Posted at the Institutional Resources for Unique Collection and Academic Archives at Tokyo Dental College, Available from http://ir.tdc.ac.jp/
Title
局所進行口腔癌に対する超選択的動注化学放射線療法
Author(s)
山添, 真治; 増田, 耕一; 矢ケ部, 浩之; 小橋, 由紋子;
最上, 拓児; 池田, 雄介; 小坂井, 絢子; 齋藤, 寛一;
河地, 誉; 大金, 覚; 高野, 伸夫; 野村, 武史
Journal
歯科学報, 119(4): 307-313
URL
http://doi.org/10.15041/tdcgakuho.119.307
Right
Description
はじめに 頭頸部癌の治療は集学治療が一般的であり，手 術・化学療法・放射線治療はいずれも重要な治療方 法となっているが，現在の Gold standard は根治手 術となっている。口腔癌においても早期の局所病変 は根治的手術が第一選択の治療法である。また再建 手術の進歩や化学療法および放射線治療の発展によ り，局所進行癌に対しても根治的手術が可能となっ てきている。しかし手術を行う場合には，腫瘍の進 展部位により摂食や発声などの機能面と整容面がし ばしば問題となる。口腔癌の治療においては局所制 御率の向上と機能・整容面の温存が重要となってき ており，集学治療の中で化学療法および放射線治療 の重要性も高くなっている。化学療法を行う場合， 全身化学療法が一般的であるが，局所進行口腔癌の 多くは高齢者であり，強力な全身化学療法が困難な 場合がある１，２） 。一方で抗癌剤の薬剤濃度を高くすれ ば抗腫瘍効果がより高くなるという報告もあり，全 身化学療法では濃度の高い抗癌剤を投与する場合に は 患 者 の 状 態 に 左 右 さ れ る２，３） 。現 在 は Interven-tional Radiology（IVR）の技術の向上，デバイスの発 展により，局所進行口腔癌に対する超選択的動注化 学放射線療法が注目されてきており，副作用の少な い化学療法の選択肢の一つとなっている。そのため 当院でも，口腔がんセンターと放射線治療部，IVR 医が協力し局所進行口腔癌に対する超選択的動注化 学放射線療法の導入をはじめている。 本稿では，動注化学療法の歴史およびシスプラチ ンによる超選択的動注化学放射線療法について述べ る。 頭頸部癌に対する動注化学療法の歴史 Klopp らが１９５０年に動注化学療法を初めて報告４） して以来，日本でも上顎洞癌に対する動注化学療法 を中心に導入され，１９７０年には Sato らにより三者 併用療法の有用性が報告された５，６） 。この治療は浅側 頭 動 脈 か ら 逆 行 性 に カ テ ー テ ル を 挿 入 し て５‐ fluorouracil を動注し，放射線治療および上顎洞内 の掻把を行った後に上顎を温存する手術を施行する
歯学の進歩・現状
局所進行口腔癌に対する超選択的動注化学放射線療法
山添真治
１）増田耕一
１）矢ケ部浩之
１）小橋由紋子
１）最上拓児
１）池田雄介
２）小坂井絢子
３）齋藤寛一
２）河地 誉
２）大金 覚
２）高野伸夫
２）野村武史
２） キーワード：超選択的動注化学放射線療法，局所進行口腔 癌，画像下治療 １）東京歯科大学市川総合病院放射線科 ２）東京歯科大学オーラルメディシン・口腔外科学講座 ３）東京歯科大学口腔顎顔面外科学講座 ４）東京歯科大学口腔がんセンター （２０１９年５月６日受付，２０１９年７月９日受理） http : //doi.org/１０.１５０４１/tdcgakuho.１１９.３０７ 連絡先：〒２７２‐８５１３ 千葉県市川市菅野５−１１−１３ 東京歯科大学市川総合病院放射線科 山添真治Shinji YAMAZOE１），Koichi MASUDA１），
Hiroyuki YAKAGE１），Yuko KOBASHI１），
Takuji MOGAMI１），Yusuke IKEDA２），
Ayako KOZAKAI３），Hirokazu SAITO２），
Homare KAWACHI４），Satoru OGANE２），
Nobuo TAKANO２）， Takeshi NOMURA２）: Superselective
Intra-arterial Chemoradiotherapy for local advanced oral cavity cancer（１）Department of Radiology, Tokyo Dental
College Ichikawa General Hospital,２）Department of Oral
Medicine, Oral and Maxillofacial Surgery, Tokyo Dental College,３）Department of Oral and Maxillofacial Surgery,
Tokyo Dental College,４）Oral Cancer Center, Tokyo
Den-tal College）
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ものであった５） 。この治療により５年生存率約５５％ の良好な治療成績を報告した５） 。 その後 IVR の技術の向上およびデバイスの発展 により，外頸動脈の分枝に超選択的にカテーテルを 挿入することができるようになり，超選択的動注化 学療法に発展していった。Robbins らは大量のシス プラチンを，中和剤を用いて週１回の頻度で超選択 的に動注し，これに放射線治療を同時併用する治療 （RADPLAT）を報告した７，８） 。これにより進行癌に おいて９０％を超える CR 率を報告し，日本において も超選択的動注化学放射線療法が行われるように なった６−８） 。 さらなる研究で，腫瘍が片側性で腫瘍体積が３０cc 以上の場合は，動注化学療法が有効であることが報 告されている９） 。頭頸部癌の中でリンパ節転移をき たしにくい腫瘍としては上顎洞癌があげられ，比較 的大きな腫瘍として発見されることが多い。そのた め現在は，主に上顎洞癌に対して施行することが多 く，日本で行われている研究も上顎洞癌が中心であ る。口腔癌も上顎洞癌と同様に扁平上皮癌で，外頸 動脈が主たる栄養動脈であり，放射線感受性も高い ことから，超選択的動注化学放射線療法を行うこと が多くなってきている。 超選択的動注化学放射線療法には，浅側頭動脈か らカテーテルを留置して動注を行う方法と，大腿動 脈からアプローチして動注を行う方法がある。どち らにも利点，欠点はあるが，当院では大腿動脈もし くは上腕動脈からアプローチする方法を採用してい る。 局所進行口腔癌に対するシスプラチンの 超選択的動注化学放射線療法 １．原理 シスプラチンは頭頸部癌への感受性が高く，癌細 胞への放射線の増感作用が高くなる薬剤である。ま た正常組織への障害も低いため，現在でも用いられ ている抗癌剤の一つであり，動注化学療法で用いら れている薬剤である６） 。in vitro では殺細胞様式は濃 度依存性速効性かつ遅効性作用の Type Ⅰb に属す とされており，より高濃度のシスプラチンを腫瘍に 投与することができれば効果が高まる１０）。そのため 動注化学療法では，全身化学療法に比べて腫瘍組織 は約２５０倍の濃度のシスプラチンに暴露され，有効 性が高まることとなる。また動注化学療法では，第 １回目の腫瘍内循環時には上記のとおり高濃度の薬 剤が通過することとなる（これを first pass 効果と いう）が，２回目以降の腫瘍内通過の際は肝臓や腎 臓にて代謝され，全身血液で希釈されることによ り，急速に濃度が低下してしまうため効果が薄れて しまう１１） 。また全身にシスプラチンが循環すること で副作用が当然生じる。しかしシスプラチンは，チ オ硫酸ナトリウム（sodium thiosulfate : STS）にて中 和して副作用を軽減できる特徴があり，これを利用 して RADPLAT は腫瘍組織のみに，大量かつ高濃 度のシスプラチンを投与することで“first pass 効 果”の抗腫瘍効果，および放射線の増感作用を期待 するものである６） 。また動注化学療法に合わせて， 放射線治療も同時に行うのが重要となる６） 。 ２．方法 まず超選択的動注化学放射線療法の源となってい る RADPLAT であるが，シスプラチンの１回投与 量を１５０mg／mm２ として１週間に１回施行し，合計 ４回の動注化学療法を行うものである２，３）。同時に行 う放射線治療は通常の方法で行われる２，３） 。これを元 に現在日本では，局所進行上顎洞癌に対して JIV-ROSG 試験と JCOG１２１２試験が行われている。JIV-ROSG 試 験 で は１２０mg／mm２／回×４回（４週 間）に 放射線外照 射１．８−２．０G／回×３５回（７週 間）を 行 う ものである１２） 。対して JCOG１２１２試験では１００mg／ mm２ ／回×７回（７週間）および放射線外照射２．０G／ 回×３５回（７週間）を行う１３） 。いずれも臨床試験が継 続されている状態であるが，横山らの報告で１００mg ／mm２ ／回の投与量にて安全かつ良好な成績を報告１４） していることから，当院では口腔癌に対して JCOG １２１２試験に準じた治療を行っている１３） （図１）。 当院において，導入初期は大腿動脈からのアプ ローチを行っていた。毎回穿刺および圧迫止血を行 うこととなり患者の負担は増えるが，手技が比較的 容易で外頸動脈の正確な造影が可能であり，腫瘍へ の責任動脈が治療の過程で変化しても対応可能であ ることから，より緻密な薬剤注入が可能である。現 在は，患者の血管の走行や動脈硬化の程度にもよる が，右上腕動脈からのアプローチに変更しつつあ ３０８ 山添，他：口腔癌に対する超選択的動注療法 ― ５０ ―
る。腕からのアプローチのほうが，より患者の負担 軽減となり，治療直後から歩行も可能である。 ３．投与速度と中和方法 シスプラチンの殺細胞様式は濃度依存性速効性か つ遅効性作用であり，血管内の濃度が高ければ高い ほど抗腫瘍効果が高まる１０） 。投与速度に関する報告 はないが，血管内腔をシスプラチンに置き換えるく らいの速度で投与するのが理想と考える。これは留 置した動脈の位置や太さ，血圧等により左右される ため，撮影時の造影剤注入速度を参考にして，シス プラチンの注入速度を決定するのが望ましい。 超選択的動注化学放射線療法は，前述のとおり first pass 効果のみを期待して行うため，動脈から シスプラチンを動注すると同時に，STS を静脈投 与することで全身にシスプラチンが循環する前に中 和を行う。これによりシスプラチンによる副作用が 軽減される。 RADPLAT の中和方法はシスプラチン（１５０mg／ m２ ）の動注と同時に STS ９g／m２ を３−５分で静注 した後に，１２g／m２ の STS を６時間かけて静注する もので，STS の総投与量はシスプラチン１００mg に 対して１４g であった６，１５） 。JIVROSG 試験ではシスプ ラ チ ン１００mg あ た り STS を１４g１２） と 設 定 し て お り，総量は RADPLAT と同量となっている。対し て JCOG１２１２試験では，シスプラチン１００mg あた り２０g の STS と設定している１３） 。これはシスプラ チンを中和するためには，STS をシスプラチンの ４００mol 倍以上の量を投与する必要があるとされて おり１５） ，また宮崎県立がんセンターにおいて，シス プラチン１００mg に対して STS２０g にて中和するこ と で，有 害 事 象 の 発 生 率 が 低 か っ た６） こ と か ら JCOG１２１２にて採用されている。STS の投与速度に 関しては表１の記載のとおりである。中和剤の注入 経路として主に２通りある。末梢の静脈から投与す る場合は，保険として２ルートを確保する必要があ る。もう一つの方法としては中心静脈カテーテルか ら投与する方法である。この方法であれば確実に中 和剤を注入することが可能となる。CV カテーテ ル，PI カ テ ー テ ル の２種 類 の カ テ ー テ ル が あ る が，動脈内のカテーテル操作の妨げにならないよう に当院では PI カテーテルを留置して行っている（図 ２）。 ４．責任血管 責任血管は腫瘍の局在により異なる。また個体差 もあり，腫瘍の部位から責任血管を正確に同定する ことは困難である。そのため治療前に造影 CT によ る責任血管の同定を行っている（図３，４）。最終的 には血管撮影（図５）により，腫瘍への責任血管を確 認することとなるが，腫瘍の発生部位による大まか 表１ チオ硫酸ナトリウムの投与量速度 シスプラチン動注速度 チオ硫酸ナトリウム投与速度 ０．５mL/sec ４５０mL/hr ０．４mL/sec ３６０mL/hr ０．３mL/sec ２７０mL/hr ０．２mL/sec １８０mL/hr ０．１mL/sec ９０mL/hr 図１ 超選択的動注化学放射線療法の治療日程 図２ 超選択的動注化学療法のシェーマ 歯科学報 Vol．１１９，No．４（２０１９） ３０９ ― ５１ ―
な責任血管を述べる。 １）上顎歯肉癌 上顎歯肉癌は顎動脈が主な栄養血管（図６）で，特 に分枝の下行口蓋動脈，後上歯槽動脈が栄養血管と なっている１６） 。腫瘍の大きさおよび進展形式，発生 部位により異なるが，前上方に進展すると眼窩下動 脈，後方に進展すると上口蓋動脈，外側に進展する と顔面横動脈などからも栄養されるようになる。 ２）下顎歯肉癌 下顎歯肉癌は，発生部位によるが，下歯槽動脈や 顔面動脈が主な栄養血管（図７）となる。下顎骨の下 顎枝に進展するような腫瘍の場合には，顔面横動脈 ａ ｂ ｃ 図４ 上顎歯肉癌患者の４D CT の画像 一定の範囲の撮影ではあるが時間分解能が高く，血管撮影のように血流の向きや速さを評価することができる（ａ， ｂ，ｃ）。 ａ ｂ 図３ 上顎歯肉癌患者の３D CT angiography 血管だけを描出させることで，血管の形や走行を確認することができる （ａ）。また骨や腫瘍を同時に表示させることで腫瘍に流入する血管をより詳細 に評価することができる（ｂ）。 図５ 外頸動脈の血管撮影側面像 ３１０ 山添，他：口腔癌に対する超選択的動注療法 ― ５２ ―
や外頸動脈本幹からも直接栄養されるようになる。 ３）舌癌 舌癌の場合は，基本的には舌動脈が主たる栄養血 管（図８）となる１６） 。口腔底や下顎骨まで進展するよ うな腫瘍の場合には，顔面動脈からも栄養されるよ うになる。 ５．合併症と対策 通常の化学療法と異なり，侵襲性の高い治療であ るため合併症が一定の確率で生じ る 可 能 性 が あ る１７） 。カテーテル操作を行うため，カテーテル治療 に伴う一般的な合併症は他の手技と同様に生じる可 能性がある。穿刺部の出血や感染，カテーテルによ る動脈損傷，造影剤や局所麻酔薬のアレルギーなど がこれにあたる１７） 。また頭頸部領域の動注化学療法 における重篤な合併症としては，脳梗塞や抗癌剤に よる中枢神経障害があげられる。 １）脳梗塞 重篤な合併症の一つで，大腿動脈からのアプロー チの場合，約１％の頻度で生じるとされている１８−２０） 。 カテーテルが総頸動脈に留置されていることによる 異物反応やプラークの飛散が原因と考えられ，術前 のプラークの有無の検索，術中の全身のヘパリン化 やカテーテル内の還流が重要となる１８−２０） 。 ２）中枢神経障害 高濃度のシスプラチンを動注するため，栄養する 中枢神経を直接傷害することがある。特に眼動脈は 正常変異として外頸動脈から分岐していることがあ るため，内 頸 動 脈 を 含 め た 術 前 評 価 が 重 要 と な る１５，１８−２０） 。中硬膜動脈や上行咽頭動脈，後耳介動脈 の走行にも注意し，薬剤が迷入する恐れのある場合 には塞栓術にて血行改変を行う必要がある１５，１８−２０） 。 また治療効果により一時的に腫瘍の腫大，正常組 織の浮腫性変化が生じる。これにより中枢神経の圧 排による障害が生じることがある。この場合にはス テロイドにて対症療法を行う１８） 。 また，舌根部に及ぶような舌癌の場合には舌根部 を含めた動注を行うため，舌根レベルでの気道狭窄 や閉塞をきたす恐れがある１８−２０） 。 ６．治療成績 １）進行頭頸部癌に対する放射線併用超選択的動注 化学療法 米国における stageⅣ症例（６７例）の，年原発制御 率は６６％，頸部転移制御率は５７％であり，１−２年 ａ ｂ 図７ 顔面動脈の血管撮影側面像 起始部からの血管撮影（ａ）とオトガイ下動脈分岐後の顔面動脈からの 血管撮影（ｂ）。 図８ 舌動脈の血管撮影側面像 図６ 顎動脈の血管撮影側面像 下歯槽動脈分岐後からの血管撮影。 歯科学報 Vol．１１９，No．４（２０１９） ３１１ ― ５３ ―
の原発無病生存率６２％，頸部転移無病生存率４６％と 治療効果が高いとする報告もある２１） 。また他の報告 で も stage Ⅲ，Ⅳ症（３５例）に 対 す る４年 生 存 率 が ５７％であった２２） 。わが国においては４７例の進展鼻・ 副鼻腔癌において，Robbins らの報告より CDDP の投与量を少なくした RADPLAT の報告２３） があり， ６９．３％と高い５年生存率が得られている。 本邦においては，手術を行うと著しく機能低下が 認めら れ る 局 所 進 行 舌 根 部 癌 患 者２６名 に 対 し て RADPLAT の結果，３年間の局所制御は８１％であ り，すべての患者の３年間の無病生存率は６９％で あったとする報告もある２４） 。また同様なレジメンで 施行した結果，１３例と症例数は少ないが５年生存率 が９０％以 上 と い う 高 い 値 を 報 告 す る も の も あ る が２４） ，口腔癌での報告は少なく，２２例の口腔癌を対 象とした報告ではドセタキセル（５DOC：４０mg／ body／week×４），ネ ダ プ ラ チ ン（CDGP：８０mg／ m２ ／week×４）というレジメンで行った結果，平均 観察期間が１８か月と短いが累積５年生存率は７８．５％ との報告もある２５） 。 ２）術前化学療法としての放射線併用超選択的動注 化学療法 late T２の stageⅡ，Ⅲ，Ⅳ症例における術前療 法として Carboplatine（CBDCA）を動注薬剤として 使用し，S‐１併用放射線療法を行ったのち，手術 を施行した２５例の組織学的治療成績では，原発巣の 再発を認めたのは１例だけであり，また予後は，非 担癌生存２１例，原病死２例，他因死２例であったと いう報告がある。本治療における５年全生存率は ８２．１％，疾患特異的生存率は９２．０％であったとする 報告もある２６） 。 結 語 上顎洞癌に対する動注化学療法の報告は多く， JCOG１２１２のような前向き他施設共同試験にて動注 化学療法の有用性に関する検証が行われている。し かし口腔癌に関しては，単施設からの成績報告が見 られるのみである。口腔癌に対する動注化学療法で も良好な治療成績の報告が多いが，比較的早期から リンパ節転移を来たす傾向にあるため，上顎洞癌の プロトコールがそのまま適応となることは考えづら い。今後は口腔癌により適合した動注化学療法を検 討していく必要があると考える。 著者の利益相反：開示すべき利益相反はない。 文 献
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