Japanese Japar ユ Soclety Society of Psychosomatic Psychosomatlc Medlclr Medicine ユe 2012 年, 第 53 回日本心身医学会総会ならびに学術講演会 ( 鹿児島 ) Jpn J Ps.vchosom Med 53 1

Japanese Society of Psychosomatic Medicine Japar ユese _Socletyof _{Psychosomatlc 　Medlclr} ユe

2012 年，第53 回 日本 心 身 医 学 会 総 会 ならびに学 術 講 演 会 （鹿 児 島 ） Jpn　J　Ps．vchosom 　Med 53’1089−1094，20i3

恥

轜 演

過 敏性 腸 症候 群

に

み

る

心

_{身 医学}

の

未 来

福

土

　審

＊

抄 録：過敏 性 腸症候 群 （irritable　bowel　syndrome ：IBS）は，頻 度が高い 消 化 器 病，かつ ，ス ト

レ ス関 連 疾 患で ある，IBS が概 念 形成さ れ た時 代は，情動の Cannon−Bard　theoryが確立 さ れ た

時 期に あた る，ス トレス によるIBS の 消 化 器 症 状の発 症 ・増悪とい う現象に対 し て も ま た，脳

か ら消化管に向か う信号を前 提とする研 究が進ん だ．視 床 下 部一下垂体一副 腎 皮 質 軸の最 初に位 置するペ _{プチ ドと し て，}corticotropin −releasing　hormone _（CRH ） が 注 目 され，　CRH はIBS 様の 病 態を惹起するこ と か ら，IBS に お け るCRH の役 割が注 目される．その・・方で，　IBSにおい て

は， 消 化 管 知 覚 過 敏が存 在 す るこ とが判 明し た，こ こか ら，IBSは

James

−Lange　theoryの復 活

と その妥 当性 を 証 明 する臨 床の 病 態 となっ た，IBS研 究の未 来は，脳 科 学とゲノ ム ・プロテ オー ム ・マイ クロ ビ オーム_科学の急 速な進歩と 同一軌 道．ヒに あ り，心 身 医学の あるべ _き姿がこ こ にあ

る，

Key　words ；_{過 敏 性 腸 症 候 群}，_{内 臓知覚}，_{消 化 管運 動}，_脳内 プロセ シ ン グ

は じ め に

　過敏 性腸 症 候 群 （

irhtable

　

bowel

　syndrome ：

IBS

）は，頻 度が 高い消化器 病， かつ ， ス トレ ス 関連疾患で ある1 ）．その患 者の ほ とん どが_， ス トレ ス に よっ て発症 も し くは増悪 す る消 化 器 病で ある の で，心 身 症の病 態 を 呈 する．欧 米で

IBS

が概念 形 成 され た 時 代は_， 情 動の Cannon −

Bard

　theoryが確立 さ れ た時期にあた る2）．ス ト レ ス に よ る

IBS

の消化器 症状の発 症 ・増悪 と い う現象に対し て も ま た，脳か ら消化管に向 か う信号が重要とする研究が進んだ．し か し，そ の一方，

IBS

に おい て は，内 臓 知 覚 過 敏 が 存 在 す るこ と が判明し て き た．す な わ ち，消化管か ら脳に向か う信号の重要性，な ら びに， 内 臓 知 ＊ 東 北 大 学 大 学 院 医 学 系 研究科 行 動医学 ・東北大 学病 院 心療 内 科 （連 絡 先 ；_福上　審，〒980−8575 宮 城 県 仙 台 市 青 葉区 星 陵 町 2−1） 覚 過 敏 か らス トレ ス 感 受 性 が 変 容 してい _{く過 程} の重要性が明らかになっ て き たの で あ る．こ こ

か ら，

IBS

は

James

−

Lange

　theory_{を復活さ せ，}

かつ _， その妥 当性を証明する臨床の病態 と なっ た とい え る2）．

IBS

の

病 態

Vel．　53　No ．12．20131 心身医 　 ド部消化 管 内視鏡検査で異常が な く， 消 化 器 症 状の持続期 間が長 く， 症状が

IBS

の

RomeM

基 準1） を満足 すれ ば，

IBS

の診断を下すこ とが で き る．その病態が鋭意追究され， ま だ完全で は ない もの の，次 第に解 明 さ れつ つ あ る． 　IBS の大 腸 機 能 には_， 知覚と運動の両面にわ たる異 常 が ある3）．まず， IBS の 大 腸運動は，ス トレ ス_， 食 餌 刺激 cholinesterase 阻害 薬，　 cor．

ticotropin−releasing　hQrmone （

CRH

）などの刺激

に対 す る反応 性 亢 進 と して 現 れ るこ と が 多

い 4 ）〜6 ）_．そ の中で も，大腸運動 と して頻度の高

い _分節運_動の亢進 が顕著で ある．ス トレ ス に よ

Japanese Society of Psychosomatic Medicine

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る IBS の _{消 化器 症状}の発 症 ・増悪 とい _う現象 に_対し て， 脳か ら消化管に向か う信号を前提と する研 究が進み，視床下部一下垂体一副 腎 皮 質 軸 の _最初に_{位 置す}るペ _{プチ ドと して，}

CRH

_が着目 さ れ る．

CRH

は

Rl

受容体を 介 して下 部消化管 運 動を亢進さ せ， 内臓 知覚 閾値を下 げ， 不安を 招 く7〕．一方，

CRH

拮抗薬に よ り，IBS 患 者8）に お い て も

IBS

の 動物モ デル9）におい て も大 腸 運 動の亢進を抑制で き る． 　

IBS

で は，大腸の知覚か ら運 動に至 る経 路の 異常が存在す る．

IBS

患 者に大 腸 伸 展 刺 激 を頻 回に加 える と， 腹痛お よ び 反射を介 する大腸の 分 節 運 動 亢 進 を誘導で きる10m ＞．ま た，食物負 荷に よる胃結 腸反射は下痢型

IBS

で亢進して いる11）．こ こか ら，

IBS

の病態は， 消化管知覚 か ら大 腸 運 動に至る知 覚 ・運動機能異常と し て の 側面を もつ _{と考 え られ}る． 　バ ロ ス タッ ト法 を 用い るこ とに より，

IBS

の 病 態 生 理 が 詳細に検 討さ れて い る11）．大腸にバ ロ ス タッ トバ ッ グを挿入 し，拡 張さ せ て消化管 に伸展 刺激を加え，消化管 知覚 閾値を観察す る と，

IBS

患者で は閾値が低下して い る 12）〜15）_．し か も，

IBS

患者で は，健常者が消化管知覚を自 覚 する刺 激に対 し て より強く消化管知覚を自覚 する．消 化管知覚過敏は

IBS

の診断マ ーカーと して も利用で き る15）． 　

IBS

で最 も重要な症状で あ る腹痛は最終的に は脳内プロ セ シ ン グ を 受 けて 自覚 さ れる16 ＞．こ こか ら，

IBS

にお ける脳 内 プロ セ シ ン グの検討 が進みつ つ ある．脳 波 _power　spectra な ら びに

topogram に おい て IBS で はβ一power 増 強，　 or・ − power 減 衰 が み られる5＞17）．消 化管腔の刺 激は延 髄の孤束核で転写 因 子 c−

fos

の遺 伝 子 発 現 を 起 こ し， さ ま ざ ま な神経伝達物質の合成 酵素の脳 内 遺伝 子 発 現 を惹起 する．

PositrQn

　emission tomography （

PET

） あるいは機能 的核磁気共 鳴 法 （

f

皿nctiona1 　

MRI

）を用い た検 討により， 大 腸 伸 展刺激時の ヒ ト消化 管知覚の脳内プロ セ シ ン グ と神 経 伝 達 が 明 ら か に な りつ つ _あ io90 る16）／8〕〜2ω ．こ_{れ ら}の 脳機能 画像を用い て大 腸 伸展刺激時の局 所脳血流量の 変化を み ると， 健 常 者でみ ら れ る 前 帯 状 回の賦 活20）が，

IBS

患 者 で は さ らに亢進して お り18）19）， と きに前 頭 前 野 の 賦 活 化16）が み ら れ，

IBS

の消 化 管 知 覚の脳 内 プロ セ シ ン グ 異 常 が 示 唆 さ れる．

IBS

患 者に み られ る 内 臓 知 覚 過 敏の重 要 な 原 因 と して， 消化 管 か ら 中枢に伝 達 さ れ る信号の処 理 過程が感作 さ れて い る病 理 が 存 在 し， これ らの脳機能の変 化 が

IBS

が高頻度で うつ _{， 不安， 身体化と}い _う 心 理 的異常を 呈する最も重要な要 因と推定さ れ る． 　 消化 管か らの信 号は脊 髄神 経の感 覚 neuron が受 容 し， 発火 する と 脊 髄 後 根 か ら 脊 髄 後 角 neuron に信号 を伝え る21）．その軸 索は対 側の脊 髄視床路，脊髄 網様体 路 を 視 床 まで 上 行 するz1 ）， こ こ か ら， 島，前帯状回，前頭前野に信号が投 射さ れ，刺激強度が高い場 合か_， 感覚 閾値 が 低 け れ ば内臓知覚を起こす （

Fig

．　

1

）21）．これ らの中 枢の賦 活は中 心 灰白質の下行性痛覚抑制系を賦

活 し， 内因 性 opioid ，　noradrenaline 　neuron ，　sero − tonin　_neuron を介し_て内臓知覚を抑 制 す_るz2）． IBS の腹 痛に し ば し ば抗 うつ 薬が有効で あるの は_，部 分 的に は この経 路 を 介 する もの である22 ）．

IBS

の

_病因

　感 染性腸 炎 の後に

IBS

が 発 症す る ことは

IBS

の研 究の初 期か ら知ら れて い た23＞．　IBS と 気管支喘息は ともに心身症の 病態を 呈 する患者 が多い 24 ＞_。気_管支喘息は しばしば呼吸器感染を 契機と して発症 し，慢性の気道炎症が その本質 で ある。そ こ で

IBS

に お ける気管支喘 息様の病 因 ・病態が着 目さ れ た．急性腸炎の患者群を 対 象に，炎症が すべ て_{消退 し}た後の

IBS

の発 症 を 観察したz5）．その 結 果，　 IBS が29．3％の高率で 発症し た．この ような時 間経過 を 示 す

IBS

を 感 染 性 腸 炎 後 （post−

infectious

：PI）−IBS と呼んで

い る26 ）．

IBS

が発症し た患者群 とIBS が発症し ない _{患 者 群 を 分 け}る最も大き な相違点は_， 急性

Vol．53　No．12，20131 心 身 医

Japanese Society of Psychosomatic Medicine Japar ユese _Socletyof _{Psychosomatic 　Mediclr} ユe

　　　　　　　Fig．1　内 臓 痛 覚 経 路

視 床を介す る経 路を卞に 図示し た．消 化 管に軽 度の刺 激 信 号が加わっ て も_，

ドジェ ル II型 神 経と腸 抑 制反 射 神経 （intestin。flga1　neuron ）を介して交 感 神 経 節 後 神 経が 発 火 し，平滑筋収 縮が抑 制さ れて消 化 管内 圧は恒 常 性の範囲 を 越 え て は 上 昇 し すぎない よ う に 調 節 さ れ てい る．と こ ろ が， 消化 管 に 痛覚閾 値 を越えた内圧 lt昇などの侵 害 刺 激 信 弓・が加わ ると，細径 感 覚 線 維で構 成され る感 覚 神 経が興 奮 し，後 根 神 経 節 を介 して脊髄 後 角の ラミナ 1神 経に信 号 を 伝え る，ラ ミ ナ1神 経は 脊 髄視 床路，脊 髄網様体路 を視床 まで上 行 す る．こ こか ら，島，前 帯状 同，前 頭 前野に信号が投射さ れ る．ラミナ 1神経に は傍 小 脳 脚 核，さ らに は，扁桃 体 中心 核 ・視 床 ド部 を賦 活 化 する経 路 も存在 する．

（文 献21，Fukudo　S．　Nat　Rev　Gastroenterol　Hepatoi　lO：569−571，2013，　Nature

Publishing　Group

，　a　division　of　Macmillan　Publishers　Limitedより許 可を得て引 用） 腸 炎罹 患時点の心 理的異常 （抑 うっ _， 不安_， 身 体 化）で ある26）．ス トレ ス感受性 亢進が PI−IBS 発 症の 危険 因子で あるこ と が示唆さ れ る．PI−

IBS

は その後の疫 学研究に よっ て も再現性が確 認される と と もに，感染性腸 炎が機能性ディス ペ _{プシア の病 因と な る こと を 示 す 成績が得 ら} れ， 機能性消化管障害に共 通 する病因として 重 視されてい る． 　基礎 的に は_， 動 物に おい て 消化 管炎症と消化 管機能 異常の つ なが りが証明されて い る．炎症 性腸 疾 患 の モ _デル で ある trinitrobenzene　_sulfo− nic　_acid （

TNBS

）腸 炎_と反復 消化管伸展刺激_の 二 重 負 荷に よ り，内 臓 知 覚 過 敏 を誘導で きる が， これは

CRH

拮 抗薬に よ り改 善 す る27〕．ま た，

IBS

患者の大 腸 粘膜で は上 皮 内 リン パ_{球 が}

1

．

8

倍，

CD3

＋細 胞 が

2

倍，　

CD25

＋細 胞 が

6

．5倍に 増加 し， 免疫賦 活 状 態 に ある28｝．これ らは，

tumor 　necrosis 　factor一α_，　 interleukin（IL）−1_β

，

IL−6，　 IL−12 の上昇，　 IL− 10の低下な どの サ イ トカ イン異常， 遺伝子多型に よっ て裏づ け ら れ

て い る26＞29＞．また_， 肥満細胞の数が増加 し30）， 腺管上 皮問の神 経線 維，transient　receptor 　poten−

tial　cation 　channel 　subfamily 　

V

　member 　1 陽性 線

維が増生して い る31 ）．IBS 患者 由来の大腸粘 膜 の培 養 ヒ清を感 覚神経に添加す ると著 しい 発火 が観 察さ れ30）_， これは 5−HT3 _拮抗薬， ヒ ス タミ ン Hl −H3 拮抗薬，　

protease

　

inhibitor

の前投与 に よっ て 抑制さ れ る32）．IBS の病態の 源流とし て の腸 内細菌とその産生物質の関 与の可 能性も濃 厚である33）．

IBS

の

治療

　

IBS

の治療と して は，下痢型

IBS

に対す る5 −

HT3

拮抗 薬34 ）， 便 秘型 IBS に対する 5−HT4 刺激 丶「ol．53　NQ，12．20131 _{心 身 医} JO91

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薬35），

Cl

−_channel −

₂

_{賦活 薬}36 ）_，　cyclic guanosine monophosphate 賦 活 薬37）_{な ど} が 開発 されて い る．中等症か ら重 症の

IBS

に対 して は，内 臓 知 覚閾値 上 昇作用な ど中枢の神経伝達 を調整 する 薬 物に利点 が あり， 認知行 動療 法38｝や催 眠療 法39）_な ど の心 理療法の有効性が示されて いる． ま た，反復経頭蓋磁気刺激 などの神経活動の修 飾に よ り内臓感覚を変容さ せ る試 み40＞が なされ てい る．

お わ

り

に 　

IBS

の医療は，脳 腸相関を物質レ ベ ル で追 究 し， 科学的根拠を蓄積 す る 医 療， な ら びに，患 者心 理 と医 師一患 者 関 係 を 包 含 する個 体 差 重視 の医療， 両者の双 方 を 同 時に追 究で きる時代が 到来 した．医 学の 中で も最 もexciting な領域の 一一_{つ に} なっ て い る．IBS の．診療 と研 究は，脳科 学 とゲノ ム ・プロ テオーム ・マ イ クロ _{ビ オ}ーム 科 学の急速 な 進歩と同．．一軌道 上にあ り， 心身 医 学の 中で も今 後 さ らに重視さ れるで あろ う． 文 献

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Japanese Society of Psychosomatic Medicine

NII-Electronic Library Service JapaneseSociety ofPsychosomatic Medicine

Abstract

Future of PsychosomaticMedicinePredicted

by

Research

on IrritableBowel Syndrome

ShinFukudo,MD, PhD "

'Department ofBehavioralMedicine,[IbhokuUniversity_{GraduateSchool}ofMedicine

(MailingAddress

:

Shin

Fukudo,

2-1Seiryo'cho,Aoba-ku,Senclaimshi,Miyagi980-8575,

Japan)

Irritablebowelsyndrome

(IBS)

isa_prevalentsyndrome in_{gastroenterology}and one of stress-related

disorders.

IBS

was conceptualized when Cannon-Bardtheory on emotion formationwas _proposed,Onsetand exacerbation of gastrointestinalsymptoms inIBSunder _psychosocialstress were investigatedwithfocuson signals fromthebrainto the_gut.Corticotropin-releasinghormone

(CRH)

isthe

first

substance thatactivates hypothalamic-pituitary-adrenal axis. BecauseCRH evokes IBSulikesymptoms, CRH likely_playsimportantroles inIBS.Moreovegrecent progres-sion ofIBS research clarified thatIBS patientshavevisceral hypersensitivityTherefore,IBS research supported revival ofJames'Lange _theoryon emotion formation.The futureresearch on IBSisinthesame directionwith brain science and science of _{genome, proteome,}and microbiome. IBSisthus idealrepresentative disorderforresearch on psychosomaticmedicine.

Key words: irritablebowelsyndrome(IBS), visceral _{perception,gastrointestinal}motilitM brain_processing