先天異常の発生状況
伊藤 久美子
【研究目的】
国 際 先 天 異 常 モ ニ タ リ ン グ セ ン タ ー(Japan Association of Obstetricians and Gynaecologists: JAOG) 報告によると、わが国の先天異常の発生率は 1997 年から画像診 断による心臓血管形態異常把握開始により、若干の増加を示し約1.7～2％前後となりその 後、大きな変動はみられていない（平原史樹. 2007）。JAOG は全国 270 施設が登録してお り、国際的な先天異常モニタリングシステム International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research (ICBDSR) に報告を行っている。しかし、JAOG の登 録施設は大学病院や地域基幹病院中心で、わが国の出産のわずか9%のカバー率であるため、 選択バイアスの問題が指摘されている (湯浅ら. 2009; 篠崎ら. 2010)。本研究は、平成 15 年から現在進行中の前向きコホート研究によって、北海道全域の産科クリニックから大学 病院まで多様な規模の参加施設の協力のもと、北海道における先天異常発生状況を調査す ることを目的にしている。 【研究方法】 対象は平成 14 年から平成 23 年 10 月末までに、北海道内の 40 産科医療施設で妊婦健 診を行い、本調査への参加に同意した妊婦の19,806 名である。参加登録妊婦が出産した場 合、出産施設に新生児の健康状態を7 日間観察し、研究班作成の「新生児個票」に記入後、 郵送による返送を依頼した。「新生児個票」の質問項目は、出産日、在胎週数、出生時体重、 児性別、単・多胎、生・死・流産、妊娠中の疾患、先天異常の有無、先天異常内容などで ある。先天異常の内容は、異常発生に環境要因の関与が考えられる先天性心疾患、口唇口 蓋裂、停留精巣などの奇形55 種をマーカー奇形として設定し、その他の先天奇形について は自由記載とした。提出された全新生児個票(流産、死産含む)から先天異常の発生状況を 算出した。今回は、平成 23 年 10 月末までに受け付けた新生児個票 18,383 件について先 天異常発生状況を集計した。 本研究は、北海道大学環境健康科学研究教育センターおよび北海道大学大学院医学研究 科・医の倫理委員会の承認を得た。 【研究結果】 (1) 対象母児の属性 平成15 年 1 月から 23 年 10 月までに新生児個票が送られてきた対象者は 18,383 名であ り、出産時年齢は 30.4±6.歳、在胎週数 38.4±3.2 週であった。児の性別は男児 9,197 名 (50.2%)、女児 8,978 名(49.0%)であった。 (表 1)。 (1) アウトカム － 1） 先天異常
(2) 先天異常の発生状況 生産、死産、流産を含む全出産 18,383 件のうち、何らかの先天異常のある児の総数は 354 件（1.93%）であった。その中で、マーカー奇形 248 件（1.35%）、その他の先天奇形 136 件(0.74%)であった。また、在胎 22 週以降の出産 18,119 件中では、先天異常のある児 は307 件（1.69%）であった(表 2)。 全出産において、出産 1 万対の有病率で最も高い先天異常は心室中隔欠損症 28 名と停 留精巣・非触知精巣13 名（男児のみ 9,197 名で算出）15.2 であった。次いて Down 症候 群13.1（24 名）、口唇口蓋裂 10.9（20 名）、多指症 9.2（17 名）などであった(表 3)。マー カー奇形、先天性心疾患の内訳を表4 および表 5 に示した。マーカー奇形以外の先天異常 は、中枢神経系疾患、マーカー奇形以外の染色体異常、下肢形成不良などの重篤な大奇形 から、副耳、臀部母斑などの小奇形まで80 種の報告があった(表 6)。 (3) 先天異常有病率： JAOG との比較 在胎22 週以降の出産に関して先天異常有病率を平成 14-18 年度の JAOG 報告(ICBDSR Annual Report. 2008)と比較すると、尿道下裂の有病率が JAOG よりも 2.4、ダウン症が 1.8 高かった(いずれも出生 1 万対)。一方、心室中隔欠損症、ファロー四徴症、大血管転位 症などの先天性心疾患、水頭症、脊髄髄膜瘤、食道閉鎖、小腸閉鎖、異形成腎、18 トリソ ミー などは JAOG よりも低い有病率であった(表 4、5)。 【考察】 平成15 年から平成 23 年 10 月までの在胎 22 週以降の先天異常発生率は 1.69%であり、 JAOG の 1.80%(平成 18 年度)とほぼ同程度であった。しかし、尿道下裂は JAOG よりも 2.4 高かった。わが国の尿道下裂は近年上昇傾向が報告されているが(ICBDSR Annual Report. 2008)、倉橋ら(2005)は JAOG の尿道下裂の有病率を解釈するうえで、①モニタリ ング対象数が限定されることによる選択バイアスの存在、②モニタリング初期段階の軽症 例の見落とし、③診断基準の地域差を考慮する必要があることを指摘している。尿道下裂 に限らず、先天異常有病率を国内外の報告と比較するにはこれらの点に留意して、発生数、 年次推移を検討する必要がある。 先天異常は染色体異常や多因子遺伝によるものが大部分を占める。多因子遺伝は環境要 因と遺伝子要因との相互作用により発生するが、そのメカニズムはまだ解明されていない ものが多い。近年、葉酸代謝関連遺伝子多型と神経管欠損症、口唇裂、先天心疾患などと の関連も報告されている(Bufalino et al. 2010；Zhu et al. 2010)。今後は、先天異常発生 に関与する遺伝子多型とその活性に影響を及ぼす生活要因とも合わせて、先天異常発生要 因を検討する必要がある。
＜参考文献＞ 1. 平原史樹. 日産婦誌．59(9), 2007. 2. 湯浅資之,岸玲子.前向き出生コホート研究の現状と課題-「環境と子どもの健康に関する 北海道スタディ」を基に-.日本衛生学会誌. 2009,64(4):774-781. 3. 篠崎圭子,田中敏博,伊藤真也.葉酸による神経管閉鎖障害の一次予防.日本小児科学会 誌.2010,114(3):447-453. 4. 倉橋典絵,笠井世津子,西篠泰明 他.内分泌攪乱物質曝露に関する疫学研究の実際と課題 -特に尿道下裂と停留精巣について-. 日本衛生学会誌. 2005,60:15-22.
5. Bufalino A, Ribeiro Paranaíba LM, Nascimento de Aquino S, Martelli-Júnior H, Oliveira Swerts MS, Coletta RD. Maternal polymorphisms in folic acid metabolic genes are associated with nonsyndromic cleft lip and/or palate in the Brazilian population. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. Nov;88(11):980-6. 2010
6. Zhu J, Hao L, Li S, Bailey LB, Tian Y, Li Z. MTHFR, TGFB3, and TGFA
polymorphisms and their association with the risk of non-syndromic cleft lip and cleft palate in China. Am J Med Genet A. Feb;152A(2):291-8. 2010
表1. 対象母児の属性 母親 出産時年齢 （歳) 出産児 在胎週数 (週) ＜22 22-36 37-41 ≧42 出生時体重（g） 出産児数 単胎 双胎 三胎 性別 男児 女児 判別不能 amean ± SD *不明は除く 138 (0.8) 17997 (98.20) 326：163組 (1.78) 3：1組 (0.02) 9197 (50.2) 8978 (49.0) 3,001±569 全出産 (N=18,383) 30.4±6.0a 38.4±3.2a n (%) 236 (1.3) 1058 (5.8) 17026 (92.8) 35 (0.2)
表2．先天異常件数 先天異常発生数 マーカー奇形発生数 その他の奇形発生数 （但し、「疑い」を含む） 全出産 (n=18,383) 在胎22週以降 (n=18,119) n (%) n (%) 354 (1.93) 248 (1.35) 136 (0.74) 307 (1.69) 224 (1.24) 106 (0.59) 表3．先天異常発生数上位 (平成 23 年 10 月末現在) JAOG 人数 北海道 (出産1万対） 人数 北海道 (出産1万対） 2002-2006年 (出産1万対） 心室中隔欠損症 28 15.2 28 15.5 27.7 停留精巣・非触知精巣 ＊男児のみ 全9,197人/22週以降9,109人 14 15.2 14 15.4 Down症候群 24 13.1 23 12.7 10.88 口唇口蓋裂 20 10.9 19 10.5 多指症 17 9.2 17 9.4 水腎症 15 8.2 14 7.7 尿道下裂 ＊男児のみ 全9,197人/22週以降9,109人 7 7.6 6 6.6 4.23 副耳 12 6.5 12 13.2 口蓋裂 10 5.4 10 5.5 4.45 心房中隔欠損症 10 5.4 10 5.5 全出産 n=18,383 在胎22週以降の出産 n=18,119 ＊JAOG: 国際先天異常モニタリングセンター
表4．マーカー奇形形症例数および有病率 (平成23年10月末現在) JAOG JAOG 数 北 海 道 (出産1万対） 数 北 海 道 (出産1万対） 2002-2006年 ( 出産1万対） 数 北 海 道 (出産1万対） 数 北 海 道 (出産1万対） 2002-2006年 ( 出産1万対） A1 無脳症 6 3.3 1 0.6 1.18 H1 食道閉鎖 2 1.1 2 1.1 4.58 A2 脳瘤 1 0.5 0 - H2 直腸肛門奇形 5 2.7 5 2.8 5.98 A3 小頭症 2 1.1 2 1.1 1.43 H3 小腸閉鎖 5 2.7 5 2.8 6.93 A4 水頭症 4 2.2 4 2.2 7.58 H4 十二指腸閉鎖 5 2.7 5 2.8 A5 全前脳胞症 2 1.1 2 1.1 1.45 I1 水腎症 15 8.2 14 7.7 B1 眼瞼欠損 0 0.0 0 - I2 異形成腎 3 1.6 2 1.1 2.33 B2 小眼球症・無眼球症 0 0.0 0 - I3 尿道下裂 ＊男児のみ 全9,197人/22週以降9,109人 7 7.6 6 6.6 4.23 B3 白内障 0 0.0 0 - I4 停留精巣・非触知精巣 ＊男児のみ 全9,197人/22週以降9,109人 14 15.2 14 15.4 C1 小耳症 2 1.1 2 1.1 I5 膀胱外反症・ 総排泄腔外反症 0 0.0 0 - 0.23 C2 外耳道閉鎖 2 1.1 2 1.1 I6 陰核肥大 0 0.0 0 -C3 埋没耳 3 1.6 3 1.7 I7 性別不分明 1 0.5 1 0.6 C4 耳介低位 7 3.8 5 2.8 I8 膣欠損 0 0.0 0 -D1 口唇裂 8 4.4 8 4.4 J1 多趾症 6 3.3 6 3.3 D2 口蓋裂 10 5.4 10 5.5 4.45 J2 合趾症 8 4.4 6 3.3 D3 口唇口蓋裂 20 10.9 19 10.5 J3 裂足症 1 0.5 0 -D4 顔面裂 0 0.0 0 0.0 J4 下肢の減数異常 0 0.0 0 -D5 先天性歯 1 0.5 1 0.6 J5 下肢先天性絞扼輪症候群 0 0.0 0 -E1 多指症 17 9.2 17 9.4 K1 6個以上または 巨大な色素異常斑 4 2.2 4 2.2 E2 合指症 6 3.3 5 2.8 K2 継続する水疱・小水疱・ び ら ん 形 成 ( 先 天 性 表 皮 水 疱 症） 2 1.1 2 1.1 E3 裂手症 0 0.0 0 - L1 Down症候群 24 13.1 23 12.7 10.88 E4 上肢の減数異常 0 0.0 0 - L2 軟骨無形成症 1 0.5 1 0.6 E5 上肢先天性絞扼輪症候群 0 0.0 0 - L3 Apert症候群 0 0.0 0 -E6 橈骨側の異常 0 0.0 0 - L4 先天性多発性関節拘縮症 0 0.0 0 -E7 尺骨側の異常 0 0.0 0 - L5 trisomy 18 3 1.6 2 1.1 8.18 F1 脊髄髄膜瘤（二分脊椎） 5 2.7 3 1.7 5.28 L6 trisomy 13 1 0.5 1 0.6 1.68 F2 臍帯ヘルニア 4 2.2 2 1.1 3.73 結合双生児 M1 結合双生児 0 0.0 0 -F3 腹壁破裂 4 2.2 0 -F4 その他の腹壁異常 14 7.6 13 7.2 横隔膜ヘルニア 8 4.4 8 4.4 6.03 鼠径ヘルニア 5 2.7 5 2.8 不明 1 0.5 1 0.6 心臓 G1 先天性心疾患 66 35.9 66 36.4 上肢 皮膚 症候群 ・ 染色体異 常 体幹 頭部 消化器 泌尿器 ・ 生殖器 眼部 耳部 口顔部 下肢 項 目 全出産 n=18,383 在胎22週以降の出産 n=18,119 項 目 全出産 n=18,383 在胎22週以降の出産 n=18,119 ＊JAOG: 国際先天異常モニタリングセンター
表5．先天性心疾患の内訳 (平成23年10月末現在) JAOG 数 北海道 (出産1万対） 数 北海道 (出産1万対） 2002-2006年 (出産1万対） 先天性心疾患全体 66 35.9 66 36.4 心室中隔欠損症 28 15.2 28 15.5 27.7 心房中隔欠損症 10 5.4 10 5.5 肺動脈（弁）狭窄症 6 3.3 6 3.3 ファロー四徴症 4 2.2 4 2.2 5.05 動脈管開存症 6 3.3 6 3.3 大動脈縮窄症 3 1.6 3 1.7 3.45 肺動脈閉鎖症 4 2.2 4 2.2 大血管転位症 4 2.2 4 2.2 4.03 単心室 1 0.5 1 0.6 単心房単心室 3 1.6 3 1.7 大動脈（弁）狭窄症 2 1.1 2 1.1 心内膜床欠損症 4 2.2 4 2.2 左室低形成症 2 1.1 2 1.1 3.53 右室低形成症 1 0.5 1 0.6 両大血管右室起始 2 1.1 2 1.1 右胸心 1 0.5 1 0.6 総肺静脈還流異常症 1 0.5 1 0.6 動脈管動脈瘤症 1 0.5 1 0.6 三尖弁閉鎖（不全）症 1 0.5 1 0.6 心室内結節 1 0.5 1 0.6 大動脈逆流弁 1 0.5 1 0.6 心奇形疑い 5 2.7 5 2.8 全出産 n=18,383 在胎22週以降の出産 n=18,119 ＊JAOG: 国際先天異常モニタリングセンター
表6．その他の先天奇形症例数および有病率 (平成23年10月末現在) 数 (出産1万対）北海道 数 (出産1万対）北海道 1 無 頭 蓋 骨 2 1.1 41 陰 茎 低 形 成（ 男 児 9 , 1 9 8 人 ） 1 0.5 2 脳 室 拡 大 1 0.5 42 陰のう水腫（ 男 児 9 , 1 9 8 人 ） 2 1.1 3 頭 蓋 骨 形 成 不 全 1 0.5 43 外陰のう胞（ 女 児 8 , 9 7 7 人 ） 1 0.5 4 脳 室 上 衣 下 嚢 胞 1 0.5 44 卵巣のう腫（ 女児8 , 9 7 7 人） 3 1.6 5 透 明 中 核 欠 損 1 0.5 45 Skene 腺のう症（ 女児8 , 9 7 7 人 ） 1 0.5 6 脳 梁 低 形 成 1 0.5 46 Prune belly症 候 群 1 0.5 7 小 脳 低 形 成 1 0.5 47 先 天 性 魚 鱗 癬 症 1 0.5 8 頭部腫瘤（頭頂部に水腫瘍突起物 ） 1 0.5 48 血 管 腫 （ 顔 面 、 頸 部 ） 2 1.1 9 眼球異常（網膜欠損ほか） 1 0.5 49 母 斑 2 1.1 10 副 耳 12 6.5 50 イボ 1 0.5 11 難聴 1 0.5 51 痣 （ 顔 面 ） 1 0.5 12 耳形状左右差、位置のアンバランス 1 0.5 52 神 経 皮 膚 黒 色 症 疑 い 1 0.5 13 耳 瘻 孔 2 1.1 53 先 天 性 皮 膚 欠 損 症 3 1.6 14 耳 介 水 平 2 1.1 54 Pierre Robin症 候 群 1 0.5 15 小 顎 1 0.5 55 骨 形 成 不 全 症 候 群 1 0.5 16 鰓 弓 症 候 群 2 1.1 56 レ ッ グ リ ン グ ハ ウ ゼ ン 病 1 0.5 17 鰓弓遺残（左頸部） 1 0.5 57 Campomelic dysplasia 1 0.5 18 歯 槽 の う 胞 1 0.5 58 マ ー カ ー 奇 形 以 外 の 染 色 体 異 常 症 10 5.4 19 頚 部 リ ン パ 管 腫 4 2.2 59 手指欠損 1 0.5 20 左 後 頭 部 皮 下 水 腫 1 0.5 60 手指形態異常 3 1.6 21 翼 状 頚 1 0.5 61 手 指 の 腫 瘍 1 0.5 22 声 門 狭 窄 1 0.5 62 内 反 足 3 1.6 23 肺 低 形 成 1 0.5 63 外 反 足 2 1.1 24 消 化 管 穿 孔 1 0.5 64 爪 欠 損 （ 手 /趾 ） 2 1.1 25 乳 び 腹 水 1 0.5 65 軟 骨 低 形 成 症（四肢短縮症の疑い） 1 0.5 26 ヒ ル シ ュ ス プ ル ン グ 病 1 0.5 66 下 趾 の 形 態 異 常 2 1.1 27 脊 椎 側 弯 1 0.5 67 先天性下肢奇形（右足第5足の変形） 1 0.5 28 脂 肪 腫 2 1.1 68 片 側 下 肢 低 形 成 1 0.5 29 背 部 リ ン パ 管 腫 1 0.5 69 膝 関 節 脱 臼 2 1.1 30 腹部腫瘍 1 0.5 70 骨 形 成 不 全 2 1.1
31 腹 部 腫 瘤 1 0.5 71 limb-body wall complex 1 0.5
32 仙尾部腫瘍 2 1.1 72 関 節 拘 縮 2 1.1 33 体 幹 の 変 形（脊髄髄膜瘤に伴う麻痺性の変形） 1 0.5 73 四 肢 長 の 異 常 4 2.2 34 尿膜管遺残症 3 1.6 74 四肢短縮（軟骨無形成症、骨形成不全症を除く） 4 2.2 35 多 嚢 胞 腎 1 0.5 75 内 臓 逆 位 4 2.2 36 胎児水腎症 1 0.5 76 胆のう拡張 1 0.5 37 両 側 腎 盂 拡 張 1 0.5 77 単 一 臍 帯 動 脈 2 1.1 38 腎盂尿管移行部狭窄 1 0.5 78 副 腎 過 形 成 1 0.5 39 腎 拡 張 1 0.5 79 羊 膜 索 症 候 群 1 0.5 40 巨大膀胱 1 0.5 80 胎 児 腹 水 /胎児水腫 11 6.0 項目 全出産 n=18,383 項目 全出産 n=18,383 泌尿器・ 生殖器 腹 部 呼 吸 器 頭 頸 部 体 幹 症候群・ 染色体異常 泌尿器・ 生殖器 皮 膚 四 肢 他
