肝 障害時 における胃粘膜 障害 に関す る研究
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(2) 304. 杉. 原. 徹. 各 群 ラ ッ トに つ い て 水 素 ガ ス ク リ ア ラ ン ス 法 に て 腺 胃 体 部,腺. 胃 前 庭 部 のBFを. 位 はml/min/100gで UNIQUE. 表 示 した8).装. MEDICAL社. を 用 い た.関. PDの. 入 式UH. proteinで. 計 学 的 検 定 は, student. 終 回収率 は. t‑tsetで. 方 法 に準 じ, KCI電. 成. 極 は,. 混 合 液 を 口 径2mmの. 満 た した ビ‑カ. ー に誘 導 し,カ. 塩 橋 に て 富 士 化 学 計 測 社 製pHメ‑タ に 接 続 し胃 粘 膜PDを. 22,門. 績. で は(n=7). れ. 群,肝. 測 定 した. KCl電. 201±25で,対. 213±27,肝. 1).し. か し,門. 脈 狭 窄 群,肝. Table. 位 はmV. 1. Portal pressure in rats with stenosis and liver damage. No.: Number of rats, mean±SD,. 5). control.. 測定. 摘 出 した 胃 を‑70℃. に て 凍 結 保 存 し1週 間 以. 内 に 測 定 に用 い た.網. 岡 ら11,12)の 方 法 に 従 い,. *: p<0.001. compared. 腺 胃 体 部 と腺 胃 前 庭 部 に 分 け 粘 膜 を剥 離 しethyl 抽 出 しケ イ 酸 カ ラム に て 精 製 分 離 した. Gastric. mucosal. blood. flow. in. damage. mean•}SD,. *: p<0.001,. 障害群. 極 は 胃粘. で 表 示 し た.. 1. 障害 群. 照 群 に比 して 門 脈 狭 窄. と も に肉 眼 的 には び らん等 の 胃粘 膜 病 変 を認 め. 較 電 極 は 対 側 の 胃 漿 膜 面 に 接 触 させ,. Fig.. 133±. 障 害群 と もに同 程 度 に有 意 に上 昇 して い. た(Table. ロ メル. 対 照 群 で は(n=11). 脈 狭 窄 群 で は(n=10). ポ. ー(FL‑5W). 指 針 が 安 定 す る約 ら分 後 に 測 定 した.単. acetateで. 行. っ た.. 門 脈 圧(mmH2O)は. リ エ チ レ ンチ ユ ー ブ に封 入 し て 作 成 し た.こ. PGE2の. 表 示 し た.最. 位. 2分 間 吸 入 さ せ た.. 天 と飽 和KCIの. 膜 面 に,比. kitに. あ っ た.. な お,統. 測定. をKClを. の125I RIA. 定値 は最 終 回収率及 び. よ る 蛋 白 量 で 補 正 換 算 し,単. 66±20%で. 関 電 極(UHG‑002). 電 極 を漿 膜 側 よ り刺 入 し粘 膜 内 に. Andersonら9,10)の 3%寒. はpg/mg. Nuclear社. PGE2測. 関 電 極 を大 腿 部 内 側 皮 下 に 固 定 し,水. 素 ガ ス0.5ml/min, 4). Lowry法13)に. 製 吸 入 式水 素 ガス クリ. メー タ 関 電 極(UHG‑201),不. England. て 測 定 し た.. 置 は,. ア ラ ンス式 組 織 血 流 計(PHG‑201),刺. 固 定,不. 後, New. 測 定 し,単. **: p<0.01.. rats. with. portal. stenosis. and. with. liver. portal. with.
(3) 肝 障 害 時 にお け る 胃粘 膜 障害 に関 す る研 究. Fig.. 2. Gastric liver. mucosal. 3. *: p<0.001,. Gastric liver. difference. mucosal. **: p<0.01,. prostaglandin. with. portal. stenosis. ***:. with. E2. in. p<0.05.. rats. with. portal. stenosis. 下 して い た(Fig. 胃 前 庭 部 のBF(ml/min/100g). は そ れ ぞ れ 対 照 群 で は(n=7). 93±11,. 腺 胃 体 部,腺. 75±12,. 門 脈 狭 窄 群 で は(n=7). 73±6,. 48±9,肝. 群 で は(n=8). 32±7で. 対 照 群 に 比 して. 43±10,. and. and. with. *: p<0.001.. な か っ た.. 門 脈 狭 窄 群,肝. rats. damage.. mean±SD,. 腺 胃 体 部,腺. in. damage.. mean±SD,. Fig.. potential. 305. 障害. 障 害 群 で 低 下 して お り,門 脈 狭. 窄 群 と 肝 障 害 群 と の 比 較 で は 肝 障 害 群 が よ り低. 1). 胃 前 庭 部 のPD(mV)は. 対 照 群 で は(n=7)‑49±8, 群 で は(n=7)‑39±5. (n=6)‑34±4, にPDは. それ ぞれ. ‑48±6,門 ‑38±5,肝. ‑30±6で. あ った. BFと. 対 照 群 に 比 して 門 脈 狭 窄 群,肝. で 低 下 して お り,門. 脈狭窄. 障害群では 同様 障害群. 脈 狭 窄 群 と肝 障 害 群 と の 比.
(4) 306. 杉. 較 で は 肝 障 害 群 が よ り低 下 して い た(Fig. 腺 胃 体 部,腺 teinは,対. 原. 照 群 は(n=7) 脈 狭 窄 群 で は(n=7). 140,肝. 障 害 群 で はn=6). で あ っ た. PGE2は. 水 素 ガ ス ク リア ラ ンス 法 を用 い体 部,前 庭 部 と. pro. 1388±347,. 384,門. と して い る.高 田 ら19)は肝 障 害 ラ ッ トを作製 し,. 2).. 胃 前 庭 部 のPGE2(pg/mg. 1591±. 499±163, 587±197,. 613±. 脈 狭 窄 群 と肝 障. 害 群 と の 間 に は 有 意 な差 を認 め な かった(Fig. 3). 考. も低 下 して い たと報 告 して いる.真 辺 らのmicro sphereを. 用いた物 理 的 な方 法 は シ ャン トの存 在. を検 討 す るに は適 当 と思 わ れ るが,胃 粘 膜 表 層. 572±203. 対 照 群 に 比 して 門 脈 狭 窄 群,. 肝 障 害 群 で 低 下 し て い た が,門. 徹. の微 小 血 行 動 態 とい った機 能 面 を検 討 す る に は 水 素 ガ ス ク リア ラ ンス法 の 方 が適 して い る と考 え られ る.そ こで 今 回 水素 ガ ス ク リア ラ ンス法 を用 い て検 討 した と ころ,対 照 群 に比 して肝 障. 案. 害 群 の 体 部,前 庭 部 でBFは. 肝 障 害 が 胃 粘 膜 に 及 ぼ す 影 響 に つ い て,門. 脈. と も に有 意 に低 下. して お り高 田 ら と同様 の結 果 を得 た.ま た門 脈. 圧 亢 進 状 態 に 着 目 し 胃粘 膜 防 御 能 の 面 か ら 門 脈. 狭 窄 群 で もBFは. 狭 窄 ラ ッ トと 肝 障 害 ラ ッ ト と で 比 較 検 討 し た.. 下 に門 脈 圧 亢 進状 態 が関 与 して い る こ と が示 唆. 門 脈 狭 窄 ラ ッ トで は 門 脈 狭 窄2週. 間 後 には 開 腹. され た.し か し肝 障 害 群 と門脈 狭 窄 群 とで は 門. 等 の 操 作 に伴 う影 響 は 殆 ど消 失 し安 定 した 時 期. 脈 圧 が同 程 度 に もか か わ らず,肝 障 害 群 の 方 が. と な っ て い る と考 え ら れ,肝. BFの. 変 を 認 め な か っ た.ラ. は組 織 学 的 には著. ッ トで は 側 副 血 行 路 が発. 達 して い る た め食 道 静 脈 瘤 は で きず,門. 脈圧 亢. 進 状 態 も持 続 し な い と さ れて い る14)が,今. 回の. 実 験 で は 作 成/2週 間 後 の 門 脈 狭 窄 ラ ッ トの 門 脈 圧 は 対 照 群 に 比 し有 意 に 増 加 し て お り,こ. のモ. 低下 し,肝 障 害 時 のBFの. 低 下 の 程 度 が 強 く,肝 障 害群 で はBFの. 低. 低. 下 は門 脈 圧 亢 進状 態 以 外 に肝 実 質 障 害 に よ る な ん らかの 影 響 を受 け て い るこ とが容 易 に考 え ら れ た. PDは. 胃粘 膜 と漿 膜 との 間 の電 位 差 を示 し現. 在 で は 各 種 イ オ ンの能 動 輸 送,浸 透 圧 勾 配,拡. デ ル が 門 脈 圧 亢 進 状 態 の 胃粘 膜 へ の 影 響 を検 討. 散 な どの 因 子 の 総和 と考 え られ て お り,胃 粘膜. す る た め 適 当 な モ デ ル と 考 え ら れ た.一. 関 門 を表 現 して い ると され て い る.門 脈 狭 窄 群,. 方,肝. 障 害 は 肝 細 胞 に 四 塩 化 炭 素 が 直 接 作 用 して 肝 細. 肝 障 害 群 と も対 照群 に比 し有 意 に低 下 してお り,. 胞 膜 の 脂 質 の 過 酸 化 を 起 こ す こ と に よ り生 じ,. 門 脈圧 亢進 状 態 の関 与 が 示唆 され た.さ らにPD. 四塩 化 炭 素 は 胃粘膜 に対 して は直 接 作 用 は 少 な. も両群 間 で は肝障 害群 の方 が より低 下 して お り,. い と さ れ て い る15,16).ま た 林17)は. 稲 垣20)も 指 摘 して い るよ うに 門脈 圧 亢進 状 態 の. 四塩 化 炭 素. 投 与 に て 組 織 学 的 に肝 臓 で は 細 胞 浸 潤 を伴 っ た. 他 に肝 実 質 障 害 による影響 もBF同. 偽 小 葉 を形 成 す る と述 べ,今. る と考 え ら れた.. の 所 見 で あ っ た.さ. 回の 検 討 で も同様. ら に 今 回 作 成 した 肝 障 害 ラ. 胃粘 膜 内prostaglandinsに. 様 に受 けてい. つ いては, cyto. ッ トの 門 脈 圧 も 門 脈 狭 窄 ラ ッ ト同 様 に 対 照 群 に. protectionと. 比 し有 意 に 増 加 し て お り,こ. 以 来 多 くの 研 究 が な され て い る.胃 粘膜 内 には. の 肝 障 害 ラ ッ トは. い う概 念 をRobert21)が. 提 唱 して. 門 脈 圧 亢 進 と肝 障 害 を あ わ せ も つ モ デ ル と 考 え. PGE2が. ら れ た,. きとして粘 液 の産 生 分 泌 亢 進22),胃 粘膜 の 透 過. 今 回 の 検 討 で 門脈 圧 亢 進 状 態 お よ び肝 障 害時 の 胃 粘 膜 に お い て は 防 御 因 子 で あるBF, 下 が み ら れ,防. PDの. 低. 粘 膜 防 御機 能 の低 下. 障 害 時 のBFに. つ い て 真 辺 ら18)は 肝. 硬 変 家 兎 を 作 成 しradioactive. 胃粘膜 防御 に関与す. る因子 と して 重 要 な位 置 を 占め て きて い る.ま める28)との 報 告 もあり, PGE2は. 調 整 因子 として. 位 置 づ け ら れて い る.中 村 ら29)は肝 障 害 ラット. microsphereを. 用 い た 実 験 に て シ ャ ン トの 存 在 を 指 摘 し,有 血 流 量 は 体 部 で 増 加 し,前. 化25),胃 粘 膜 血流 増 加 もしくは血流 維 持 作 用26,27). た攻 撃 因子 に も作 用 し,胃 酸 分 泌 抑 制 作 用 を認. が 推 測 さ れ た. さ て,肝. 働. 性 の低 下23), HCO‑3分 泌 亢 進24),細 胞 膜 の安 定. な どが 報告 され, PGE2は. 御 に 関 与 す る 因 子 で あ るPGE2. も 同 様 に低 下 し て お り,胃. 最 も多く存 在 する とされ7), PGE2の. 効. 庭 部 で低 下 して いた. にてPGE2が. 低 下 した と報 告 して い るが,著 者. の 検 討 で もPGE2は. 肝 障 害 群,門 脈 狭 窄 群 と も.
(5) 肝 障 害 時 に おけ る胃粘 膜 障 害 に関 す る研 究. 307. に対 照群 に比 し有 意 に低 下 してい た. PGE2の. 1) BFは. 低 下 に門脈 圧 亢 進状 態 が大 きな影 響 を及 ぼ して. に比 して低 下 して いた.ま た 門 脈 狭窄群,肝 障 害. い る と推 測 さ れた.ま た今 回の 検 討 にお け る門. 群 とも門脈圧 は同程 度 に上昇 して いたが, BFは. 脈 狭 窄群 お よ び肝 障害 群 でのBFとPDの. 障害 群 では 門脈 狭窄 群 に比 してより低 値 を示 した.. には, PGE2が. 低下. 関 与 して い る可 能性 が 示 唆 され. た.門 脈 狭 窄 群 と肝 障 害 群 ではPGE2の. 2) PDも. 門 脈 狭 窄 群,肝 障 害 群 と も に対 照 群. 低 下の. 肝. 門 脈 狭 窄 群,肝 障 害 群 と も に対 照 群. に比 して 低下 していた.ま たPDはBFと. 同様 に. 程 度 は ほ ぼ同 じで あった が, PGE2と. 胃酸 分泌. 肝 障 害 群 で は門 脈 狭 窄群 に比 して よ り低 値 を示. との 間 に はfeedback. 存 在 も考. した.. mechanismの. え られて お り30,31),ま た肝 障 害 時 に は 胃酸 分 泌. 3). は低 下 す るとの 報 告 を認 め る こ とか ら,門 脈圧. 群 に比 して同 程 度 に低 下 して いた.. PGE2は. 門 脈狭 窄 群,肝 障 害 群 と もに対 照. 上 昇 の み と肝 障害 に伴 う門 脈 圧 の 上 昇 で はPG‑ E2の 動 態 に差 異 が ある可 能1生が十 分 にあり,今. 本論文の要 旨およびその一部 は第72回 日本 消化器 病 学会 総会,第30回 日本消 化器内視鏡学会総 会,な. 後 よ り詳 細 な検 討 が 必 要 と考 え られ た. 結. らび に第18回 日本門脈圧亢進症 研究会 にて発 表 した.. 語. 肝 障 害 ラットおよび 門 脈 狭窄 ラ ッ トを作 成 し,. 稿 を終 えるにあたり,御 指 導,御 校閲 を賜 りま し. 肝 障害 時 に生 じる胃粘 膜 障害 につ いて検討 した.. た長島秀 夫教授 に深謝 致 します.ま た,直 接 御指導. BF, PD, PGE2を. いただいた友 田 純博 士 な らびに ご協 力頂 いた教室. 測 定 して 胃 粘膜 防御 に関 与 す. の諸先生 に心 か ら感謝 致 します.. る因子 を両群 で比 較 検 討 し以 下 の 結果 を得 た.. 文 1.. Palmer L C and Brick I B: Sources with esophageal. 2.. 3.. varices.. Enquist. I F and Gliedman. rhosis.. Surg Gynecol Obstet. gastrointestinal. M L: The sources. Ostrow. J D, Timmerman. enterology 加 藤 抱 一:門. 6.. Mazzacca. 中村. 肇,荒. in cirrhotic. patients. of gastrointestinal. bleeding. in patients. with cir. Philadelphia. of gastric and duodenal ulcer; in Gastroenterology. (1964) pp. 420-465.. R J and Gray S J: Gastric secretion. in human hepatic cirrhosis.. Gastro. (1960) 38, 303-313. 脈 圧 亢 進 例 に お け る 胃 酸 分 泌.日. 消 誌(1979). 76,. 1427‑1439.. G, Budillon G, De Marco F and De RItis F: Serum. of the liver.. 79,. hemorrhage. (1958) 106, 153-158.. Shay H and Sun D C H: Etiology and pathology. 5.. 7.. of upper. N Engl J Med (1953) 248, 1057-1058.. Vol. 1, Bockus ed, Saunders, 4.. 献. Digestion 川 哲 男,小. gastrin. in patients. with cirrhosis. (1974) 11, 232-239. 林 絢 三:ラ. ッ ト胃 に お け るprostaglandinの. 合 成 ・遊 離 に 関 す る研 究.日. 消 誌(1982). 1996.. 8. Aukland K, Bower B F and Berliner R W: Measurement of local blood flow with hydrogen gas. Circ Res (1964)14, 164-187. 9. Anderson M D and Grossman M I: Profile of pH, pressure, and potential difference at gastro duodenal junction in man.. Gastroenterology. (1965)49, 364-371.. 10. Anderson S and Grossman M I: Effects of histalog and secretion on gastroduodenal pH, potential difference, and pressure in man. 11.. 網 岡 逸 男:胃 2086.. 液Prostaglandin. Eの. 研 究 第1編:測. Gastroenterology. profile of. (1966)51, 10-17.. 定 法 と健 常 者 に お け る 意 義.日. 消 誌(1981). 78,. 2087‑.
(6) 308 12.. 杉 網 岡 逸 男,有 の 研 究.日. 馬 輝 勝,岡 消 誌(1982). 13. Lowry O. 梅 山. 79,. 島 秀 夫:. 徹. Phenylbutazone潰. 瘍 ラ ッ ト に お け る 胃 粘 膜Prostaglandin. 782‑789.. N J, Far A L and Randall. R J: Protein mesurement. with the Folin phenol. J Biol Chem (1951) 193, 265-275.. 馨:動. 15. Judah. 伸,長. H, Rosebrough. reagent. 14.. 本. 原. 物 実 験 法,門. 脈圧 亢進症. 肝 胆 膵(1982). 5,. 795‑800.. J D, Mclean A E M and Mclean K: Biochemical. mechanisms. of liver. injury.. Am J Med. (1970) 49, 609-616. 16. Recknagel. R O, Ugazio G, Koch R R and Glende Jr E A: New perspectives. perimental 160. 17. Hayashi. carbon tetrachloride S: Experimental. liver injury.. studies. in the study. Vol 1, Williams and Wilkins, Baltimore. on nutrition. management. in liver injury.. of ex. (1973) pp. 150-. Acta Med Okayama. (1983) 37, 107-123. 18. 真 辺 忠 夫,鈴 木. 敞,本. 庄 一 夫:肝. 硬 変 症 時 の 胃 粘膜 発 生 機 序‑胃. 血 行 動 態 よ りの検 討.日 消 誌(1977). 74, 40‑51. 19. 高 田 孝 好,裏 川 公 章,高 瀬 信 明,中 山 康 夫,香 胃病 変 発 生 につ い て.日 消 誌,第25回 20. 稲 垣 芳 則:門 脈 圧 亢 進ratの 21.. Robert. A:. Advances. Antisecretory, in. Raven 22.. E2 23.. (1976). 24.. Garner. T K and. A and. mucosa. by. protective 25.. glandin Surg 26.. W W,. 小 林 絢 三:胃. 77,. J dig. J R:. of. M X: Dis. Research.. Stimulation. (1978). E D:. 96, 197‑211.. properties. Vol.. 23,. of mucus. of prostaglandins.. 2, Samuelsson. and. In. Paoletti. eds,. and. nonpariental. cell. secretion. by. the. 359-364.. Prostaglandin. 1). Stimulation PGE2. cytoprotection. alkaline. PGF2 ƒ¿.. of. secretion. A. lysosomal. J R and. enzyme. in. proposed. Gastroenterology. A W, Starling. on. of. and. prostaglandins.. gastric. mucosa.. Gastro. (1979). 76,. Wangensteen. release. in. amphibian-isolated. explanation. S L:. serotonin. for. gastric. some. of. the. cyto. 497-503. Protective. induced. effect. gastric. of. ulceraton.. prosta Ann. 648-654.. 粘 膜 血 流 の 調 整 と プ ロ ス タ グ ラ ンデ ィン.消. 27. Main I H and Whittle flow and acid secretion 28. Robert. diarrheogenic. 58-63.. Edmons. E 1 (PGE (1973). Cohen. 16-dimethyl. actions. Ferguson. and. Thromboxane. Jacobson. 74,. Heylings. 16,. cytoprotective. and. Am. (1978). 日本 消 化 器病 学 会 大 会 抄 録 集(1983) 80, 2118.. antiulcer,. D and. prostaglandins.. enterology. 障 害 時 の急 性. p. 507.. J P, Palmer. Chaudhury. 民 樹,長 畑 洋 司,斉 藤 洋 一:肝. 胃粘 膜 変 化 に関 する実 験 的 研 究.慈 医 誌(1981). Prostaglandin. Press. Bolton. 川修 司,林. A, Nezamis. 化 管 血 流 の 研 究(1985). B J R: The effects of E and A prostaglandins in the rat.. J E and Phillips. Br J Pharmacol. (1973) 49, 428-436.. J P: Inhibition. of gastric. 2,. 33‑43.. on gastric. secretion. mucosal. by prostaglandin.. blood. Am J. Dig Dis (1967) 12, 1073-1076. 29.. 中村. 肇,小. 林 絢 三,荒. す る 研 究(第5報)‑CCl4肝. 川 哲 男,畑. 山. 充,鎌. 田 悌 輔,小. 障 害 に よ る 影 響‑.日. 野 時 雄:ラ. 消 誌(1981). 78,. ッ ト胃 粘 膜Prostaglandin. E2に. 関. 1915‑1919.. 30. Baker R, Jaffe B M, Reed J D, Shaw B and Venables C W: Endogenous prostaglandin and gastric secretion in the cat.. J Physiol (1978)278, 451-461.. 31. Robert A, Schultz J R, Nezamis J E and Lancaster C: Gastric antisecretory perties of PGE2, 15-methyl PGE2, and 16, 16-dimethyl PGE2. Intravenous, adminstration. Gastroenterology (1976)70, 359-370.. and antiulcer pro oral and intrajejunal.
(7) 肝 障 害 時 に おけ る胃粘 膜 障 害 に関 す る研 究. Studies Part. on gastric. mucosal. 1: An experimental Toru. The First. Department. of Internal. lesions study. in liver. using. rat. 309. damage models. SUGIHARA. Medicine, Okayama University. Medical School. (Director: Prof. H. Nagashima) Gastric mucosal lesions such as gastric ulcers and erosions are frequently observed in patients with liver cirrhosis. Although portal hypertension is suggested to play a role in the development of gastric mucosal lesions, the pathogenesis still remains undisclosed. Gastric mucosal blood flow (BF), potential difference (PD) and prostaglandin E2(PGE2) were analyzed using both rats with liver injury induced by carbon tetraoxide and rats with portal hypertension induced by incomplete portal occlusion. BF, PD and PGE2 were lower in the rats with injured liver and with portal hypertension than in control rats. BF and PD were lower in the rats with injured liver than in the rats with portal hypertension. These results support the view that the impairment of the defensive factors of gastric mucosa represented by BF, PD and PGE2 play an important role in the pathogenesis of gas. tric mucosal lesions in rats with injured liver. Portal hypertension was considered to be a factor contributing to the impairment of the defensive factors of gastric mucosa..
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