新世代バイオ医薬品の安全性確保のトータルストラテジー

(1)

新世代バイオ医薬品の安全性

確保のトータルストラテジー

国立医薬品食品衛生研究所国立医薬品食品衛生研究所薬品部薬品部川西川西徹徹安全性生物試験研究センター薬理部（安全性生物試験研究センター薬理部（1313年間：一般年間：一般薬理，安全性薬理，薬物代謝，体内動態）薬理，安全性薬理，薬物代謝，体内動態）安全性生物試験研究センター病理部（安全性生物試験研究センター病理部（44年間：年間：細胞細胞毒性，毒性，発がん性）毒性，毒性，発がん性）生物薬品部（生物薬品部（1111年間：年間：生物薬品品質）生物薬品品質）薬品部（平成薬品部（平成1818年年44月～月～化学薬品品質，製剤）化学薬品品質，製剤）

(2)

発表内容

バイオ医薬品とは？バイオ医薬品とは？バイオ医薬品のカテゴリーの拡大バイオ医薬品のカテゴリーの拡大 – – タンパク質性医薬品タンパク質性医薬品 – – 遺伝子治療用医薬品遺伝子治療用医薬品 – – 細胞組織利用医薬品細胞組織利用医薬品タンパク質性バイオ医薬品の品質･安全性確保（基本的な考タンパク質性バイオ医薬品の品質･安全性確保（基本的な考え方）え方）新世代タンパク質性バイオ医薬品の品質･安全性評価の課題新世代タンパク質性バイオ医薬品の品質･安全性評価の課題 – – 高度改変タンパク質性医薬品高度改変タンパク質性医薬品 – – 新製法のタンパク質性医薬品新製法のタンパク質性医薬品もう一つの新世代タンパク質性バイオ医薬品の品質･有効性･もう一つの新世代タンパク質性バイオ医薬品の品質･有効性･安全性確保安全性確保 – – 製造工程変更時の同等性･同質性評価製造工程変更時の同等性･同質性評価 – – バイオ後発品（後続品）の評価バイオ後発品（後続品）の評価

(3)

1990 2000 ヒトグルカゴンヒトインスリンアナログヒトナトリウム利尿ペプチド ソマトメジンC 第VIII因子 グルコセレブロシダーゼ成長ホルモン tPA 抗体 ヒトbFGF IL-2 G-CSF エリスロポエチン IFNα ・カルペリチドヒト化抗体ヒトインスリンヒトインスリン・チソキナーゼ・アルテプラーゼ・シルテプラーゼ・デュテプラーゼ・ナテプラーゼ・パミテプラーゼ・モンテプラーゼ・インスリンリスプロ・インスリンアスパルト・エポエチンアルファ・エポエチンベータ・セルモロイキン・レノグラスチム・フィルグラスチム・ナルトグラスチムソマトロピン ・インターフェロンアルファ(NAMALWA) ・インターフェロンアルファ(BALL-1) ・インターフェロンアルファ-2a ・インターフェロンアルファ-2b ・インターフェロンアル ファコン-1 IFNβ インターフェロンベータ _{・インターフェロンベータ1b} IFNγ インターフェロンガンマー1a 承認されたペプチド・タンパク質性医薬品（一般名）・ムロモナブーＣＤ３・ミオシンチ・トラスツマブ・リツキシマブ・テセロイキン・ヒトグルカゴン・イミグルセラーゼ・メカセルミン・トラフェルミン・バシリキシマブ・オクトコグアルファ・ルリオクトコグアルファ・エプタコグアルファ・パリビスマブ・インフリマキシマブウロキナーゼプロウロキナーゼ・ウロキナーゼ・ナサルプラーゼ ・インターフェロンガンマーn1 赤：赤：糖タンパク質糖タンパク質

(4)

発表内容

バイオ医薬品とは？バイオ医薬品とは？バイオ医薬品のカテゴリーの拡大バイオ医薬品のカテゴリーの拡大 – – タンパク質性医薬品タンパク質性医薬品 – – 遺伝子治療用医薬品遺伝子治療用医薬品 – – 細胞組織利用医薬品細胞組織利用医薬品タンパク質性バイオ医薬品の品質･安全性確保（基本的な考タンパク質性バイオ医薬品の品質･安全性確保（基本的な考え方）え方）新世代タンパク質性バイオ医薬品の品質･安全性評価の課題新世代タンパク質性バイオ医薬品の品質･安全性評価の課題 – – 高度改変タンパク質性医薬品高度改変タンパク質性医薬品 – – 新製法のタンパク質性医薬品新製法のタンパク質性医薬品もう一つの新世代タンパク質性バイオ医薬品の品質･有効性･もう一つの新世代タンパク質性バイオ医薬品の品質･有効性･安全性確保製造安全性確保製造 – – 工程変更時の同等性･同質性評価工程変更時の同等性･同質性評価 – – バイオ後発品（後続品）の評価バイオ後発品（後続品）の評価

(5)

(6)

発表内容

バイオ医薬品とは？バイオ医薬品とは？バイオ医薬品のカテゴリーの拡大バイオ医薬品のカテゴリーの拡大 – – タンパク質性医薬品タンパク質性医薬品 – – 遺伝子治療用医薬品遺伝子治療用医薬品 – – 細胞組織利用医薬品細胞組織利用医薬品タンパク質性バイオ医薬品の品質･安全性確保（基本的な考えタンパク質性バイオ医薬品の品質･安全性確保（基本的な考え方）方）新世代タンパク質性バイオ医薬品の品質･安全性評価の課題新世代タンパク質性バイオ医薬品の品質･安全性評価の課題 – – 高度改変タンパク質性医薬品高度改変タンパク質性医薬品 – – 新製法のタンパク質性医薬品新製法のタンパク質性医薬品もう一つの新世代タンパク質性バイオ医薬品の品質･有効性･もう一つの新世代タンパク質性バイオ医薬品の品質･有効性･安全性確保安全性確保 – – 製造工程変更時の同等性･同質性評価製造工程変更時の同等性･同質性評価 – – バイオ後発品（後続品）の評価バイオ後発品（後続品）の評価

(7)

わが国におけるバイオ医薬品の承認申請

タンパク質性バイオ医薬品の品質評価、非臨床

安全性評価に関するわが国のガイドライン

・・「組換え「組換えDNA_DNA技術を用いたタンパク質生産に用いる細胞中の遺伝子発現構成体の分析について」技術を用いたタンパク質生産に用いる細胞中の遺伝子発現構成体の分析について」（厚生省医薬安全局審査管理課長通知（厚生省医薬安全局審査管理課長通知医薬審第医薬審第33号号平成平成1010年年11月月66日）日）・・「生物薬品（バイオテクノロジー応用医薬品「生物薬品（バイオテクノロジー応用医薬品//生物起源由来医薬品）の安定性試験について」生物起源由来医薬品）の安定性試験について」（厚生省医薬安全局審査管理課長通知（厚生省医薬安全局審査管理課長通知医薬審第医薬審第66号号平成平成1010年年11月月66日）日）・・「ヒト又は動物細胞株を用いて製造されるバイオテクノロジー応用医薬品のウィルス安全性評価に「ヒト又は動物細胞株を用いて製造されるバイオテクノロジー応用医薬品のウィルス安全性評価について」ついて」（厚生省医薬安全局審査管理課長通知（厚生省医薬安全局審査管理課長通知医薬審第医薬審第329₃₂₉号号平成平成 12₁₂年年2₂月月22₂₂日）日）・・「生物薬品（バイオテクノロジー応用医薬品「生物薬品（バイオテクノロジー応用医薬品/_/生物起源由来医薬品）製造用細胞基材の由来，調製生物起源由来医薬品）製造用細胞基材の由来，調製及び特性解析について」及び特性解析について」（厚生省医薬安全局審査管理課長通知（厚生省医薬安全局審査管理課長通知医薬審第医薬審第 873₈₇₃号号平成平成12₁₂年年7₇月月14₁₄日）日）・・「生物薬品（バイオテクノロジー応用医薬品「生物薬品（バイオテクノロジー応用医薬品/_/生物起源由来医薬品）の規格及び試験方法の設定に生物起源由来医薬品）の規格及び試験方法の設定について」ついて」（厚生労働省医薬安全局審査管理課長通知（厚生労働省医薬安全局審査管理課長通知医薬審第医薬審第571₅₇₁号号平成平成13₁₃年年 5₅月月1₁日）日）・・「生物薬品（バイオテクノロジー応用医薬品「生物薬品（バイオテクノロジー応用医薬品/_/生物起源由来医薬品）の製造工程の変更にともなう生物起源由来医薬品）の製造工程の変更にともなう同等性／同質性評価について」同等性／同質性評価について」（厚生労働省医薬食品局審査管理課長（厚生労働省医薬食品局審査管理課長薬食審査発第薬食審査発第04260010426001号号平成平成1717年年44月月2626日日））・・「バイオテクノロジー応用医薬品の非臨床における安全性評価について」「バイオテクノロジー応用医薬品の非臨床における安全性評価について」（厚生省医薬安全局審査管理課長通知（厚生省医薬安全局審査管理課長通知医薬審第医薬審第326326号号平成平成1212年年22月月2222日）日）

(9)

セルバンク

( MCB,WCB ) ( MCB,WCB )

培養工程

細胞齢の上限の細胞細胞齢の上限の細胞未精製バルク未精製バルク

精製工程

精製バルク精製バルク

製剤

最終製品最終製品遺伝子の安定性遺伝子の安定性製品の安定性製品の安定性細胞基材細胞基材ウィルス安全性ウィルス安全性非臨床安全性評価非臨床安全性評価特性解析及び品質規格特性解析及び品質規格

バイオ医薬品通知の位置づけ

同等性／同質性評価

(10)

タンパク質性

バイオ

医薬品の特徴

（化学薬品との比較）

目的物質（有効成分）において目的物質（有効成分）において本質的に分子多様性がある本質的に分子多様性がある（不均一な）（不均一な）もものが多い（例：翻訳後修飾）のが多い（例：翻訳後修飾） → → 的確的確な規格な規格//試験法による試験法による一定性の確保一定性の確保が重要が重要化学化学構造の完全な構造の完全な確定確定はしばしば困難（高次構造に関する解析法の限はしばしば困難（高次構造に関する解析法の限界）界） → → 生物活性生物活性（力価）（力価）測定が重要なものが多い測定が重要なものが多い → → 臨床効果に直結した生物活性測定系の確立が重要臨床効果に直結した生物活性測定系の確立が重要製造工程製造工程評価／検証によって評価／検証によって妥当性が確認され妥当性が確認され（遺伝子発現構成体、セ（遺伝子発現構成体、セルバンクシステム、宿主由来不純物ルバンクシステム、宿主由来不純物、混入物質、混入物質等々）等々）、、的確的確なな製造管理製造管理により恒常性が確保された製造工程により恒常性が確保された製造工程が重要が重要製造に生体由来原料を使用するので、感染症に対する配慮が重要製造に生体由来原料を使用するので、感染症に対する配慮が重要 → → ウィルス安全性評価ウィルス安全性評価多くは常温で不安定多くは常温で不安定 →→ 実時間安定性のチェックが重要実時間安定性のチェックが重要恒常性の確保のための品質管理の方策：恒常性の確保のための品質管理の方策：最終製品の規格／試験法と最終製品の規格／試験法と工程管理の両面から工程管理の両面から

(11)

医薬品製造用細胞基材

目的物質＋

目的物質関連物質

製造工程由来不純物＋目的物質由来不純物

製造工程

＋

保存中の分解物・変化物（目的物質由来不純物）

不純物

有効成分

原

薬

(12)

タンパク質性

バイオ

医薬品の特徴

（化学薬品との比較）

目的物質（有効成分）について目的物質（有効成分）について本質的に分子多様性がある本質的に分子多様性がある（不均一な）（不均一な）もものが多い（例：翻訳後修飾）のが多い（例：翻訳後修飾） → → 的確な規格的確な規格//試験法による試験法による一定性の確保一定性の確保が重要が重要化学化学構造の完全な構造の完全な確定確定はしばしば困難（高次構造に関する解析法の限はしばしば困難（高次構造に関する解析法の限界）界） → → 品質管理上でも品質管理上でも生物活性生物活性（力価）（力価）測定が重要なものが多い測定が重要なものが多い → → 臨床効果に直結した生物活性測定系の確立が重要臨床効果に直結した生物活性測定系の確立が重要製造工程製造工程評価／検証によって評価／検証によって妥当性が確認され妥当性が確認され（遺伝子発現構成体、セ（遺伝子発現構成体、セルバンクシステム、宿主由来不純物ルバンクシステム、宿主由来不純物、混入物質、混入物質等々）等々）、、適格適格なな工程工程管理管理により恒常性が確保された製造工程により恒常性が確保された製造工程が重要が重要通常通常製造に生体由来原料を使用するので、感染症に対する配慮が重要製造に生体由来原料を使用するので、感染症に対する配慮が重要 → → ウィルス安全性評価ウィルス安全性評価多くは常温で不安定多くは常温で不安定 →→ 実時間安定性のチェックが重要実時間安定性のチェックが重要恒常性の確保のための品質管理の方策：恒常性の確保のための品質管理の方策：最終製品の規格／試験法と工最終製品の規格／試験法と工程管理の両面から程管理の両面から

(13)

ウイルス面からみたバイオ医薬品の

安全性確保（

1

1 ）

）

•

• 危険性への理解：

危険性への理解：

ウイルス汚染の可能性

（汚染

源）

について熟知

しておくこと

とともに、

ウイル

スやウイルス様粒子が存在した場合，

どの程度ヒ

トへの有害性が高いかを検討・確認

する

•

• 入り口での確認：

入り口での確認：

ヒトに感染性や病原性を示すウ

イルスが存在しないような

製造用細胞系及び製造

（培地成分，試薬，抗体カラムなど）を

選択

し、

出発素材である

細胞基材などにつき徹底

的な解析とスクリーニング

を行い，ウイルス存在

の有無及び存在するウイルスの種類・性質につい

て検討する（参考：生物由来原料基準

（厚生労働省（厚生労働省告示第告示第210210号）号）

）

(14)

ウイルス面からみたバイオ医薬品の

安全性確保（

2 ₂

）

_）

•

• 中間での確認：

中間での確認：

製造工程の

適当な段階において製

品のウイルス否定試験

を実施すること，例えば，

未加工／未精製バルクなどにおいて外来性ウイル

スを検出するための適切な試験計画を設定する

•

• 万一の混入への対策：

万一の混入への対策：

ウイルスクリアランスを最

大限達成するために

製造工程中にウイルスの除

去・不活化に関する各種の方法を用いる

とともに、

ウイルス不活化及び除去を評価する

試験を実施し，

評価

する

--

これらの方策は，段階的にかつ相互補完的に活用

していくことが重要

(15)

タンパク質性

バイオ

医薬品の特徴

（化学薬品との比較）

本質的に分子多様性がある本質的に分子多様性がある（不均一な）（不均一な）ものが多い（例：翻訳後修飾）ものが多い（例：翻訳後修飾） → → 的確な規格的確な規格//試験法による試験法による一定性の確保一定性の確保が重要が重要目的物質についても目的物質についても化学化学構造の完全な構造の完全な確定確定はしばしば困難（高次構造はしばしば困難（高次構造に関する解析法の限界）に関する解析法の限界） → → 生物活性生物活性（力価）（力価）測定が重要なものが多い測定が重要なものが多い → → 臨床効果に直結した生物活性測定系の確立が重要臨床効果に直結した生物活性測定系の確立が重要製造工程製造工程評価／検証評価／検証（遺伝子発現構成体、セルバンクシステム、宿主（遺伝子発現構成体、セルバンクシステム、宿主由来不純物等々）由来不純物等々）によって裏打ちされた的確な製造工程管理が重要によって裏打ちされた的確な製造工程管理が重要製造に生体由来原料を使用するので、感染症に対する配慮が重要製造に生体由来原料を使用するので、感染症に対する配慮が重要 → → ウィルス安全性評価ウィルス安全性評価多くは常温で不安定多くは常温で不安定 →→ 実時間安定性のチェックが重要実時間安定性のチェックが重要恒常性の確保のための品質管理の方策：恒常性の確保のための品質管理の方策：最終製品の規格／試験法最終製品の規格／試験法と工程管理の両面からと工程管理の両面から

(16)

バイオ医薬品の品質確保と恒常性確保に必要な要件

製造工程

製品

特性・品質解析

構造解析・分子特性構造解析・分子特性品質評価品質評価

規格・試験方法

安定性試験安定性試験

非臨床

/

臨床試験

製造工程

の構築

プロセス評価／検証

プロセス･コントロール

工程内管理試験

妥当性評価･検証妥当性評価･検証恒常性保証恒常性保証一定一定性保証性保証

(17)

タンパク質性バイオ医薬品の品質･

安全性確保（基本的な考え方）

製造方法の詳細を明確にして，その科学的

妥当性を示す．

その製造方法で得た製品の

品質特性

，有効

性，安全性に関する詳細な検討を

行う

．

こうして得られた

製品の品質，有効性，安

全性の恒常性を維持，保証するために必要

なロット毎の品質規格，試験法を定める

．

適切な工程内管理法を設定する

(18)

非臨床評価における

タンパク質性

バイオ

医薬品の特徴（化学薬品との比較）

物質として天然のタンパク質に限りなく近い物質として天然のタンパク質に限りなく近い → → ほとんどの場合、ほとんどの場合、目的タンパク質の目的タンパク質の薬理作用薬理作用、作用メカニズム、作用メカニズムはは開発初期開発初期からから予測可能予測可能；；ただし，医薬品として投与した場合、生理的濃度以上の暴露ただし，医薬品として投与した場合、生理的濃度以上の暴露となったり、生理的条件下では存在しない部位に分布する可能性ありとなったり、生理的条件下では存在しない部位に分布する可能性あり作用に作用に種差種差 →→ 通常の通常のげっ歯類動物を利用した安全性試験に限界げっ歯類動物を利用した安全性試験に限界（（→→ トランスジェニック動物の活用トランスジェニック動物の活用））中和抗体の生成中和抗体の生成 →→ 試験の結果の解釈が困難なことがある試験の結果の解釈が困難なことがある発ガン性試験発ガン性試験 →→ 直接に発ガン性を有する可能性は極めて低い直接に発ガン性を有する可能性は極めて低い生殖毒性試験生殖毒性試験 →→ 適切な動物種がなかなかない適切な動物種がなかなかない遺伝毒性試験遺伝毒性試験 →→ 通常の変異原性試験は意味をなさないことが多い通常の変異原性試験は意味をなさないことが多い抗原性試験抗原性試験 →→ 非臨床試験はヒトでの予測性は極めて低い非臨床試験はヒトでの予測性は極めて低い薬物動態試験薬物動態試験 →→ PKPK試験は方法論的に限界があることが試験は方法論的に限界があることがある；代謝物はアミある；代謝物はアミノ酸ノ酸

(19)

発表内容

(20)

新

世代バイオテクノロジー応用

_{世代バイオテクノロジー応用}

タンパク質性医薬品（

1

1 -

-

1

1 ）高度な改変

）高度な改変

新しい抗体医薬の開発

（バイオ医薬品新時代の先駆け）（バイオ医薬品新時代の先駆け）ヒト化抗体、ヒト抗体の生産技術開発ヒト化抗体、ヒト抗体の生産技術開発

(21)

抗体医薬の場合

今後開発が進むと思われるアゴニスト抗体の

場合、標的性の強い化学薬品と同様の視点に

よる薬理作用の検討が重要かもしれない

→

しかし種差等のため適切な非臨床試験系の

設定は困難

（現状ではサル等の利用？）

→

トランスジェニック動物を用いた試験系

は参

考データとして有用と考えられ，そ

の確立が望

まれる

☆篠田先生の発表を参照

(22)

新

世代バイオテクノロジー応用タンパク質性

医薬品（

1

1 -

-

2

2 ）新しい分子設計

）新しい分子設計

機能性ドメインを利用した人工タンパク質の設計

– – 例：エタネルセプト例：エタネルセプト Fc-fragment TNFα-receptor

(23)

人工タンパク質医薬品の場合

ヒトタンパク質と異なる

→ → 予想しにくい生物作用がでる可能性予想しにくい生物作用がでる可能性 → → 合成医薬品に近い視点も必要合成医薬品に近い視点も必要 → → 非臨床試験の重要性は高い非臨床試験の重要性は高い → → 生物作用プロファイルの詳細な解析が必要生物作用プロファイルの詳細な解析が必要 → → 将来的にはバイオインフォーマティクスの活用将来的にはバイオインフォーマティクスの活用 → → 構成するドメインと異なる抗原性を有する可能性構成するドメインと異なる抗原性を有する可能性 → → 現状の技術では慎重に臨床試験を実施するしかな現状の技術では慎重に臨床試験を実施するしかないい

(24)

次世代バイオテクノロジー応用タンパク質

性医薬品（

(25)

糖鎖改変医薬品の場合

抗体医薬では、

ADCC

活性等をねらった

製品があるので、安全性への配慮が必

要

現状では体内動態の変化を狙った製品

（体内での安定性）

将来的には、糖鎖固有の機能を利用して、

新たな機能を持たせた製品

抗原性についてはそれぞれ配慮が必要

(26)

新

世代バイオテクノロジー応用タンパ

_{世代バイオテクノロジー応用タンパ}

ク質性医薬品（

３

３ ）

）

ＤＤＳ等

合成医薬品とのコンジュゲート

（しばしば混ざり物）

PEG

化タンパク質

（混ざり物であることに注意）

リポソーム

抗体利用

DDS

ナノテク利用

DDS

その他

---

---☆

☆

中澤先生の発表を参照

(27)

新

しい製法

のタンパク質性医薬品

製造技術の革新：

–

例：トランスジェニック動物を利用した医薬品生産

–

例：トランスジェニック植物を利用した医薬品生産

–

背景：

ンパク質性医薬品の製造コストの高騰が顕著。医薬

品を利用できる患者の制限、保健医療制度への負担

増が予測され、開発の阻害要因になりつつある。

したがって、低コストの製造技術の開発が望まれてい

る。

(28)

トランスジェニック動物を利用したタンパク質性医薬品の生産

(29)

トランスジェニック動植物を利用して製造し

た医薬品の品質

･安全性

評価のポイント

製品の特性：

翻訳後修飾の違いによる構造、

生物活性の違いの評価

製造工程に由来する不純物や汚染物質の評

価、特に製造用動物の感染症への配慮（人獣

共通感染症）

生産の安定性、製品の一定性の評価

環境への影響

非臨床評価においては、既存のタンパク質性

医薬品と大きな違いはない

と思われる

。

(30)

発表内容

(31)

ICH

-

Q5E

同等性･同質性評価

ガイドラインの目的

先端技術を利用して開発・製造されるバイオ医

薬品では，開発中でも，承認後でも，品質の向

上あるいはコスト削減を目的に，製造工程の変

更が望まれる場合が少なくない．（例：

感染性

物質の混入の恐れのある動物由来原料を製造

に用いない製品）

そのような場合，非臨床，臨床評価を含めた新

薬と同等のデータを求めることは，必ずしも合理

的とはいえない．

では，同等性・同質性をどのように評価すべき

か？

(32)

バイオ医薬品にとって同等・同質とは？

同等性／同質性とは、必ずしも

変更前および

変更後の製品の品質特性が全く同じ

であると

いうことを意味するもの

ではなく

、むしろ、変更

前後の製品の

類似性が極めて高い

こと、なら

びに、既存の知識から、

品質特性が多少違っ

ても

最終製品の安全性や有効性には影響を

及ぼさないであろうことが十分に保証できるこ

と

を意味する。

(33)

同等性・同質性評価の一般原則（１）

・

同等性／同質性は、

品質特性に関わる試験（理化

学試験、生物学的試験）

、そして

場合によって

は、

非臨床試験データ

および

臨床試験データ

を

組み合

わせ

ることで判定される。

・

理化学試験及び生物学的試験の成績のみに基づ

いて製法変更前後の同等性／同質性を保証できる

場合には、変更後の製品を用いた非臨床試験デー

タや臨床試験データは不要

であることもある。

(34)

同等性・同質性評価の一般原則（２）

・

しかし、

品質特性と安全性および有効性との関

係が

まだ十分に

確立されておらず

、かつ製法変

更前後の製品の

品質特性に変化

が認められる

場合には、

品質に関する試験に加えて非臨床試

験や臨床試験を組み合わせ

て同等性／同質性

に関する評価作業を実施することが適切であろう。

(35)

バイオ後発品

（後続品）

_{（後続品）}

への期待

_への期待

バイオ医薬品で特許が切れるものが出始めているバイオ医薬品で特許が切れるものが出始めているバイオ医薬品の価格の高騰が問題となっているバイオ医薬品の価格の高騰が問題となっているバイオ医薬品の生産設備が余剰となっている先発企業バイオ医薬品の生産設備が余剰となっている先発企業もあるもある国民経済的にも医療費節約のために後発品の活用が望国民経済的にも医療費節約のために後発品の活用が望まれているまれている最近，欧州，米国で成長ホルモンがバイオ後発品第一最近，欧州，米国で成長ホルモンがバイオ後発品第一号として認可された号として認可された欧州ではバイオ後発品ガイドラインの整備が進んでい欧州ではバイオ後発品ガイドラインの整備が進んでいるる

(36)

バイオ

後発品（後続品）等

の同等性・同質性評価

評価の基本的考え方評価の基本的考え方ーー同一製造業者の製法変更時の同同一製造業者の製法変更時の同等性・同質性評価と同じ等性・同質性評価と同じ – – 製品の品質特性の比較製品の品質特性の比較 – – 必要に応じて非臨床・臨床試験により、既存品との同等性・同質性を必要に応じて非臨床・臨床試験により、既存品との同等性・同質性を示す示すしかし、先発品についての詳細な開発データーを有さない後しかし、先発品についての詳細な開発データーを有さない後発品メーカーが、臨床試験なしに製品の同等性・同質性を示発品メーカーが、臨床試験なしに製品の同等性・同質性を示すのは困難だろうすのは困難だろう（臨床試験データの必要性が極めて高（臨床試験データの必要性が極めて高い）い）非臨床試験としては血中動態の比較、生物活性の比較、さ非臨床試験としては血中動態の比較、生物活性の比較、さらには新たな不純物生成時には必要に応じて安全性の確認らには新たな不純物生成時には必要に応じて安全性の確認品質評価における技術課題：品質評価における技術課題：生物活性を多面的・多角的に生物活性を多面的・多角的に比較可能な手法の開発比較可能な手法の開発（例えば（例えばオミクスを利用した試験）オミクスを利用した試験）臨床試験での同等性・同質性評価の考え方の整理臨床試験での同等性・同質性評価の考え方の整理

(37)

生理活性タンパク質の作用培養条件の変化 Control タンパク質医薬品の品質特性解析におけるOmics解析の応用生理活性タンパク質の生物活性の評価 Omics解析により、詳細なプロファイリングが可能 タンパク質生産細胞の恒常性評価 Treated トランスクリプトミクスプロテオミクス解析対象 mRNA タンパク質利点網羅性に優れている実験手技がほぼ確立されているタンパク質発現量の他に、翻訳後修飾・細胞内局在の変化も解析できる Genomics Transcriptomics Proteomics Lipidomics Metabolomics ★★★omics 利点：従来の知見からは予想されない変化も解析対象となる “omics”

(38)

まとめ

従来のタンパク質性医薬品（ヒトタンパク質を極力模倣）の

非臨床試験は、ヒトでの安全性予測性において限界

安全性確保の観点からも、品質面での一定性確保（品質管

理）が極めて重要

新世代タンパク質性医薬品の特徴は

（１）分子標的性の強

いもの、（２）天然ヒト型タンパク質と構造的に大きく違うもの

新世代バイオ医薬品の安全性確保のトータルストラテジー