肛門管癌に対する S-1 ＋ MMC を用いた化学放射線療法
Chemoradiotherapy with S-1 ＋ MMC for anal canal cancer
池内 佑太郎
1、福島 悠希
1＊、眞船 翔
1、小塚 陽介
1、土屋 高旭
1、
長谷川 智一
1、堀 正和
1、染谷 正則
1、坂田 耕一
1Yutaro Ikeuchi, Yuki Fukushima＊, Shoh Mafune, Yohsuke Kozuka, Takaaki Tsuchiya, Tomokazu Hasegawa, Masakazu Hori, Masanori Someya, Koh-ichi Sakata
1 札幌医科大学医学部放射線医学講座
Department of Radiology, Sapporo Medical University School of Medicine, Sapporo, Japan.
【要旨】本邦では、肛門管の原発性扁平上皮癌（SCC）は稀な疾患であり、治療方法及び治療成績に関する報告は少ない。現 在、肛門管癌に対する化学放射線療法の標準治療は、5-FU＋MMC＋RTとされており、救済治療として手術が考えられて いる。5-FUは持続静注投与であり、入院加療が必要となり、そのため、経口剤であるS-1を用いたS-1＋MMC＋RTの方 が、利便性が高いと考える。さらに、S-1は、5-FUのプロドラックであるテガフールと、ギメラシルが含まれている。ギメ ラシルは、5-FUの肝臓での分解を強力に抑え、結果としてフルオトウラシルを生体内で高濃度かつ長時間維持させる目的 でS-1に含有されているが、他施設及び当科の基礎研究でギメラシルの放射線増感があることが示唆1,2されており、それに 期待してS-1を使用することとした。今回、当院で肛門管癌（StageⅠ-ⅢC（UICC8th））に対してS-1 +MMC＋RTを施行し た9症例に対して検討した。 【責任著者】福島悠希 060-8543 札幌市中央区南1条西16丁目 TEL:011-611-2111 FAX:011-613-9920 EMAIL: [email protected]
【キーワード】anal canal cancer, chemoradiotherapy, tegafur/gimeracil/oteracil, mitomycin C, 5-fluorouracil 【利益相反】開示すべき利益相反状態はない。
【グラント】なし。
【Abstract】In Japan, primary squamous cell carcinoma (SCC) of the anal canal is a rare disease, and there are few
reports on treatments and outcomes. Currently, the standard of care for chemoradiotherapy for anal canal cancer in Japan is 5-FU + MMC + RT, and surgery is considered as a salvage. 5-FU is administered continuously intravenously and requires hospitalization, so S-1 + MMC + RT with the oral form of S-1 is considered more convenient. Furthermore, S-1 contains tegafur, a prodrug of 5-FU, and gimeracil to strongly suppress the degradation of 5-FU in the liver. As a result, it maintains high concentration and longtime of 5-FU in vivo. Basic research at other institutions and in our institution suggested that gimeracil is radiosensitizing, and we decided to use S-1 in this treatment. In the present study, we analyzed nine cases of S-1 + MMC + RT for anal canal cancer (c-stage I-IIIC (UICC 8th)) treated at our institution.
【 略 語 】S-1= Tegafur/gimeracil/oteracil, MMC = mitomycin C, 5-FU =5-fluorouracil, RT=radiotherapy, UICC8th=Unio
Internationalis Contra Cancrum 8th, SCC＝squamous cell carcinoma, HPV=Human Papillomavirus, 3D-CRT=Three Dimensional
Conformal Radiation Therapy, IMRT ＝ Intensity-Modulated Radiation Therapy, SIB=Simultaneous integrated boost, JCOG=Japan Clinical Oncology Group, GTV=gross tumor volume, CTV=clinical target volume, PTV=planning target volume, RTOG=Radiation Therapy Oncology Group, CTCAE=Common Terminology Criteria for Adverse Events
【緒言】 本邦における肛門管の原発性扁平上皮癌（SCC）の発生頻度 は不明であるが、2016年の厚生労働省「人口動態統計」の報告 によると年間死亡数が418であり、全がん死亡数の約0.1％と 稀な疾患と考えられる。欧米では、National comprehensive Cancer Networkのガイドライン3で、肛門管癌の治療は、化 学放射線療法が第一選択とされている。本邦でもそれに準じ て、化学放射線療法が第一選択とされているが、骨髄抑制な どの有害事象が治療継続の上で問題となることが多く、治療 方針の選択は、高齢である場合や基礎疾患を有する場合には、 慎重に検討されるべきである。今回は、S-1＋MMC＋RTで 治療を施行した9症例を経験したため、局所制御率、有害事象 について文献的考察も含めて報告する。 【対象と方法】 本研究は、札幌医科大学附属病院臨床審査委員会の承認を 得て行った（第292-181号）。当院で肛門管癌の診断を受け、 2016年から2019年に化学放射線療法を行った患者9名を対象 とした。全例が扁平上皮癌であった。年齢、性別、観察期間、 UICC 8thに準じたTNM分類、Stage分類は、表1のとおりと した。 放射線治療 放射線治療は、6MVX以上でTomoTherapy®（ACCURAY） とSYNERGY®（ELEKTA）を 用 い、 治 療 計 画 装 置 は
Planning Station®（ACCURAY）とRayStation®9A（RaySearch
Laboratories AB）で行った。照射方法は強度変調放射線治療 （IMRT）で行い、放射線治療担当医の判断で、SIB法または 2-step法を選択した。治療計画CTを用いて、JCOG0903に準 じて標的体積の設定をした4。肉眼的腫瘍体積（GTV）は、原 発巣について、下部消化管内視鏡、注腸造影および骨盤CT・ MRIなどの画像検査で描出される腫瘍の範囲をGTV primary とし、皮膚進展については、視診・触診の所見も参考とした。 転移リンパ節を認める場合は、CTにて短径1cm以上に描出さ れるものをGTV nodeとした。臨床的標的体積（CTV）の設定 は、原発巣については、subclinical extensionを考慮しGTV primaryに頭尾側方向に1-2cm、側方向に0.5-1cmとし、CTV primaryとした。転移リンパ節についてはGTV nodeとCTV nodeを同一とした。所属リンパ節領域を、直腸間膜（直腸傍 リンパ節含む）・仙骨前・内腸骨・閉鎖・外腸骨・鼠径リン パ節領域を含めたものをCTV subclinicalとした。計画的標的 体積（PTV）はCTV primary、CTV node、CTV subclinicalに それぞれ腸管蠕動による移動、患者固定再現性の誤差などを 見込んで、0.5-1cmのマージンを加えたものをPTV primary、 PTV node、PTV subclinicalと設定した。投与線量はSIB法 でPTV subclinicalに対して45.0Gy/30fr（D50）、PTV primary、
PTV nodeに 対 し て54.0Gy/30fr（D50）照 射 し た。2-step法 で
は、PTV primary、PTV node、PTV subclinicalに 対 し て 36.0Gy/20fr（D50）照射後、PTV primary、PTV nodeに対して、
18.0-20.0Gy/10fr追加し、total 54.0-56.0Gy/30fr（D50）照射した （図1）。放射線治療担当医の判断で、原発巣の腫瘍残存の可能 性がある場合は、Boost照射を行い、PTV primaryに対して 5.4-6.0Gy照射し、total 59.4-60.0Gy/33fr（D50）照射した。リス ク臓器に対する線量制約は、表2とした5。 図1：線量分布図（SIB法で54.0Gy/30fr(D50)の例）朱線：
GTV primary、GTV node、赤線：Rectum、黄線：CTV primary ＋CTV node＋CTV subclinical、 緑 線PTV primary＋PTV node ＋PTV subclinical、 暗 赤 色 領 域：59.4Gy(処 方 線 量 の110 ％ )以 上、 赤 色 領 域：56.7Gy(105 ％ )、 橙 色 領 域：54.0Gy(100 ％ )、 黄 色 領 域：51.3Gy(95 ％ )、 緑 色 領 域：48.6Gy(90 ％ )、 薄 水 色 領 域：43.2Gy(80 ％ )、 水 色 領 域：37.8Gy(70 ％ )、 青 色 領 域： 32.4Gy(60％ )、紺色領域：27.0Gy(50％ ) 表1 患者背景：TNM、Stage分類はUICC 8thより 年齢（歳） 44-79 （中央値） 63 性別 男性 4 女性 5 観察期間（月） 6-43 （中央値） 25 T分類 T1 2 T2 4 T3 2 T4 1 N分類 N0 5 N1a 3 N1c 1 Stage Ⅰ 2 ⅡA 3 ⅢA 1 ⅢC 3
化学療法スケジュール S-1の開始用量は60mg/m2で開始し、投与期間はday 1-14. 29-42とし、MMCの投与は、day1.29に10mg/ m2を投与した （表3）6,7,8。 【結果】 全例の放射線治療と化学療法の結果を表4に示す。放射線 治療は、全例で休止期間なく終了し、化学療法の予定プロト コールを完遂した症例は、5例であった（No.2.4.5.6.9）。MMC ②コース目投与前に血液毒性Grade 3が出現した症例におい ては、MMC②コース目を中止し、S-1のみ内服継続となった （No.1, 3）。MMC②コース目投与後、Grade 3の血液毒性を認 め、S-1を内服中止した症例が、1例であった（No.8）。表1にお けるNo.7は、急性骨髄性前白血病治療後であったため、MMC 19mg/body（10mg/m2）から80％ doseである15mg/bodyで投 与し、 MMC②コース目投与の際に、Grade1の血小板減少が遷 延したため、さらに骨髄抑制が強く出現することが予測され、 TS-1を120mg/body（60mg/m2）から80％ doseである100mg/ bodyに減量し完遂した。 今回の治療において、観察期間の中央値は25 ヶ月であり、 観察期間中に死亡例はなく全生存率は100％、2年局所制御率 は78％であった（図2）。表1におけるNo.7（T1N0M0）は照射 終了後6 ヶ月後、No.8（T2N0M0）は照射終了後7 ヶ月後に局所 再発の診断となり、救済手術となった。 急性期有害事象の最悪Grade（CTCAE v4.0）は、血小板減少 Grade 3：2名（22％）、好中球減少Grade 3：5名（56％）、下痢 Grade 2：3名（33％）、皮膚炎Grade 2：4名（44％）、会陰部粘 膜炎Grade 2：1名（11％）であった（表5）。晩期有害事象の最 悪Grade（CTCAE v4.0）は、放射線治療開始後91日以降まで遷 延した皮膚炎Grade 1を2名、骨盤骨折Grade 2を1名認めた が、その他、明らかな有害事象を認めなかった（表6）。 【考察】 後ろ向き多施設共同研究で1998年から2005年に肛門管癌に 対して根治的化学放射線療法を行った644症例の局所制御率 は73％、3年の局所再発率が23％とされており、今回の治療結 果は、局所制御率78％で、局所再発率は22％であった9。さら に、この報告で5-FU +MMC＋RT群の急性期有害事象におい て、最悪Gradeは、血液毒性Grade 3：35％、Grade 4：26％、 非血液毒性Grade 3：61％、Grade 4：13％とされ、晩期有害事 象において、非血液毒性Grade 3：8％、Grade 4：3％と報告 された9。Flamらの報告10では、肛門管癌に対する化学放射線 療法のGrade 4以上の骨髄抑制の発生頻度は、23％であった。 今回の治療において、血液毒性Grade 3：56％であり、Grade 表2 線量制約
Organ at<5％ volumeDose(Gy) at<35％ volumeDose(Gy) at<35％ volumeDose(Gy)
Small bowel 45(<20cm3) 35(<150cm3) 30(<200cm3) Femoral heads 44 40 30 Illiac crest 50 40 30 External gernitalia 40 30 20 Bladder 50 40 35 Large bowel 45(<20cm3) 35(<150cm3) 30(<200cm3) 表3 治療スケジュール 薬剤/RT 投与量 投与法 投与日（day） S-1 60mg/m2/day 内服 MMC 10mg/m2 静注 RT 1.8Gy/fr 1 8 15 （1 コース S-1 投与：day1～14） 22 29 36 43 50 （2 コース S-1 投与： day29～42） 表4 放射線治療の方法と総線量、化学療法投与量
No. 照射方法放射線治療総線量（Gy） コース数 MMC（mg/body） TS-1（mg/body）化学療法
1 SIB 59.4 1 14 80 2 SIB 54.0 2 16 100 3 2step 60.0 1 15 90 4 SIB 59.4 2 15 90 5 2step 60.0 2 18 100 6 2step 54.0 2 15 90 7 2step 54.0 2 15 ①120→②100 8 2step 56.0 2 15 100 9 2step 56.0 2 15 90
4を認めず、非血液毒性に関しては、Grade 3以上を認めな かった。Elisha T.らの肛門管癌に対する化学放射線治療（5-FU +MMC＋RT）の報告11では、IMRT群では、3D-CRT群と比較 して、局所制御率や遠隔再発率に有意差がなく、急性期有害事 象と晩期有害事象ともに減少したとされている。そのため、今 回の有害事象の減少は、5-FUからS-1に置換したこととともに、 IMRTによる皮膚や骨盤骨への線量低減の影響も考えられた。 【結語】 S-1 +MMC＋RTでの9症例を経験し、従来の5-FU +MMC ＋RTを用いた根治的化学放射線療法とともに治療方針の選択 の一つとなりえると考えた。 【引用文献】
1. Masaru Takagi, Koh-ichi Sakata, Masanori Someya, Hiroshi Tauchi, Kenta Iijima, Yoshihisa Matsumoto, Toshihiko Torigoe, Akari Takahashi, Masato Hareyama, Masakazu Fukushima. Gimeracil sensitizes cells to radiation via inhibition of homologous recombination. Radiother Oncol 2010; 96: 259-266
2. MASAKAZU FUKUSHIMA, KAZUKI SAKAMOTO, MINORU SAKATA, FUMIO NAKAGA W A, HITOSHI SAITO and YU SAKATA. Gimeracil, a component of S-1, may enhance the antitumor activity of X-ray irradiation in human cancer xenograft models in vivo. ONCOLOGY REPORTS 2010; 24: 1307-1313
3. Atsuo Takashima, Yasuhiro Shimada, Tetsuya Hamaguchi, Yoshinori Ito, Ayaka Nakano, Kenichi
Nakamura, Taro Shibata, Haruhiko Fukuda, Yoshihiro Moriya, Colorectal Cancer Study Group of the Japan Clinical Oncology Group. A Phase I/II Trial of Chemoradiotherapy Concurrent with S-1 plus Mitomycin C in Patients with Clinical Stage II/III Squamous Cell Carcinoma of Anal Canal (JCOG0903: SMART-AC) . Jpn J Clin Oncol 2011;41(5):713–717
4. Al B Benson, Alan P Venook, Mahmoud M Al-Hawary, Lynette Cederquist, Yi-Jen Chen, Kristen K Ciombor, Stacey Cohen, Harry S Cooper, Dustin Deming, Paul F Engstrom, Jean L Grem, Axel Grothey, Howard S Hochster, Sarah Hoffe, Steven Hunt, Ahmed Kamel, Natalie Kirilcuk, Smitha Krishnamurthi, Wells A Messersmith, Jeffrey Meyerhardt, Mary F Mulcahy, James D Murphy, Steven Nurkin, Leonard Saltz, Sunil Sharma, David Shibata, John M Skibber, Constantinos T Sofocleous, Elena M Stoffel, Eden Stotsky-Himelfarb, Christopher G Willett, Evan Wuthrick, Kristina M Gregory, Lisa Gurski, Deborah A Freedman-Cass. Rectal Cancer, Version 2.2018, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2018; 16: 874-901. 5. L i s a A . K a c h n i c , K a t h r y n W i n t e r , R o b e r t J .
Myerson, Michael D. Goodyear,,John Willins, Jacqueline Esthappan, Michael G. Haddock, Marvin Rotman,Parag J. Parikh, Howard Safran, and Christopher G. Willett. RTOG 0529: A Phase II Evaluation of Dose-Painted Intensity Modulated Radiation Therapy in Combination
図2：Kaplan-Meier曲線による局所制御率 100 80 60 40 20 0
局所制御率
（
％
）
観察期間（月）
0 10 20 30 40 表5 急性期有害事象 Grade 1 2 3 4 血液毒性（最悪） 2（22％） 2（22％） 5（56％） 0（0％） 血小板減少 5（56％） 1（11％） 2（22％） 0（0％） 好中球減少 0（0％） 2（22％） 5（56％） 0（0％） 非血液毒性（最悪） 3（33％） 6（67％） 0（0％） 0（0％） 下痢 1（11％） 3（33％） 0（0％） 0（0％） 皮膚炎 4（44％） 3（33％） 0（0％） 0（0％） 粘膜炎 5（56％） 1（11％） 0（0％） 0（0％） 表6 晩期有害事象 Grade 1 2 3 4 非血液毒性（最悪） 2（22％） 1（11％） 0（0％） 0（0％） 皮膚炎 2（22％） 0（0％） 0（0％） 0（0％） 骨盤骨折 0（0％） 1（11％） 0（0％） 0（0％）with 5-Fluorouracil and Mitomycin-C for the Reduction of Acute Morbidity in Carcinoma of the Anal Canal. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013; 86: 27-33
6. Se Hoon Park, Young Saing Kim, Junshik Hong, Jinny Park, Eunmi Nam, Eun Kyung Cho, Dong Bok Shin, Jae Hoon Lee, Woon Kee Lee, Min Chung. Mitomycin C plus S-1 as second-line therapy in patients with advanced gastric cancer: a noncomparative phase II study. Anticancer Drugs 2008 Mar;19(3):303-7.
7. Makoto Tahara, Nozomu Fuse, Junki Mizusawa, Akihiro Sato, Keiji Nihei, Keisuke Kanato, Ken Kato, Kentaro Yamazaki, Kei Muro, Hiromasa Takaishi, Narikazu B o k u , A t s u s h i O h t s u . P h a s e I / I I t r i a l o f chemoradiotherapy with concurrent S-1 and cisplatin for clinical stage II/III esophageal carcinoma (JCOG 0604). Cancer Science 2015 ;106: 1414-20
8. Leonard L Gunderson, Kathryn A Winter, Jaffer A Ajani, John E Pedersen, Jennifer Moughan, Al B Benson 3rd, Charles R Thomas Jr, Robert J Mayer, Michael G Haddock, Tyvin A Rich, Christopher G Willett. A Phase I/II trial of chemoradiotherapy concurrent with S-1 plus mitomycin C in patients with clinical Stage II/
III squamous cell carcinoma of anal canal (JCOG0903: SMART-AC). Jpn J Clin Oncol 2011; 41: 713-7.
9. Jaffer A. Ajani, Kathryn A. Winter, Leonard L. Gunderson, John Pedersen, Al B. Benson, Charles R. Thomas, Robert J. Mayer, Michael G. Haddock, Tyvin A. Rich, Christopher Willett. Fluorouracil, mitomycin, and radiotherapy vs fluorouracil, cisplatin, and radiotherapy for carcinoma of the anal canal: a randomized controlled trial. JAMA 2008;16:1914-1921.
10. M F l a m , M J o h n , T F P a j a k , N P e t r e l l i , R Myerson, S Doggett, J Quivey, M Rotman, H Kerman, L Coia, K Murray.Role of mitomycin in combination with fluorouracil and radiotherapy, and of salvagechemoradiation in the definitive nonsurgical treatment of epidermoid carcinoma of the anal canal: results of a phase III randomized intergroup study. J Clin Oncol 1996; 14: 2527-39.
11. Elisha T. Fredman, May Abdel-Wahab, and Aryavarta M.S. Kumar.Influence of radiation treatment technique on outcome and toxicity in anal cancer. J Radiat Oncol. 2017; 6(4): 413-421.
