薬 物 動 態Vo1，6，No．6(1991)
新 規 経 ロ 用 セ フ ァ ロ ス ポ リ ンME1207の
生 体 内 活 性 体ME1206の
ラ ッ ト， ウサ ギ お よ び イ ヌ に お け る 腎 排 泄 機 構
栗 林
尚 志 ， 岡 本
淳 一 ， 小 宮
泉
明 治製 菓 株式 会 社薬 品 総 合研 究 所 〒222神 奈 川 県 横 浜 市港 北 区師 岡 町760
Keywords : ME1206, renal excretion, tubular secretion, transport system for anions, stop-flow analysis method, <I>p</I>-aminohippuric acid
Renal
excretion
mechanism
of ME1206,
an active
form
of a novel
oral
cephalosporin
antibiotic
ME1207,
in rats,
rabbits
and
dogs.
Takashi KURIBAYASHI, Jun-ichi OKAMOTO and Izumi KOMIYA
Pharmaceutical
Research
Center,
Meiji
Seika
Kaisha,
Ltd.,
760, Morooka-cho, Kohoku-ku, Yokohama 222, Japan
Summary
The renal excretion mechanism of ME1206, an active form of a novel oral cephalosporin antibiotic ME1207, was studied in rats using the renal clearance method and in rabbits and dogs applying the stop-flow analysis method.
Excretion ratio (ER) was 3.64 in rats when ME1206 was administered alone. In contrast, the ER was 0.932 when the tubular secretion was inhibited by iodopyracet administered con comitantly. These results indicate that ME1206 is excreted into urine not only by the glome rular filtration but also by the tubular secretion in rats.
In dogs, the ME1206 stop-flow pattern showed neither secretion nor reabsorption peak when ME1206 was administered with <I>p</I>-aminohippuric acid(PAH) as a marker substance for prox imal tubular function. On the other hand, except for PAH, there was a small peak showing the tubular secretion. These results suggest that ME1206 is mainly excreted in dogs by the glomerular filtration with small contribution of the proximal tubular secretion. PAH inhibite d a weak secretion of ME1206 competing with the transport system for organic anions.
In rabbits, there was an obvious secretion peak of ME1206 even in the presence of PAH. This peak disappeared completely by the coadministration of probenecid. Accordingly, ME 1206 is extensively secreted by the proximal tubules in addition to the glomerular filtration in rabbits.
In summary, the mechanism of renal excretion of ME1206 differs among animal species. Moreover, it is suggested that the tubular secretion marker in the stop-flow analysis method should be substances which will be secreted by another transport system from that for the test substance.
薬 物 動 態VoL6，No．6(1991) 緒 言 現 在 開 発 中 で あ る 新 規 経 口 用 セ フ ァ ロ ス ホ リ ン ME1207{(一)-(6R，7R)-(2,2-dimethylpro-pionyloxy)methyl7-C(Z)-2-(2-aminothiazol -4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2 -(4-methylthiazol-5-yl)ethenyl7-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4．2．0]oct-2-ene-2-carbox-ylate}は ， 抗 菌 活 性 体 で あ るME1206{(+)-(6 R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-meth- ylthiazol-5-yl)ethenyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicycloL4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid} の4位 カ ル ボ ン 酸 に ビ バRイ ル オ キ シ メ チ ル 基 を エ ス テ ル 結 合 さ せ る こ と に よ り， 経 口 吸 収 性 を 高 め た プ ロ ド ラ ッ グ で あ る ． 経 口 吸 収 さ れ たME 1207は ， 腸 管 壁 内 エ ス テ ラ ー ゼ に よ り エ ス テ ル 結 合 が 加 水 分 解 を 受 け ， 体 循 環 中 で は ， 主 と し て ME1206と し て 存 在 す る ．ME1206は ， グ ラ ム 陽 性 ， 陰 性 菌 に 広 範 囲 の 抗 菌 ス ベ ク ト ル を 有 し ， 特 に グ ラ ム 陽 性 菌 のS.aureus，S.epidermidis に は 優 れ た 抗 菌 力 を 示 す1．． β-lactam抗 生 物 質 の 腎 排 泄 機 構iは 薬 物 に よ り 異 な り ， 糸 球 体 濾 過 さ れ た 後 ， 尿 細 管 分 泌 を 受 け る も の2∼5〕， あ る い は 尿 細 管 再 吸 収 を 受 け る も の 晒 な ど， さ ま ざ ま で あ る ． ま た ， 多 く の β-lac tam抗 生 物 質 に お い て ， 腎 排 泄 機 構 に 動 物 種 差 が 認 め ら れ て い る1…5，． 今 回 ，ME1207経 口 投 与 後 ， 主 と し て 体 循 環 中 に 存 在 す るMEI206の 体 内 動 態 を 明 ら か に す る 目的 で ， ラ 、． ト， ウ サ ギ お よ び イ ヌ に お け る 腎 排 泄 機 構 を 検 討 した の で 報 告 す る ． ま た ， 腎 排 泄 機 構 を 検 討 す る 実 験 方 法 の 一 つ で あ り， 多 く の β-lactam抗 生 物 質 の そ れ を 解 明 す る 上 で 使 用 さ れ て い るstop-flow法 に お い て ， 近 位 尿 細 管 分 泌 の マ ー カ ー で あ るp-aminohippuricacid(PAH)が ， 血 中 に 共 存 す る 薬 物 の 近 位 尿 細 管 分 泌 に 及 ぼ す 影 響 に つ い て 検 討 した の で ， 併 せ て 報 告 す る ．
Fig. 1 Chemical structures of ME 1207 (A) and ME1206 (B)
実験 材 料 お よ び方 法
1． 薬
物
ME1206 sodium saltは ， 明 治 製 菓 ㈱ 薬 品 総 合 研 究 所 で 合 成 さ れ た も の を 使 用 した ．p-Amin ohippuric acid(PAH)は 東 京 化 成 工 業 ㈱ ， creatinine(Cr．)お よ びinulinは ナ カ ラ イ テ
ス ク㈱ ，iodopyracetはAldrich Chemical Co．Inc． お よ びprobenecidはSigma Che-mical Co． の そ れ ぞ れ 特 級 を 使 用 し た ． そ の 他 の 試 薬 は ， す べ て 市 販 特 級 を 使 用 し た ． 2． 実 験 動 物 ラ ッ トは ， 体 重 約310∼350gのSprague-Dawley系 雄 性 ラ ッ ト(日 本 エ ス エ ル シ ー ㈱) を 使 用 し た ． イ ヌ は ， 体 重8∼10kgの 雌 性 ビー グ ノレ犬(日 本 農 産 工 業 ㈱)を 使 用 し た ． ウ サ ギ は ， 体 重 約3kgの 日 本 白 色 種 雄 性 ウ サ ギ(北 山 ラ ベ ス㈱)を 使 用 し た ． 3． 投 与 液 の 調 製 定 型 腎 ク リ ア ラ ン ス実 験(ラ ッ ト)に お け る投 与 液 を ， 以 下 の よ う に 調 製 し た ．Priming投 与 用 と し て ， ま ず ，inulinを50mg/mlの 濃 度 に な る よ う に 生 理 食 塩 液 で 溶 解 し， こ れ を 用 い て ME1206を7.58mg/mlの 濃 度 に 溶 解 し た ． ま た ，iodopyracetは ，200mg/mlの 濃 度 に な る よ うに 生 理 食 塩 液 で 溶 解 し た ．Sustaining投 与 用 と し て ，ME1206単 独 投 与 群 で は ，ME1206を 0.56mg/ml，inulinを22.4mg/mlの 濃 度 に な
る よ うに4%D-mannitol・ 生 理 食 塩 溶 液 で 溶 解 し た ． 尿 細 管 分 泌 阻 害 群 に お け る 投 与 液 は ， こ のsustaining投 与 液8mlに200mg/ml濃 度 のiodopyracet溶 液2mlを 混 合 し 調 製 し た ． Stop-flow実 験(イ ヌ， ウ サ ギ)に お い て は ，primining投 与 用 と し て ， イ ヌ で はME 1206を10．8mg/ml， ウ サ ギ で は2．4mg/mlの 濃 度 に な る よ う に 生 理 食 塩 液 で 溶 解 し た ． ま た ， PAHを40mg/ml，Cr． を200mg/ml，inulin を50mg/mlに な る よ う， お の お の 生 理 食 塩 液 で 溶 解 した ．Probenecidは ，60mg/mlに な る よ うに1N・NaOHお よ びM/15phosphatebuffer (pH4．5)で 溶 解 し た ． イ ヌ に お け るstop-flow 実 験 で は ，PAHを マ ー カ ー と して 使 用 す る 実 験 1用 ，PAHの 影 響 を 検 討 す る た め にPAHを マ ー カ ー と して 使 用 し な い 実 験2用 と，2種 類 の sustaining投 与 液 をf乍製 し た ． 実 験1で は ，15 %D-mannitol，0．1%PAH，0、25%Cr． の 生 理 食 塩 溶 液 を 用 い て ，ME1206を336μg/mlの 濃 度 に な る よ うに 溶 解 し た ． 実 験2で は ，PAH を 除 い た 以 外 は す べ て の 薬 物 を 実 験1と 同 様 に 調 製 し た ． ウ サ ギ に お け るsustaining投 与 用 は ，15%D-mannitol，0．1%PAH，0．25% Cr． の 生 理 食 塩 溶 液 でME1206を85μg/mlの 濃 度 に な る よ う に 溶 解 し た ． 薬 物 動 態Vol．6，No．6(1991) 4． 定 型 腎 ク リ ア ラ ン ス 実 験(ラ ッ ト) 実 験 に 先 立 ち ，pentobarbital麻 酔(60mg/ kg，ip)下 ラ ッ トの 左 大 腿 動 脈 にPE50， 膀 胱 にPE100を カ ニ ュ レー シ ョ ン す る 手 術 を 施 し， こ れ ら を 介 して 採 血 お よ び 採 尿 を 行 っ た ． 薬 液 の 投 与 は ， 右 大 腿 静 脈 カ ニ ュ ー レ よ り行 っ た ． ま ず ，primingdoseと し てME1206を7．58mg/ kg，inulinを50mg/kg投 与 し た ． 尿 細 管 分 泌 阻 害 群 で は ， さ ら にiodopyracetを400mg/kg 投 与 し た ． そ の 直 後 か ら ，infusion溶 液 を3．3 ml/hr/ratの 速 度 で 静 脈 内 持 続 投 与 し た ． し た が っ て ，ME1206の 投 与 量 は ，ME1206単 独 投 与 群 で30．gig/min/rat， 尿 細 管 分 泌 阻 害 群 で24．6 μg/min/ratと な る ． 実 験 は ， 血 漿 中 薬 物 濃 度 が ほ ぼ 定 常 状 態 に 達 した 静 脈 内 持 続 投 与 開 始 後40 分 か ら 開 始 した ． 採 尿 を20分 間 隔 で3回 連 続 行 い ， そ れ ぞ れ の 採 尿 中 間 点 で 採 血 を 行 っ た ． 実 験
終 了 後 に 約7m1の
採 血 を 行 い， 血 漿 蛋 白結 合測
定 に 供 した．
5．Stop-flow実 験(イ ヌ ， ウ サ ギ) イ ヌ に お け る実 験1は ， 以 下 の よ うに 行 っ た ． Pentobarbita1麻 酔(30mg/kg，iv)後 ， 正 中 切 開 し 左 尿 管 にPE200を カ ニ ュ レー シ ョ ン し， 採 尿 用 カ ニ ュー レ と し た ． 薬 液 の 投 与 は 左 僥 側 皮 静 脈 よ り， ま た ， 採 血 は 右 擁 側 皮 静 脈 よ り 行 っ た ． 手 術 終 了 後 ，ME1206を10．8mg/kg，PAH を20mg/kg，Cr． を100mg/kgそ れ ぞ れprim-ingdoseと して 投 与 した ． そ の 直 後 か ら，sus-tainingdoseと し てME1206を168μg/min/kg で 投 与 し た ． 投 与 後 ， 尿 量 が 一 定 と な っ た と こ ろ で3分 間 隔 で 採 尿 し， 採 尿 中 間 点 で 採 血 を2回 行 い ，free-flowク リ ア ラ ン ス を 測 定 し た ． そ の 後 ， 尿 管 カ ニ ュ ー レを 閉 塞 し尿 流 を 停 止 し た ． 停 止 後5分 に 糸 球 体 原 尿 の マ ー カ ー で あ るinulin を50mg/kg投 与 し た ． そ の1分 後(尿 流 停 止 後 6分)に 尿 管 カ ニ ュ ー レ を 開 放 し， 噴 出 す る 尿 を 0．5mlず つ 連 続 的 に 採 取 し た ． 開 放 後20分 に 再 度free-flowク リア ラ ン ス を 測 定 した ． 次 に 尿 細 管 分 泌 阻 害 剤 の 影 響 を 検 討 す る た め にprobe-necidを30mg/kg投 与 し， そ の20分 後 か ら ， 前 述 と同 様 の 実 験 を 繰 り返 した ．PAHの 影 響 に つ い て 検 討 した 実 験2は ，PAHを 除 い て 投 与 した 以 外 す べ て 実 験1に 準 じて 行 っ た ． ウ サ ギ に お け るstop-flow実 験 ぱ ， 以 下 の 点 を 除 い て す べ て イ ヌ と 同 様 に 実 施 し た ．1)右 大 腿 動 脈 に 挿 入 した カ ニ ュー レ よ り採 血 し た ．2)耳 静 脈 よ り薬 液 の 投 与 を 行 っ た ．3)Primingdose と して2．4mg/kg，sustainingdoseと し て42．5 μg/min/kgでME1206を 投 与 し た ．4)Probe-necidの 投 与 量 を60mg/kgと した ． 6． 薬 物 の 定 量 血 漿 中 お よ び 尿 中ME1206濃 度 を ， 以 下 に よ り測 定 した ． 血 漿 あ る い は 蒸 留 水 で 希 釈 した 尿 に 等 量 の6%ト リ ク ロR酢 酸(内 部 標 準 物 質 と して aminopyrineを 次 の 濃 度 で 含 有 す る ， ラ ッ ト血 漿;10μg/ml， 尿;100μg/ml， イ ヌ 。 ウ サ ギ 血 漿 お よ び 尿;50ug/ml)を 加 え ， 撹 絆 した 後 に 遠 心(4℃ ，3500rpm，15分)し た ． こ れ に よ り得 ら れ た 上 清 を ミ リ ボ ア フ ィル タ ー(poresize; 0．45μm)で 濾 過 し た 後HPLCに よ る 分 析 に 供 し た ． 血 漿 中iodopyracetの 定 量 は ， 血 漿 中 ME1206定 量 の た め に 前 処 理 した サ ン フ ル を 使 用 し，HPLC条 件 を 変 え て 行 っ た ． 血 漿 中 お よ び 尿 中PAH濃 度 を ， 以 下 に よ り測 定 し た ． 血 漿 あ る い は 蒸 留 水 で 希 釈 し た 尿 に6%ト リ ク ロ ロ酢 酸(内 部 標 準 物 質 と してp-aminobenzoic acid を50μg/ml含 有 す る)を 等 量 加 え 撹 拝 ， 遠 心(4 ℃ ，3500rpm，15分)し た ． 遠 心 に よ り 得 ら れ た 上 清 を ミ リホ ア フ ィ ル ター(同 上)で 濾 過 し た 後 ，HPLCに よ る 分 析 に 供 し た ． こ れ ら す べ て の 薬 物 のHPLC測 定 条 件 をTableIに 示 し た ． 血 漿 中 お よ び 尿 中inulin濃 度 は ，Discheと Borenfreund8)の 方 法 に 従 い ， 比 色 法 に よ り測 定 し た ． 血 漿 中 お よ び 尿 中Cr． 濃 度 は ，Cr． 測 定 用 キ ッ ト(CreatininetestWako， 和 光 純 薬 ㈱)を 使 用 し， 比 色 法 に よ り測 定 し た ． 血 漿 中 お よ び 尿 中Na+，K+濃 度 は ，Stat/Ion皿(日 本 テ ク ニ コ ン㈱)を 用 い 測 定 し た ． 薬 物 動 態Vol．6，No．6(1991)
Table I HPLC conditions of ME1206, iodopyracet and p-aminohippuric acid (PAH)
7． 血 漿 蛋 白 結 合 率 の 測 定 定 型 腎 ク リ ア ラ ン ス実 験 に お け る 血 漿 蛋 白 結 合 率 は ， 実 験 終 了 後 に お け る 採 血 時 の 血 漿 を 用 い て ， 遠 心 限 外 濾 過 法 に よ り求 め た ． す な わ ち，Y MTメ ン ブ レ ン を セ ッ ト し たMPS-1(グ レ ー ス ジ ャ パ ン㈱)を 用 い て ， 遠 心(室 温 ，3000rpm， 15分)に よ り濾 液 を 得 た ． こ れ ら 濾 液 中 お よ び 血 漿 中 のME1206濃 度 を 測 定 し， 両 者 の 比 か ら 血 漿 蛋 白 結 合 率 を 求 め た ． こ れ ら のME1206の 定 量 は ， 血 漿 中ME1206の 定 量 と す べ て 同 様 に 行 っ た ． 解 析 方 法 定 型 腎 ク リ ア ラ ン ス 実 験 で は ， 血 漿 蛋 白 結 合 率 を 補 正 し て 求 め たME1206の 腎 ク リア ラ ン ス と 糸 球 体 濾 過 速 度(glomerular filtration rate: GFR)と の 比 で あ るexcretion ratio(ER)を (1)式 よ り求 め た ．ERは ，ER>1で 尿 細 管 分 泌 の 存 在 を ，ER<1で 尿 細 管 再 吸 収 の 存 在 を 示 唆 す る ． U:尿 中ME1206濃 度 V:尿 流 速 P:血 漿 中ME1206濃 度 f:血 漿 蛋 白 非 結 合 率 GFR:糸 球 体 濾 過 速 度 Stop-flow実 験 で は ，ME1206，PAH，Na+ お よ びK一 に つ い て ， お の お の 尿 中 濃 度 と 血 漿 中 濃 度 の 比(U/Psample)を 求 め た ． ま た ，Cr． に つ い て も 同 様 に 尿 中 ，血 漿 中 濃 度 比(U/PCr．) を 求 め た ．Stop-flowパ タ ー ン に お け る 縦 軸 に
ぱU/PsampleをU/PCr． で 除 し た 値 を 示 した ．Stop-flowパ タ ー ン で の 極 大 ピ ー クは 分 泌 ， 極 小 ピー ク は 再 吸 収 を そ れ ぞ れ 意 味 す る9〕． な お ，PAHは 近 位 尿 細 管 分 泌 ，Na一 お よ びK} は 遠 位 尿 細 管 再 吸 収 の マ ー カ ー と して お の お の 使 用 した ． 薬 物 動 態Vol．6，No．6(1991>
Table 11 Effect of iodopyracet on the excretion ratio (ER) of ME1206 in rats
結 果 ラ ッ トに お け る 定 型 腎 ク リ ア ラ ン ス実 験 の 結 果 をTable皿 に 示 した ． お の お の の 数 値 は ， 各 個 体3ポ イ ン トの 平 均 値 を 示 す ．GFRは ，ME 1206単 独 群 で2.84m1/min/rat， 尿 細 管 分 泌 阻 害 剤 併 用 群 で2.69ml/min/ratで あ っ た ． 両 群 の 間 に 有 意 差 は な く，GFRか ら は 両 群 の ラ ッ トの 腎 機 能 に 差 は な い と 考 え られ る．ME1206単 独 群 に お け るERは ， 平 均3.64(n=5)で あ り， 明 らか に 尿 細 管 分 泌 の 存 在 が 認 め ら れ る が ， 尿 細 管 分 泌 阻 害 剤 併 用 群 で は0.932(n-5)と な り， 分 泌 が 阻 害 され て い る こ と が わ か る ． こ の と き の 尿 細 管 分 泌 阻 害 剤 ，iodopyracetの 血 漿 中 濃 度 は ， 平 均701μg/mlで あ り， 最 低 濃 度 で も425 μg/mlで あ っ た ．Komiya10'は ， 尿 細 管 分 泌 を 受 け るsulfamethizoleの 分 泌 が ， 血 漿 中iodo-pyracet濃 度400μg/ml以 上 で 完 全 に 阻 害 さ れ る こ と を 報 告 し て い る ， こ れ ら の こ と か ら， 本 実 験 の 尿 細 管 分 泌 阻 害 剤 併 用 群 に お け る 尿 細 管 分 泌 は ， 完 全 に 阻 害 され て い る と考 え ら れ る ． 血 漿 蛋 白 非 結 合 率(%)は ，ME1206単 独 群 で2、86%， 尿 細 管 分 泌 阻 害 剤 併 用 群 で5.97%で あ っ た ．iod-opyracet共 存 下 で は 血 漿 蛋 白 非 結 合 率 が 有 意 に 増 大 した ． イ ヌ に お け るPAH共 存 時(実 験1)のstop-flow実 験 の 結 果 で あ るstop-flowパ タ ー ン を Fig．2に 示 し た ． 近 位 尿 細 管 分 泌 の マ ー カ ー で あ るPAHのstop-flowパ タ ー ン に は ， 分 泌 を 示 す 極 大 ピ ー ク が 認 め ら れ た(Fig．2B)． 遠 位 尿 細 管 再 吸 収 の マ ー カ ー で あ るNa一(Fig．2 c)，K一(Fig．2D)に は ， 再 吸 収 を 示 す 極 小 ピ ー ク が 認 め ら れ た ．ME1206のstop-flowハ タ ー ン に は マ ー カ ー に 類 似 し た ピ ー ク は 認 め ら れ な か っ た(Fig．2A)． ま た ， 尿 細 管 分 泌 阻 害 剤 で あ るprobenecidの 投 与 に よ り ，PAHの ピー ク は 消 失 し た が(Fig．2B)，ME1206の stop-flowパ タ ー ン に はprobenecid投 与 に よ る 変 化 は 認 め ら れ な か っ た(Fig．2A)． 一 方 ， Fig．3に は ，PAH非 共 存 時(実 験2)の 結 果 を 示 し た ．Na雫(Fig．3B)，K'(Fig．3C) のstop-flowパ タ ー ン に は ， 尿 細 管 再 吸 収 を 示 す 極 小 ピ ー ク が 認 め ら れ た ．ME1206のstop-flow・ ・タ ー ン に は ， わ ず か に 分 泌 を 示 す 極 大 ヒ
一 ク が 認 め ら れ ， こ の ピ ー ク はprobenecidの 投 与 に よ り 消 失 の 傾 向 を 示 し た(Fig．3A)． な お ， こ れ ら のstop-flowハ タ ー ン は 他 の 個 体 に お い て も ほ ぼ 同 様 で あ っ た ． 薬 物 動 態Vol．6，No．6(1991)
Fig. 2 Stop-flow pattern of ME1206 with p-aminohippuric acid in the dog before administration of probenecid ; ... after administration of probenecid, (A) ME1206 ; (B) p-aminohippuric acid ; (C) Na ; (D)
K ; (E) Creatinine ; (F) Inulin
ウ サ ギ に お け る 代 表 的 なstop-flowパ タ ー ン をFig．4に 示 し た ．PAH(Fig．4B)，Na〒 (Fig．4C)お よ びK一(Fig．4D)のstop-flow パ タ ー ン に は， そ れ ぞ れ 特 微 あ る ピ ー ク を 認 め た ．ME1206のstop-flowパ タ ー ン に は ，PAH と 類 似 し た 極 大 ピ ー ク を 認 め ，probenecidの 投
与 に よ り こ の ピ ー ク は 消 失 し た(Fig．4A)。 PAHの ピ ー ク も 消 失 の 傾 向 を 示 し た(Fig．4
B)．
薬 物 動 態Vol．6，No．6(1991)
Fig. 3 Stop-flow pattern of ME1206 without p-aminohippuric acid in the dog before administration of probenecid ; ... after administration of probenecid, (A) ME 1206 ; (B) N a ; (C) K ; (D) Creatinine
(E) Inulin 考 察 ラ ッ トに お け る 定 型 腎 ク リ ア ラ ン ス 実 験 の 結 果 ，excretionratio(ER>はME1206単 独 投 与 群 で3.64で あ り， 尿 細 管 分 泌 阻 害 剤 ，iodopyracet 併 用 群 で0.932で あ っ た ． こ れ ら の 結 果 は ，ME 1206の 腎 排 泄 機 構 に お い て ， 糸 球 体 濾 過 の 他 に 有 機 酸 輸 送 系 に よ る 尿 細 管 分 泌 の 寄 与 を 示 唆 す る ． ま た ， 尿 細 管 分 泌 を 完 全 に 阻 害 し た 条 件 下 で ， ERが0.932と1に 近 い 値 を 示 し た こ と か ら ， ME1206の 尿 細 管 再 吸 収 は ほ と ん ど な い も の と 考
え ら れ る ． 通 常 ，cephalexinな ど のamino-β-lactam抗 生 物 質 を 除 く β-lactam抗 生 物 質 の 尿 細 管 再 吸 収 は ， 無 視 し う る 程 度 と 報 告 さ れ て お り6，7，11，12)，ME1206も 再 吸 収 に つ い て ぱ 無 視 し う る 程 度 と 考 え ら れ る ． 薬 物 動 態VoL6，No．6(1991)
Fig. 4
Stop-flow
pattern
of ME1206 with p
aminohippuric
acid in the rabbit
before administration
of probenecid;
...
, after administration
of probenecid,
(A)
ME 1206 ; (B)
p-aminohippuric
acid ; (C)Na
; (D)K
; (E)Creatinine;
(F)
Inulin
イ ヌ で のstop-flow実 験 の う ち 実 験1で は ， ME1206のstop-flowパ タ ー ン上 に は ， 分 泌 あ る い は 再 吸 収 を 示 す ピ ー クは い ず れ も 認 め ら れ ず ，probenecid投 与 に よ る 影 響 も 認 め ら れ な か っ た ． 実 験2に お け るME1206のstop-flow パ タ ー ンに は， お ず か で は あ る が 分 泌 を 示 す ピー ク が 認 め ら れ ，probenecidの 投 与 に よ り こ の ピ ー クは 消 失 した ．PAHお よ び β-lactam抗 生 物 質 は ， 共 に 近 位 尿 細 管 に お い て 有 機 酸 輸 送 系 に よ り分 泌 さ れ る13〕．ME1206も 分 泌 を 受 け る と す る な ら ば ， こ の 有 機 酸 輸 送 系 に よ る も の と 推 察 さ れ る ． こ の 有 機 酸 輸 送 系 の 輸 送 能 に は 飽 和 過 程 が 存 在 し， こ の 輸 送 系 に よ り分 泌 を 受 け る 薬 物 が 血 中 に 共 存 した 場 合 ， 互 い に 競 合 し， 輸 送 さ れ 難 い 薬 物 の 分 泌 が 阻 害 され る 可 能 性 が あ る ． こ の よ う な 競 合 が 起 き た 場 合 ，stop-flow・ ・タ ー ン上 で は ， 見 か け 上 分 泌 が な い と 判 断 さ れ る ．ME 1206もPAHを 除 く こ と に よ り， わ ず か で は あ る が 分 泌 を 受 け る こ と を 示 すstop-flowパ タ ー ン が 得 ら れ た ． つ ま り， 実 験1で はME1206と PAHと の 競 合 に よ り， 見 か け 上 分 泌 が な い と判 断 され て い る と考 え ら れ る ． 以 上 を 総 合 す る と， イ ヌ に お い てME!206は 尿 細 管 分 泌 を 受 け る が ， そ の 割 合 は 小 さ く， 主 と して 糸 球 体 濾 過 に よ り排 泄 され る と考 え ら れ る ． ウ サ ギ に お け るME1206のstop-flowパ タ ー ン に は ，PAHと 同 様 な 極 大 ピー クが 認 め られ ， probenecidの 投 与 に よ り， こ の ピ ー クは 消 失 し た ． ま た ，ME1206のstop-flowパ タ ー ン に は ，Na一 お よ びK一 と 類 似 した 再 吸 収 を 示 す ピ ー ク は 認 め ら れ な か っ た ． こ れ ら の 結 果 か ら，ME 1206の ウサ ギ に お け る 腎 排 泄 機 構 に は ， 糸 球 体 濾 過 の 他 に 近 位 尿 細 管 に お け る 分 泌 が 寄 与 し て い る と 考 え られ る ． ウ サ ギ に お い て は ，PAHを 近 位 尿 細 管 分 泌 の マ ー カ ー と して 使 用 して も ，ME1206の 尿 細 管 分 泌 は 完 全 に は 阻 害 さ れ ず ， 依 然 と し て 顕 著 な 分 泌 を 示 す ピー クが 認 め ら れ た ． 一 方 ， イ ヌ に お い て は ，ME1206とPAHが 競 合 し， わ ず か に あ る ME1206の 分 泌 が 阻 害 され た ． 有 機 酸 輸 送 系 に よ り分 泌 され る 薬 物 が ， 血 中 に 共 存 し互 い に 競 合 した 場 合 ，Kmの 大 き い 薬 物 の 輸 送 が 阻 害 さ れ る と考 え られ る．ME1206の 場 合 も， イ ヌ に お い て は 輸 送 系 に 対 す る 親 和 性 が 低 い た め ，PAHに よ り分 泌 が 阻 害 さ れ た と考 え ら れ る ．多 く の β一1ac-tam抗 生 物 質 の 腎 排 泄 機 構 に は ， 動 物 種 差 が 認 め ら れ て お り， ウ サ ギ に お い て は 糸 球 体 濾 過 お よ び 尿 細 管 分 泌 か ら成 り， イ ヌ で は 糸 球 体 濾 過 が 中 心 と な っ て い る 薬 物 が 多 く報 告 さ れ て い る2疇 ． β一1actam抗 生 物 質 の 場 合 ， 有 機 酸 輸 送 系 に お け るPAHと 薬 物 の 競 合 は ， 分 泌 能 の 低 い イ ヌ で 起 こ り う る と推 察 さ れ る． 今 後 ，stop-flow法 に お け る 近 位 尿 細 管 分 泌 の マ ー カ ー は ， 対 象 と な る 薬 物 と 異 な る 輸 送 系 で 分 泌 され る 物 質 を 使 用 す る こ と が 望 ま しい と考 え られ る ． 以 上 ，ME1206の 腎 排 泄 機 構 を ラ ッ ト， ウ サ ギ お よ び イ ヌ で 検 討 し た 結 果 ， ラ 、． トお よ び ウ サ ギ で は ， 糸 球 体 濾 過 の 他 に 尿 細 管 分 泌 の 寄 与 が 認 め られ ， イ ヌ は 主 と し て 糸 球 体 濾 過 か ら 成 る こ と が 明 ら か と な っ た ． こ の よ うにME!206の 腎 排 泄 機 構 に は ， 動 物 種 差 が 認 め ら れ た ． ま た ， イ ヌ に お け るstop-flow実 験 に お い て ， 有 機 酸 輸 送 系 に お け るME1206とPAHの 競 合 が 認 め ら れ た ． 今 後 ，stop-flow法 に お け る 近 位 尿 細 管 の マ ー カ ー は， 異 な る輸 送 系 で 分 泌 され る 物 質 が 望 ま しい と 考 え られ る ． 薬 物 動 態VoL6，No．6(1991) 要 約 新 規 経 口 用 セ フ ァ ロ ス ホ リ ンME1207の 生 体 内 活 性 体 で あ るME1206の 腎 排 泄 機 構 に つ い て ， ラ ッ トは 定 型 腎 ク リ ア ラ ン ス 法 ， ウ サ ギ お よ び イ ヌ で はstop-flow法 を 用 い 検 討 した ． ラ ッ トに お け るME1206のERは ，ME1206 を 単 独 で 投 与 した と き は3.64で あ っ た ． そ れ に 対 し て ，iodopyracetを 併 用 し 尿 細 管 分 泌 を 阻 害 し た と き のERは ，0.932で あ っ た ． こ れ ら の 結 果 か ら， ラ ッ トに お い てME1206は ， 糸 球 体 濾 過 お よ び 尿 細 管 分 泌 に よ り排 泄 さ れ る と考 え ら れ る ． イ ヌ に お い て 近 位 尿 細 管 分 泌 の マ ー カ ー と し て PAHを 使 用 し た と き ，ME1206のstop-flowパ タ ー ン上 に は ， 分 泌 あ る い は 再 吸 収 を 示 す ピ ー ク は い ず れ も 認 め ら れ な か っ た ． と こ ろ が ， 一 方 ， PAHを 使 用 しな い と わ ず か に 分 泌 を 示 す ピー ク が 認 め ら れ た 。 こ れ ら の 結 果 か ら ，MEI206は イ ヌ に お い て ， 近 位 尿細 管 でわ ず か に 分 泌 され る も の の ， 主 と し て 糸 球 体 濾 過 に よ り排 泄 さ れ る こ と が 明 らか に な っ た ． さ ら に ，PAHは 有 機 酸 輸 送 系 に お い てME1206と 競 合 し， そ の わ ず か な 分 泌 を 阻 害 す る こ と が 示 さ れ た ． ウ サ ギ に お け るME1206のstop-flowハ タ ー ン に は ，PAH共 存 下 に お い て も 分 泌 を 示 す 著 し い ピ ー クが 認 め ら れ た ． こ の ピ ー ク は ，probe necidの 投 与 に よ り完 全 に 消 失 し た こ と か ら ， ウ サ ギ に お い てME1206は ， 糸 球 体 濾 過 の み な ら ず 近 位 尿 細 管 分 泌 に よ り排 泄 され る と 考 え ら れ る。 以 上 を 総 括 す る と，ME1206の 腎 排 泄 機 構 に は ， 動 物 種 差 が 認 め ら れ た ． さ ら に ，stop-flow 法 に お け る 尿 細 管 分 泌 の マ ー カ ー に は ， 対 象 と な る 薬 物 と 異 な る 輸 送 系 に よ り分 泌 され る と考 え ら れ る 物 質 を 用 い る こ と が 望 ま し い と 考 え ら れ る ．
文
献
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