の 尿 酸 低 下 効 果 は 高 尿 酸 血 症 の 病 型 に 影 響 さ れ な か っ た 。 こ の 理 由 は F X 濃 度 が 腎 機 能 に 規 定 さ れ 、XO 阻 害 率 は F X 濃 度 に 規 定 さ れ る た め 高 尿 酸 血 症 の 病 態 に よ り 異 な る 治 療 前 の XO 活 性 を 有 し て い て も XO の 阻 害 率 は 同 一 で あ る た め で あ る 。 結 論 と し て 、 今 後 の 観 察 研 究 で モ デ ル の 妥 当 性 検 証 が 必 要 で あ る も の の 、 本 研 究 で 構 築 し た 腎 機 能 と 尿 酸 の 体 内 動 態 を 考 慮 し た F X の P K -P D モ デ ル は 高 尿 酸 血 症 病 態 に よ る 治 療 効 果 へ の 影 響 と CK D 患 者 で の 低 用 量 F X 投 与 の 妥 当 性 を 示 唆 す る な ど 、 臨 床 上 意 義 の あ る 結 果 を 見 い だ し た と 考 え る 。 《 参 考 文 献 》 H i r a i T. , K i m u r a T. , E c h i z e n H . , B i o l . P h a r m . B u l l . , 3 9 , 1 0 1 3 - 1 0 2 1 ( 2 0 1 6 ) . 0 2 4 6 8 10 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 Se rum U A le ve ls (m g/d L) time (hr) Overproduction Undersecretion
Normal renal function
CKD
