うらやす市民大学オープン講座（2017,7/13）門前の小僧による　知って得する薬と健康の話 ❹ 　ジェネリック薬の賢い使い方ほか

(1)

うらやす市民大学オープン講座（2019,1/25）

門前の小僧による

知って得する

薬

と

健康

の話 ⑥

スタンフォード式

最高の睡眠

とは

＆睡眠薬

からの

離脱法

浦安市介護予防リーダー

辻純一郎

（法学博士）現役時代にアリセプトの国際開発に法務面から携わる昭和大学医学部客員教授（2014,3月まで。危機管理論・臨床研究と法）製薬企業や大学臨床研究倫理審査委員会委員など少しだけ現役：EPS ホールディングス㈱社外監査役、 J&T治験塾塾長、独立行政法人理化学研究所契約監視委員会副委員長など

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本日のお話

• テーマ：睡眠薬・抗不安薬の正しい使い方＆睡眠薬からの離脱法 • 厚労省も向精神薬の多剤処方問題や処方適正化に本腰！ • 質の良い睡眠を取れば仕事でも勉強でもパフォーマンスが高い一日が送れる。良質な睡眠を取るにはどうすればよいか、最新情報を紹介 • 睡眠薬や抗不安薬には依存性がある。薬物依存症患者のうち睡眠薬や抗不安薬の方の割合は分かっているだけで17％を占め、市販薬の風邪薬や痛み止めの依存症も若い人を中心に5.2％もある • 睡眠薬や抗不安薬は、長期にわたって服用すると認知症になるリスクが高ま

るという論文（BMJ誌2014年9月Sophie Billioti de Gageら）が発表され、

一方では、良質な睡眠は認知症予防に良いことが分かってきた • 睡眠薬や抗不安薬をやめるにはどうすれば良いか、アシュトンマニュアル（睡眠薬のやめ方）、睡眠薬の適正使用・休薬ガイドラインなど • 社会に居場所が無いと感じている方が若者から高齢者まで年々増加傾向にある。「関係性の喪失」→「関係性の再構築」が課題 • 依存症になる人の多くは心の痛み（ex. 居場所が無い）を抱えている・・私流居場所づくり、生き抜く力（有意味感・把握可能感・処理可能感）の重要性、感情的にならないためのストレス解消法など体験を交えお話します

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はじめに

• 成人の30％が入眠困難、中途覚醒、早期覚醒、熟眠困難などの不眠症状を訴え、6～10％の人が不眠症との報告も • 不眠症は長期欠勤、生産性低下、医療費増など社会的損失に繋がる • 睡眠障害はCKD（慢性腎臓病）進行リスク要因の一つ。睡眠を含む生活習慣の是正により、透析に至るCKD患者抑制に繋がる（阪大山本 Clinical

Journal of American Society of Nephrology 2018,12月号）

• 不眠症とは → （睡眠のための時間・機会があるにも拘わらず）夜間に十分な質・量の睡眠が得られない状態が1か月以上続き、且つ日中の機能障害を生じる状態。 • 必要な睡眠時間（7時間～）には個人差があり、昼間の活動に問題が無ければ、睡眠時間の長短に拘る必要はない。6時間でOKの人も • 不眠症では、日中の眠気、集中力、作業効率の低下、気分障害や不安による職業・学業など生活上の支障を生じるほか、身体的には高血圧や糖尿病などの疾患のコントロールに悪影響を及ぼす • 最近の睡眠薬は改良され、以前と比べると安全性は高くなっている • 基本は、生活改善（指導）、環境整備やリラクゼーション、認知行動療法（精神療法）を行った上でそれでも無理なら薬物療法を行う

睡眠薬と副作用

• 臨床用量

（常用量）

依存

・・高力価・短時間作用型のベンゾジアゼ

ピン系

（BZ系）

薬は依存を形成し易く、夜間の服薬により昼間の反

跨性不安が問題となることがある

• 依存

には、身体依存、精神依存、耐性の３つがある → この３つに

注意すれば、睡眠薬依存の心配はあまりないと言えるし、不眠が

落ち着いてきたら薬を少しずつやめられる（ことが多い）

• 漫然とした長期投与は避け、終了する場合には徐々に減薬するか、

長期作用型に切替えてから徐々に減薬する

• 転倒・骨折リスク

・・高齢者の寝たきりの原因になる → 長時間作

用型は避ける

• 肝障害患者や高齢者にはクアゼパム、ゾルピデムが処方される

• 前向性健忘

（服薬後の記憶を無くす）

：超短時間・短時間型BZ系睡

眠薬で起こりやすい

• 持ち越し効果

・・長時間型睡眠薬で起こし易い

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睡眠に課せられた５つのミッション ①

スタンフォード大教授西野精治「スタンフォード式最高の睡眠（サンマーク出版）」P.68

❶ 脳と体に休憩を与える

日中は活動モードの交感神経が優位に、ノンレム睡眠中と食後は副交感神経が優位に働くこと → 脳と体に休憩を与える

❷ 記憶を整理して定着させる

レム睡眠中、エピソード記憶（いつ何をしたか）が固定される黄金の90分の深いノンレム睡眠は嫌な記憶を消去する入眠直後の最も深いノンレム睡眠のときに海馬から大脳皮質に情報が移動し、記憶が保存される

❸ ホルモンバランスを調整する

成長ホルモングロースホルモンは黄金の90分に最も多く出る。

❹ 免疫力を上げる

睡眠が不適切になるとホルモンバランスが崩れ免疫の働きもおかしくなる。免疫細胞の６割は小腸にある。小腸は寝ているときに働く → 空腹時間は12時間欲しい・・

睡眠に課せられた５つのミッション ②

❺ 脳の老廃物を取る

脳は脳脊髄液に浸かっている。脳脊髄液は1回150cc,1日4回（600cc）入れ替わっている。新しい脳脊髄液が出て、古いものが排出されるとき、脳の老廃物も一緒に除去される日中の覚醒時にも溜まった老廃物除去は行われているが、それだけでは追いつかない。就寝時のメンテナンスが不可欠まとめ睡眠負債は認知症の直接の原因ではないが危険因子であるホメオスタシスの重要性 ☞

睡眠障害があれば先ずは専門医を受診

• 不眠症・・夜間中々入眠出来ず寝つくのに普段より２時間以上かかる入眠障害。①一旦寝ついても夜中に目が醒め易く２回以上目が醒める中間覚醒、②朝起きたときにぐっすり眠った感じの得られない熟眠障害、③ 朝普段よりも２時間以上早く目が醒めてしまう早朝覚醒などの訴えのどれかがあること。かつ、④この様な不眠の訴えがしばしば見られ（週２回以上）、かつ少なくとも１ヵ月間は持続すること。⑤不眠のため自らが苦痛を感じるか、社会生活または職業的機能が妨げられることなどの全てを満たすことが必要 • 精神的なストレスや身体的苦痛のため一時的に夜間良く眠れない状態は、生理学的反応としての不眠ではあるが不眠症とは言わない • 過眠症・・日中に過剰な眠気または実際に眠り込むことが毎日の様に繰り返して見られる状態で、少なくとも１ケ月間は持続し、そのため社会生活または職業的機能が妨げられ、あるいは自らが苦痛であると感じるもの。一回の持続期間が１ヵ月より短くても繰り返して過眠期がみられるものも含む • アルツハイマー病の発症は診断の20年前、早期発見すれば治せる！

アルツハイマー型認知症診断までの経過

あなたの不眠はアルツハイマー病の前駆症状の可能性も → 予防期間は20年！

2017年3/10 エーザイプレス発表資料から

(3)

相談は睡眠外来の受診睡眠医療認定医がベストなければ、神経科・精神科、神経内科、心療内科睡眠外来での流れ ❶ 症状把握 ↴ ❷ 治療の要否判定 ↴ ❸ 睡眠衛生指導 ↴ ❹ リスク評価 ↴ ❺ 薬物療法 ↴ ❻ 認知行動療法 ↴ ➐ 不眠の再評価 ↴ ❽ 維持療法 ↴ ❾ 休薬トライアル ↴

不眠症の治療アルゴリズム

睡眠薬の適正な使用と休薬のためのガイドライン2013より

＊認知行動療法；物の見方や考え方の修正によって行動の変容をはかる

築地先生のスライドはインターネットで御覧になれます睡眠薬離脱法についてのスライドもあります

研修会に参加している薬剤師をかかりつけ薬剤師に選ぼう！

築地先生スライドから

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眠りの仕組み

• 夜になり、メラトニン（睡眠ホルモン）の分泌量が増えると → 体温が一時的に上がり → 身体の表面や手足から熱が出る → 深部体温が下がり → 眠くなる・・睡眠の鍵は深部体温にあり！ • ストレスや冷え性などで体温の調節が旨く行かないと → 寝つきが悪くなる・・深部体温を上げるには、寝る前に肩甲骨ストレッチや首筋マッサージ • ストレッチに加え、ベッド入ったら足首を伸ばし内側に曲げ深呼吸を数回 • 夜遅くまでPCやスマホ、TVの液晶画面（ブルーライト）を見たり、明るい照明の下に居ると → （体内時計が狂い → 自律神経系や内分泌系が乱れ）メラトニンの分泌が抑えられ → 脳は“夜 ≒ 寝る時間”という認識をしなくなる → 眠れない／寝つきが悪い • 自然な眠りを得るには規則正しい生活習慣 ex. 起床2時間内に太陽光を浴びる、有酸素運動、食事に工夫（次スライド）、朝食を抜かさない！ eｘ．味噌汁にはメラトニンをつくるのに欠かせないトリプトファンを多く含む → 「医者が勧める長生き味噌汁」、夕食は就寝3時間前までに済ませる • ストレスフリーの生活 ex. アンガーマネジメントの実践など

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体温と脳に眠りのスイッチがある

西野精治「スタンフォード式最高の睡眠」P.112 • 就寝時間をできるだけ固定する（認知行動療法） • 体温（深部体温）は睡眠時より覚醒時の方が高い（その差は2度以下。手足の温度はまったく逆） • スムースな入眠には深部体温と皮膚温度の差が縮まっていることがカギ • 脳が興奮していると体温は下がり難くい・・副交感神経の働きを高める工夫 • 日中の覚醒度の低さは睡眠の質の良し悪しを判断するポイント • 就寝90分前の入浴は深部体温を動かす強力なスイッチ • 就寝直前ならシャワーがベスト・・首筋に強めのシャワー • 足湯はシャワーよりも効果的な速効スイッチ • 足湯で血行を良くして熱放熱を促せば、入浴と同等の効果 • 靴下を履いたままの就寝は足からの熱放散が妨げられるのでＮＧ • 掛け布団よりも敷布団に拘る。そば殻入り枕は頭を冷やせる • 太陽光を浴びる → （体内遺伝子がスイッチオンし）体内時計が正常に作動

アドヒアランス

（患者が積極的に治療方針の決定に参加し、その方針に従って治療を受けること）

・安全性を高めるための

処方

・

服薬指導

の注意点

（cf. MEDIC MEDIA「薬がみえる」Vol.1 P.257） 問題点 → 対応患者睡眠薬は危険で、できるだけ飲まない方が良いと考える人が多く、アドヒアランスが不良となる正しく使えば安全で効果的な薬だと伝える服薬への不安から自己判断で減薬・中断して離脱症状が起こり、結果的に治療が長引くことがある自己判断で薬の量を変えず、気になることがあれば相談するように伝える不安を感じ易く、減薬により偽性離脱症状（減薬したことに対する不安症状）が生じることがある漠然とした投与は避け、必要な場合には長期使用に適した薬剤に変更する薬剤長期服用では依存性・耐性が問題となる漠然とした処方を避け、必要な場合には長期使用に適した薬剤に変更多剤併用、症状や患者背景に合わない薬剤の使用、服薬時の飲酒などの不適切な使用法により、副作用リスクが増大単剤投与を基本とする症状（発作性、持続性など）や患者背景（年齢・肝機能など）に合った薬の選択。服薬時の飲酒は避ける

(5)

頻度も高く危険な睡眠時無呼吸症候群

• 痩せている人でも睡眠時無呼吸症候群になる

• 睡眠時無呼吸症候群

があると

→ 日中にマイクロスリープ（短ければ数分の1秒、長くても30秒程度の睡眠状態に陥る）が頻繁に起こり → 交通事故など致命的な事故リスクが＊大人の場合、10秒間の呼吸停止が1時間に5回程度なら問題ない → 肥満、高血圧、糖尿病などの生活習慣病になりやすい → 血液が粘着質になり、心筋梗塞、脳梗塞が起きやすい → 休憩できない。自律神経、ホルモン、免疫が正常に働かない → 重症の場合、放置すれば4割の人が8年以内に死亡する

• マウスピース

で気道を拡げたり、

CPAP

（経鼻的持続陽圧呼吸法）

という器具の装着で呼吸停止を防ぐといった治療で、比較的簡単

な治療で改善する

• 新しいデバイスも開発中（次スライド）

• 適切な治療をすれば治る → 個人の年間医療費が半分になる

睡眠時無呼吸症候群やいびきに → デバイス

睡眠時の気道を確保する鼻腔挿入デバイスの一つが、seven dreamers laboratoriesの「ナステントクラシック」先端にジェルが塗られているチューブを鼻腔に挿入し、睡眠時の気道を確保する睡眠時無呼吸症候群（SAS）やいびきなどの睡眠障害を改善する一助となる。クラスⅠの医療機器として2014年7月に販売を開始同機器が有効なのは、軟口蓋沈下が原因で SASやいびきに悩む患者。SASやいびきは気道が閉塞することで起こり、その原因となるのは口腔の奥の軟口蓋または舌の付け根である舌根・・ SASやいびきに悩む人のうち7割が軟口蓋沈下、3割は舌根沈下が原因

ベンゾジアゼピン

（BZ）

系薬剤減薬の取り組み

• 長期投与は

依存性

に加え

認知症リスクを増大

させる

ex. CNS drugs誌オンライン版2018年6/20号ほか報告多数

• 2018年度診療報酬改定 → BZ受容体作動薬（向精神薬：デパスや

多くの睡眠薬）を長期処方する場合の処方料・処方せん料が新設さ

れ、BZ受容体作動薬の単剤処方であっても、1年以上連続して同一

の用法・用量で処方した場合は、処方料と処方せん料がそれぞれ

29点、40点に改訂・・通常の処方料と処方せん料（42点、68点）

に比べ3分の2に減点

• 厚労省の2018年3/5付け通知「診療報酬の算定方法の一部改正

に伴う実施上の留意事項について」の別添1によると、BZ系薬と非

BZ系薬を含むBZ受容体作動薬がすべて減算対象

• 他の医療職と協力した減薬への取り組みにも新たに点数・・

向精

神薬の多剤処方の適正化の更なる推進が目的

（厚労省）

• 2019年1月招集国会に薬剤使用面での薬剤師の職能に関する薬

機法改正案を提出。地域の中で薬剤師をハブに、地域医療や在宅

介護との連携を促進・・医原性認知症の撲滅に繋げて欲しい

参考になる

飯塚病院

（福岡県）

の取り組み ①

日経メディカル 2018,3/22記事より

• 飯塚病院の精神科外来では、医師の診察前の待ち時間を利用し

て、薬剤師が患者と面談を行う体制を整え → 薬剤師が治療や副

作用の評価を行い、減薬が可能と判断した場合には医師にその旨

を提案している

• 医師の負担を軽減する目的で始まった取り組み・・時間的制限の

ある診察の前に、減薬を見込めそうな患者をピックアップする狙い

から2015年から

• 基本情報シートと症状（副作用）評価支援シートを活用 → 「基本

情報収集シート」で既往歴や喫煙、飲酒習慣などを確認。「症状

（副作用）評価支援シート」で副作用の程度を5～6段階に評価。

基本情報シートは初回のみ使用。症状（副作用）評価支援シートは

面談で毎回使用

• 医師が薬剤師に面談を依頼した場合、もしくは看護師が診察前の

患者聞き取りで薬剤師による面談が必要と判断した場合 → 患者

や家族の同意を得て実施

(6)

飯塚病院の取り組み ②

• 2015年7月～2016年6月に面談を行った患者182名のうち、薬剤師による減薬提案があった患者は117名。減薬の提案はのべ306件で、このうち304件が医師に採用された • 減薬された薬剤 → 抗精神病薬、睡眠薬、抗不安薬の順に多く、向精神薬以外では解熱鎮痛消炎剤、緩下剤、止瀉薬などだった • 患者1人あたりの面談回数は4回で、1回の面談に掛かる時間は15分（どちらも中央値） • 院外処方の場合、かかりつけ薬剤師がフォロー。多職種が患者をフォローすることで、安全性に配慮した向精神薬の選択や減薬が可能になる（飯塚病院進健司薬剤部長） • 院外処方 → 厚労省保険局医療課「いわゆるかかりつけ薬剤師のような、患者と直に接する薬剤師との協働を想定。電話などでその薬剤師と連絡を取り合うことで算定できる」 • 今後の課題 → 医療関係者に睡眠薬の離脱マニュアル（ex.アシュトンマニュアル）を理解し、実践して貰う。患者も強い意思を持って取り組む

睡眠負債

≠ 睡眠不足

睡眠負債は眠りの自己破産を招く：睡眠負債は脳に悪い運転中にマイクロスリープ（瞬間的居眠り）が起こったら大事故に・・睡眠と覚醒（パフォーマンス）はセットになっている質の良い睡眠をとれば、脳・精神・身体のコンディションを整え、仕事でも勉強でもパフォーマンスの高い一日を送れる単に量を求めてだらだらと眠ったら、調子が崩れてしまうだけ最初の90分をしっかり深く眠ることができれば → 最高の睡眠がとれる ★ 私の実践 → 肩甲骨ストレッチや首筋マッサージ＆副交感神経の働きを高めるオマジナイ → 座禅すわりで頭、首を指でとんとんと叩く睡眠基礎知識（第1章、第2章）最高の睡眠を得るには体温と脳のスイッチが重要（第3章）眠りの質を高める習慣術（第4章）眠気を制する人が人生を制す（第5章）

理想の睡眠時間は遺伝子で決まる

cf. 西野精治「スタンフォード式最高の睡眠」

• ショートスリーパーは遺伝（ex. ナポレオン）・・生体リズムに関係する体内時計の遺伝子に変異あり。われわれは7時間以上の睡眠が必要 • 米国での平均睡眠時間は7.5時間。7時間未満の人も、長時間睡眠の人も6 年後の死亡率が1.3倍高いとの報告（サンディエゴ大ダニエル氏2002年） • 眠りの借金は寿命を縮める。平均して日本人は睡眠時間が少ない • 眠らないと → インスリンの分泌が悪くなり → 血糖値が高くなり → 糖尿病を招く → 食べ過ぎを抑制する「レプチン」というホルモンが出ず、太る → 食欲を増す「グレリン」というホルモンがでるため太る → 交感神経の緊張状態が続いて高血圧になる → 精神が不安定になり、うつ病、不安障害、アルコール依存、薬物依存の発症率が高くなる・ 1日1時間以上の昼寝は認知症リスクを高める（国立精神・神経医療研究センター）、1日1時間以上の昼寝は糖尿病リスクを高める（東大グループ発表）・ 1日20分程度の昼寝は健康に良い

睡眠はノンレムとレムの繰り返し

ノンレム睡眠：深い眠りで、明け方に近づくと浅く、短くなるレム睡眠：浅い眠りで、明け方に近づくと長くなる

最初の90分のノンレム睡眠を如何に深くするかが大事！

(7)

金縛りのメカニズム・・レム睡眠中は脳が活発に動いているのでちょっとしたことで目が覚めやすく夢も見る。しかし、体は休んでいるので筋肉は緩んでいる。レム睡眠から目覚めると通常は筋肉にも力が入るが、脳と筋肉の運動が旨くゆかないと、タイミングがずれ、意識はあるのに体が動かないという状態になる

黄金の90分で最高の脳と体をつくりあげる！

cf. 西野精治「スタンフォード式最高の睡眠」

• 良い睡眠が無ければ良い覚醒は無いし、良い覚醒によって良い睡眠が得られる・・睡眠と覚醒は２つで１セット • 最初の90分のノンレム睡眠（黄金の90分）は睡眠全体の中で最も深い眠りである。この睡眠を深くする・・浅いと熟睡感が得られない • 最初の９０分にグロースホルモン（成長ホルモン）が最も多く分泌される • グロースホルモンは大人の細胞の増殖や正常な代謝を促進させる • また、睡眠圧（眠りたいという睡眠欲求）の多くが、最初のノンレム睡眠で解放される • 6～7時間の睡眠を取るようにする・・長すぎも良くない＊日本人の睡眠時間は世界で見れば少ない人が多い（個人差あり） • 寝る時間が無ければ、最初の90分の質を下げない工夫をする • 眠り方を変えることで睡眠の質が高まり、覚醒時のコンディションが整うばかりか、パワーも増大する

不眠症と一般的処方

• 寝つきが悪い場合 → ハルシオン（トリアゾラム）、レンドルミン（ブロチゾラム）、マイスリー（ゾルピデム） • 寝つきは良いが直ぐに覚醒してしまう → サイレース（フルニトラゼパム）、ユーロジン（エスタゾラム） • 熟睡感が無いという訴えには → 長時間作用型の睡眠薬として、バルビツール系薬剤ドラール（クワゼパム）、そのＧＥ、特に年配の方に、メラトニン受容体作用薬のロゼレム（ラメルテオン）、オレキシン受容体拮抗薬ベルソラム（スポレキサント）・・新しいタイプの薬剤 • 睡眠薬、特にバルビツール系薬剤や抗不安薬には依存性がある → 長期処方は避ける・・離脱法は後述 • 薬物依存症患者のうち睡眠薬や抗不安薬の方の割合は分かっているだけで17％を占め、市販薬の風邪薬や痛み止めの依存症も若い人を中心に5.2％もある • 睡眠薬や抗不安薬は、長期にわたって服用すると認知症になるリスクが

高まるという論文（BMJ誌2014年9月Sophie Billioti de Gageら）が発表さ

れる一方で、良質な睡眠は認知症予防に良いことが分かってきた

• 睡眠障害には、不眠症のほか、過眠症（日中に強い眠気）、隔日リズム睡

眠障害（昼夜の体内リズムが狂うことからの睡眠障害）がある

睡眠薬の種類

それぞれ強さや特徴が異なる

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睡眠薬の種類

症状に応じて使い分ける

睡眠薬の種類

バルビツール系睡眠薬

• 1950年代から使われるようになった睡眠薬

• 非常に

強い催眠作用

があり、麻薬としても使われる

• 強すぎるため呼吸抑制（睡眠中に呼吸が浅くなる/止ってし

まう）など

重篤な副作用

がある

• 現在、日本睡眠学会のガイドラインにも記載がなく、どうし

ても眠れない難治性の不眠に限って使われることがある

• 商品名として → ラボナ、イソミタール、バルビタールなど

• 耐性、依存性も高い

• よく効くがリスクも大きい睡眠薬です

• 非バルビツール系

（ブロバリンなど）

は今は殆ど使われていない

＊統合失調症の薬剤（ex.コントミン）に含まれていることもあります

睡眠薬の種類

ベンゾジアゼピン系睡眠薬

• ほどほどの強さで安全性も高い、バランスの取れた薬ですが・・ • 作用の持続時間によって更に細かく分類される＊非ベンゾジアゼピン系睡眠薬最もよく処方される・・ある意味では安易に処方されている（いた）全てのベンゾジアゼピン系は同様の作用を持っている販売目的により、抗不安薬、睡眠薬、抗痙攣薬・・として販売される短期間（最長2～4週間）の使用に限って推奨される服用は2～4週間に限るべきであり、長期服用は無意味かつ有害！脳機能に様々な影響（鎮静作用など）を及ぼし、また耐性ができてしまう半減期は個人差が大きい肝障害がある人や高齢者にはロルメタゼパム、ロラゼパムが使われる

(9)

睡眠薬の種類

非ベンゾジアゼピン系睡眠薬

• 一言でいうと、ベンゾジアゼピン系（BZ系）薬剤の改良型 • ベンゾジアゼピン系には筋弛緩作用（筋肉を緩める作用）があり、ふらつきや転倒が生じてしまうことがある。特に高齢者では、転倒 → 骨折 → 寝たきり・・が懸念され、そこで開発されたのが非ベンゾジアゼピン • 非ベンゾジアゼピン系はふらつきや転倒の副作用を減らした薬剤これまでの睡眠薬はGABA受容体（ガンマアミノ酪酸：神経伝達物質）作動薬 BZ系薬剤は、GABA受容体に結合し、神経活動を抑える方向に働く → 鎮静、傾眠、抗不安、抗痙攣作用のほか健忘も睡眠薬（BZ系など）とお酒を一緒に飲むと、両方がGABA受容体の機能を促進し → 作用が強く出過ぎるメラトニン受容体作動薬・・体内時計を介して眠りをもたらすオレキシン受容体拮抗薬・・オレキシンという覚醒に関わる脳内物質の働きを抑えることによって睡眠に導く高度アルツハイマー患者ではBZ系薬剤は効果が期待できない

睡眠薬の種類

メラトニン受容体作動薬

• 夜になると、脳の視床下部という部位からメラトニンというホルモンがでる → 脳の視交叉上核のメラトニン受容体に作用することで人は眠気を感じ → 眠りにつく・・朝日を浴びる。ウオーキングの励行 • メラトニン・・体内時計の調節に関係し、睡眠と覚醒のリズムを調節する働きがあるホルモンの一種 • メラトニン受容体を人工的に刺激すれば、眠くなるハズという発想で生まれた（米国ではかなり前からサプリメントがあった） • 自然な眠りを後押しする薬。大きな副作用もなく安全性は高いが、作用は強くない。医療用医薬品としてはラメルテオン（商品名：ロゼレム） • 併用注意 → 抗うつ薬フルボキサミンマレイン酸塩（商品名：ルボックス、デプロメール）は肝薬物代謝酵素であるCYP1A2を強く阻害する → ラメルテオンもCYP1A2で代謝されるため、併用によりラメルテオンの最高血中濃度AUCが上昇し、作用が強く現れるおそれがある • キノロン・マクロライド系抗菌薬、アゾール系抗真菌薬、抗結核薬（リファンピシンなど）もラメルテオンの血中濃度に影響するため、併用注意

睡眠薬の種類

オレキシン受容体拮抗薬

• オレキシンは視床下部のオレキシン神経細胞によって産生され，動物実験では脳脊髄液中のオレキシン濃度は覚醒時に高くなり，睡眠中は低いことが示されている。オレキシン受容体は脳内に広く分布し，ノルアドレナリン，ヒスタミン，ドーパミンなど覚醒に関わる神経細胞にシグナルを送り，覚醒システム全体を活性化している・・オレキシンは覚醒を維持する脳内物質 • 睡眠システムと覚醒システムは相互に抑制的に働いて調節されているが，オレキシンは，覚醒中に急に睡眠が生じないように適切な覚醒の維持に寄与していると考えられる。そこでオレキシンの作用をブロックして覚醒維持を阻害し，バランスを睡眠優位に切り替えて睡眠を誘導するのがオレキシン受容体拮抗薬（商品名ベルソムラ） • 脳の覚醒に関わるシステムを抑制することによって、脳の状態が覚醒から睡眠に切り替わることを助け、自然な眠りへと導く • オレキシンは神経ペプチドで，米テキサス大学の柳沢正史氏（現・筑波大学），櫻井武氏（現・金沢大学）らがオーファン受容体のリガンドとして 1990年代に発見。ベルソムラはＭＳＤから2014年に発売されたばかり

(10)

睡眠薬からの離脱法

押さえておくこと

ｃｆ．詳細はアシュトンマニュアル第2章睡眠薬からの離脱には、先ず力価（薬の効果・効き目の強さ）と排泄速度（薬が体外へ排出されるまでの時間）があることを理解する力価はベンゾジアゼピン間を置き換える際に利用するので、断薬のために非常な重要な指標となる・・薬剤師に相談する際の指標ベンゾジアゼピン系薬物間ではその比率が２０倍になるものもあり、薬によって大きく効き目が違う半減期 ≒ 薬の作用時間ではない。薬成分の血中濃度が半減するまでの時間、実際の作用時間はそれよりも少し短い力価と同じように排出速度（半減期）も薬によって大きな差があり、短いもので２～５時間、長いもので２０～１００時間になる＊２０時間を超える半減期の薬を服用すると昼間も眠くなってしまうのでは？と思うかもしれないが、その心配はない。ゆっくりと薬が排出されるというだけであり、薬の効き目が違う訳ではない離脱の経験（適した方法）は人それぞれであり、同じものはない始める前に専門医（主治医）に良く相談する（十分なサポートがあるか確認）

AUC：利用できる薬の総量

AUC（Area Under the blood concentration-time Curve） → 血中濃度の曲線の積分値（面積）

38 38 38 38

Copyright J&T Institute 2015 ₃₈ Copyright J&T Institute 2015 ₃₈ Copyright J&T Institute 2015 ₃₈₃₈₃₈

ベンゾジアゼピン系離脱の心得

睡眠薬断薬.net/?p=661 から

• あなた自身に合ったスケジュールを組みましょう

＊断薬スケジュールの管理が大事 → 薬なしで眠る自信をつけてゆくことができる → 焦りを制御することができる

• 置換は一度に全て置換するのでなく何週間かに分けて一部づつ置換

＊ゆっくり（2週間毎に1／10～1/20）やれば離脱症状なしでやることができます

• 離脱スケジュールは柔軟に更新しましょう

• 後戻りはできるだけしないようにしましょう

• 追加服用は避けましょう

• 他の薬物で埋め合わせをしないようにしましょう

• 最後の数ミリが難しく感じることがありますが、それは「薬を飲まない

ことに対する不安」が原因なので、思い切って一気に断薬しましょう

• 充実した生活と幸せな毎日が一番重要なので、離脱に思いを込めす

ぎないようにしましょう

• 離脱成功後、環境ストレスにより

（多い）

、あるいは離脱スピードが速す

ぎて症状が再発することがある

（アシュトンマニュアル日本語版P.22）

① 自信を持つべし、② 忍耐強くあるべし、③ 自分に合った方法でやるべし

断薬の基本はゆっくりと用量を減らしてゆく（突然の断薬は危険）→ 血中濃度をスムー

スに低下させることで断薬の離脱症状を抑えることが可能となる

用量を減らすペース → １～２週間で２０分の１程度、但し個人差あり（「睡眠薬の適正

な使用と休薬のガイドライン」は1/4錠づつとする）下記はアシュトンマニュアルから

(11)

ステージⅠ～4はジアゼパム（セルシン・レキソタン）の置換のみ。就寝前に服用ステージ5～11は多少の減量を行うことになる。ステージ12では1日の服薬を2 回に変更（変更時の減量は必要なし）

アシュトンマニュアルには薬剤別の離脱スケジュールを掲載

置換の参考

超短時間型の睡眠薬の血中濃度をスムースに低下させるのは非常に困難。その場合、ジアゼパムなどの長時間型に切り替えるのが得策。ルネスタ10mgをソメリン10mgに置換するために、先ず一週間はルネスタ5mgをソメリン5mgに置換する。離脱症状が生じなければ次の一週間で残りのルネスタを置換・・と時間をかけチャレンジ医師・薬剤師、可能であれば看護師の支援を得ると成功する確率が高い

開発中の睡眠アプリ ①

国際カンファレンス「Health2.0 Asia-Japan 2018」より

• フジクラは、入眠促進デバイス「Sleep Shepherd Blue」を手

掛けるデジタルヘルスベンチャー米Sleep Shepherd社と入

眠支援ソリューションを共同開発中

• Sleep Shepherd Blueは額に装着するデバイスで、脳波と体

動を測定して睡眠状態を可視化 → スピーカーから両耳に

異なる周波数の音を流し、うなりを発生入眠を促す

• 企業向けに睡眠改善プログラムを提供してきたニューロス

ペースは、全日本空輸（ANA）と共同開発を進めている時差

ボケ調整アプリを開発。同アプリは、ANAの予約情報を使っ

てユーザーの旅程を分析し、時差ボケを防ぐには何時にどの

ような行動をとれば良いかをアドバイス。食事や仮眠のタイ

ミングをアプリのタイムラインに表示することで、現地で最

大限のパフォーマンスをできるようにしている

開発中の睡眠アプリ ②

• 睡眠薬の代わりに医師が患者に処方することを想定したス

マートフォンアプリが、サスメドが手掛ける「yawn」

• 2016年秋から臨床試験を実施。2017年度中の治験開始、

2020年に医療機器としての提供を目指す

• 認知の歪み（心身にストレスを与える思考パターン）のある人

の不安や強迫観念を取り除く「認知行動療法」

• 認知行動療法を実装したスマートフォンアプリがyawn

• 病院で不眠症の診断を下した医師が患者にアプリを処方 →

患者はアプリのチャット画面に日々の睡眠の情報を入力 →

チャット上でアルゴリズム化された会話が始まり、画面を通じ

て患者に認知行動療法を施す

• 米国では

認知行動療法

が（薬でなく）

不眠治療の第一選択

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ストレスに強い人に共通の資質

絶対絶命のピンチ

に遭遇した時に役立つこと

アーロン・アントノフスキー「ユダヤの強制収容所から生還した健康調査」

• 有意味感

つらいこと、面白みを感じられないことに対しても、意味を見出せる感覚 ex. 理不尽な人事でも「将来の役に立つかも」と思って前向きに取り組む

• 全体把握感

先を見通す力、と置き換えてもよい ex. 最初の3年で法務の仕事を覚える、次の3年で社内や業界の認知を得る、次の3年で法務の専門家として認知されるようになる

• 経験的処理可能感

初めての仕事も、過去の経験から何とかできるハズ、その先は未知のゾーンと冷静に読める感覚 ex. 最初、営業は不安だったけど、知恵を働かせてトップセールスになれた。大学では不勉強だったけど、今度の法務の仕事も何とかなるハズ・・

ストレスを減らすには

• 規則正しい生活とリラックスする時間を創る午後10時～午前2時の睡眠時間をできるだけ確保する（黄金の90分の確保＆夜更かしや深酒は避ける）身体によいものをできるだけ食べる･･免疫力の強化毎朝30分～40分の散歩など適度の運動をするマインドフルネス瞑想法の実践（後述） • ピンチのときには“間・距離感・視野”を意識する • 一日の計画に余裕を持たせる • 蓄積した体の疲れもストレス要因になる・・肉体疲労から回復する良い睡眠へ。お薦めは、入浴・・入浴の効用 → 浮力効果や温熱効果 ≒ 自律神経コントロール効果（自律神経のバランスを保つ） • 副交感神経のレベルを上げるには呼吸を意識的に行う • 毎日、友人や家族と過ごす時間を持つ。笑うようにする、陽気になる、身近な人に親切にする・・ • 性格を変えるのは困難でも考え方は変えることができる • 絶体絶命の時には開き直る

感情的になることを防ぐには

• 神経症の治療の一つ：森田療法に「感情の法則」と呼ばれる

考え方があります：感情的になることは否定せず（しかし）放っておく

• そのポイントは「

感情は放っておけばだんだん収まってくる

」と

いう法則と「

人の悪感情とは真面

（まとも）

に付き合わない

」と

いう２つの法則です

→ 感情的になりそうなシチュエーションを予知して避ける！ → 話にならない人は放っておく → 人の気持ちは変えられないものと割り切る

• 感情コンディションを整える

→ 内向きになると嫌な感情から抜け出せない → 基本は動くこと、先ずは行動から変えてゆくどんな結果がでても「ひとまず」の答えとみなす → 悪意を感じたときは聞き流す

感情的になりがちな人の思考パターン

• should思考

は

感情を悪化させる

「○○でなければならない」「○○すべきだ」といった決めつける考え方を

should思考と言いますが、感情的になっているときはしばしば「should思考」に

陥っています（前掲「感情的にならない本」p.94）

＊本来の意味語感：shall → すべきでる、should → 望ましい（cf.ISO31000）

• 陥らぬためには →

曖昧さに耐える思考法

を身に着ける

何時も朗らかな人には「予定より遅れたが許容範囲だから良いか・・」と「曖昧さ耐性」が備わっている。一方、感情的になっているときは「曖昧さ耐性」がゼロに近くなっている。白黒でなく、薄いグレー・・濃いグレー・・と考えるようにする・・時々、曖昧さ耐性を意識すると冷静になれます

• マインドフルネス瞑想法を実践する

今この瞬間に意識を向ける「気づき」のトレーニング／瞑想法をやってみる

• ピンチの時の思考法

間、距離感、視野を意識しましょう。「今はとにかく・・」と思うようにする

(13)

マインドフルネス瞑想法の効果

断薬にチャレンジする際、一緒にやると成功の確率が高まる

• ありのままの自分に自信が持てるようになる • 感情コントロールが旨くなる • ストレスが軽減される • 集中力が高まる • 免疫力が高まり、健康になる • 痩せやすくなる • 幸福感を感じやすくなる • ぐっすり眠れるようになる • 共感力が高まる • シンプルな論理思考力が高まる ① 調身：姿勢を整える • 直観力や創造性が高まる ② 調息：呼吸を整える • 姿勢が良くなる／綺麗になる ③ 調心：心を整える • 1分間瞑想法でも良い

怒りを上手にコントロール

→

アンガーマネジメント

の実践

• アンガーマネジメント・・怒りの感情と上手に付き合い、振り

回されないようコントロールする技術

• イラッとしたとき一番やってはいけないのが“

反射

”・・6秒待

てば理性的になれる・・瞬間湯沸かし器は×

• 自分と価値観が違う人が多いほど怒る機会が増える

• 不安は怒りの感情を生み出す大きな原因の一つ

• 怒りは生存に必要な感情。問題がある４つの怒り → ①強度

が強い、②持続性がある、③頻度が高い、④攻撃性がある

• 怒りの衝動をコントロールする技術 → ❶衝動コントロール、

❷思考のコントロール、❸行動のコントロール

• 詳しくは2019年度の新講座でお話します

ウオーキングは自律神経を刺激し

生体リズムを整える

• セイフティウオーキングを行うことにより

→ 交感神経と副交感神経のメリハリがつく → 朝方の太陽を浴びながらのウオーキングでセロトニンを出しておけば、夜寝る頃にセロトニンがメラトニンに変わり眠くなる

• 実践中のセイフティウオーキング

① 一日8000歩以上歩く（1週間で50000歩以上が目標） ② インターバル歩行の勧め：3分普通歩 → 3分速歩の繰り返し＊インターバル歩行により、ズリ応力が働き、血管壁内の掃除をしてくれる ③ 階段や坂道を利用したウオーキング（負荷をかける）を取り入れる ④ 朝、及び夕方40分のウオーキング＊高血圧の方は早朝ウオーキングは避ける：体が十分に目覚めてから＊無理なウオーキング、誤ったウオーキングは膝や関節を痛める

うつと感じたら／感じても

• 不安・憂鬱は誰にでもあること

安易にうつ病と決めつけない

2週間以上続くようなら専門医

（心療内科）

の受診

人間関係のストレスは溜め込まない

腹式呼吸の薦め：５つ数えながら鼻からゆっくり吸い、吐き出すときは１０を数えながら口からゆっくり吐く、これを４回行う

• うつ病は必ず治る病気である

• 自律神経のバランスを整える → 深い呼吸が効果的

• ダイアリーを書く効用

（’07,3/1 週間文春）日記を書くことにより本来の自分を取り戻した例は多い日記を書き続けると前より改善していることが分かったことばにすることでストレス解消になる（医師コメント）自分の考え方の癖を直す治療効果がある（同上）

(14)

ダイアリーの書き方

• 旨くいかなかったこと、困ったことを書いてみる

• 実際にどう行動したかを書く

• 他にどんな行動を取ることができたか３つ以上記載

できたことの○の数で自己採点

＊書いた内容をみて、自己嫌悪に陥いらない

＊親友にアドバイスするつもりで、軽い気持ちで毎日書く

＊

他人に見せない

／

見ない

＊ストレス（うつ状態）を軽くするには、

物事に対する視点を変え柔軟な思考を身につけるのが早道

cf. 心をかる～くするダイアリー → www.aisei.co.jp/download/diary

＊アンガーマネジメントでもログ（記録）を活用

居場所と絆づくり

• 居場所

居場所とは → 安心できる、居心地が良い・・自己存在感や充実感を味わえる場所 ≒ 心の居場所ホモの世界、ヘテロの世界、双方に居場所があると良い主宰する居場所、参画する居場所、参加する居場所現役時代の居場所、セミリタイア時代の居場所、リタイア後の居場所＊現役時代の価値観が通用しないことを理解する

• 絆づくり

居場所づくりと絆づくりは密接に関連する個々人が主体的に取り組む共同的な活動（社会参加）を通して自ら絆を感じ取り紡いでゆくこと男性は名刺人間 → リタイアしたら、過去の肩書と決別するためにも、新しい関係を構築するためにも名刺を作るべし（肩書は自分で作る）

まとめ

黄金の90分をしっかり確保

する

西野精治「スタンフォード式最高の睡眠」P.103

① 黄金の90分をしっかりとれば

自律神経が整う

頭痛、ストレス、疲労感、イライラ、肩こり、冷え症など何となく調子が悪いという違和感の根っ子には自律神経の乱れがあることが多い

②

グロースホルモン

が分泌する

体は24時間前後で一周する固有の体内時計（サーカディアンリズム）を持っている。体内時計は24時間よりも少し長い（24.2時間）が、地球のリズムである 24時間周期に日々軌道修正されており、多くのホルモンもこの日内リズムの影響下にある・・旨く行かないと隔日リズム睡眠障害など分泌量は圧倒的にノンレム睡眠の質に依存しているグロースホルモンの分泌は第一周期のノンレム睡眠時に70～80％分泌する

③

脳のコンディション

が良くなる

質の良い睡眠には、ノンレム睡眠だけでなくレム睡眠も欠かせないうつ病や統合失調症の患者では最初の90分が乱れている

御清聴ありがとうございました

• 本日投影のスライドはJ&T治験塾HPで御覧になれます URL → http://jaspertsuji2,webcrow.jp/ • 次回は、2/22（金） Pm.1:00～2:30 テーマは「誤嚥性肺炎防止」です長いこと、空咳（実はむせていた）に悩んでいましたが、一昨年秋、理学療養士の方からシャキア訓練を教わり、実行したところ、むせることが無くなりました。実践中の誤嚥性肺炎防止を中心にお話します • 柴犬が家族の一員になる以前は、介護予防アカデミアウオーキングに参加（第３火曜日Am.9:30 若潮公園集合） • 朝夕、時には昼間もデュアルタスクの散歩 ☞ お陰様で体調すこぶる良好！

(15)

FAQ ①

メラトニン使用でBZ系薬剤を簡単に止められますか

ケアネットニュース 2015,7/13 • 統合失調症や双極性障害患者における長期のベンゾジアゼピン使用について、徐放性メラトニンを使用することで容易な離脱を促すかどうか、デンマーク・コペンハーゲン大学のLone Baandrup氏らは検討 • 結果 → 「ベンゾジアゼピン投与量は、漸減24週間後において、両群ともに比較的低い値であった。本研究では、徐放性メラトニンにより、ベンゾジアゼピン中止を容易にすることはできなかった」としている • The world journal of biological psychiatry誌オンライン版2015年

6月18日号報告 • 24週間のランダム化プラセボ対照並行優越性試験。対象者を、徐放性メラトニン群（2mg/日）とプラセボ群に無作為に振り分け、通常のベンゾジアゼピン用量から連続的に漸減を行った。主要転帰は、24週後のベンゾジアゼピン1日投与量とした。副次的転帰は、ベンゾジアゼピン投与量の経時的パターン、中止率、離脱症状とした → 薬剤はアシュトンマニュアル（漸減）に従って行うのが良いでしょう

FAQ ②

母が認知症です。重度の睡眠障害があり、睡眠薬が処方されて

います。そのまま続けて大丈夫でしょうか

• ベンゾジアゼピン（BZ）系が処方されることが多いと思いますが、 BZ系睡眠薬は認知機能低下や転倒リスクを高めます。今回の診療報酬改定でも長期処方が大幅に減額されました • BZ系薬剤は神経伝達物質であるGABA受容体のα1サブユニットに作用することで効果を発揮します。アルツハイマー病では発症早期からα1受容体が欠落するという報告もあり、効果は期待できず、長期投与では副作用ばかりが目立つことになります • お薦めは、睡眠衛生指導（午前中に日光を浴びる・適度な運動を行う・午睡の制限・ベッドタイムルーチンの構築）が有効です • 主治医にメラトニン受容体作動薬や漢方薬の抑肝散（認知症の易怒性や攻撃性を抑える）の処方を相談してみてください • 認知症に伴う不眠の多くで、ポリファーマシー（薬剤多剤投与）に拠るものも少なくありません。処方の見直しも必要です

FAQ ③ ジェネリックの抜き打ち検査は必要か

国は溶出試験

（経口固形剤の消化管内での薬物の溶出のしやすさを規定し、

製剤の効き目を保証）

を実施。問題があれば回収しています

→ A 目的が違います。

抜き打ち検査

は

不正行為防止

が目的です

FAQ ③ 抜き打ち検査について

抜き打ち検査は

不正行為防止

が目的です

• データ改竄などの不正行為は意図的な行為です。偶然はありません。メーカーに対し、当局から“見られている”という緊張感を絶えず送り続けることは不正行為防止に絶大な効果があります • 企業はコストカットという激しい競争に晒され、不正行為に手を染める機会が増えています ex. 燃費不正事件、KYB事件、大洋薬品工業事件・・ • BE試験（生物学的同等性試験）は、ジェネリック医薬品の肝です • 不正行為防止には → 1)国の抜き打ち検査、2)実効性ある内部告発制度があります • 米国では（内部告発制度の実効性を高めるため）タカタのエアバック欠陥問題を告発した元社員2名に113万ドル（約1億2000万円）の報奨金を支払ったり、バンク・オブ・アメリカとの和解に貢献した内部告発者3人に 8300万ドル（約87億8000万円）を支払ったりするなど、不正を正すための仕組みを整備・・韓国にも同様な制度があります • わが国も公益通報者保護法がありますが、実効性はイマイチです

うらやす市民大学オープン講座（2017,7/13） 門前の小僧による 知って得する薬と健康の話 ❹ ジェネリック薬の賢い使い方ほか

門前の小僧による

知って得する

薬

と

健康

の話 ⑥

スタンフォード式

最高の睡眠

とは

＆ 睡眠薬

からの

離脱法

辻 純一郎

本日のお話

はじめに

睡眠薬と副作用

• 臨床用量

依存

・・ 高力価・短時間作用型のベンゾジアゼ

ピン系

薬は依存を形成し易く、夜間の服薬により昼間の反

跨性不安が問題となることがある

• 依存

には、身体依存、精神依存、耐性の３つがある → この３つに

注意すれば、睡眠薬依存の心配はあまりないと言えるし、不眠が

落ち着いてきたら薬を少しずつやめられる（ことが多い）

• 漫然とした長期投与は避け、終了する場合には徐々に減薬するか、

長期作用型に切替えてから徐々に減薬する

• 転倒・骨折リスク

・・ 高齢者の寝たきりの原因になる → 長時間作

用型は避ける

• 肝障害患者や高齢者にはクアゼパム、ゾルピデムが処方される

• 前向性健忘

：超短時間・短時間型BZ系睡

眠薬で起こりやすい

• 持ち越し効果

・・ 長時間型睡眠薬で起こし易い

睡眠に課せられた５つのミッション ①

❶ 脳と体に休憩を与える

❷ 記憶を整理して定着させる

❸ ホルモンバランスを調整する

❹ 免疫力を上げる

睡眠に課せられた５つのミッション ②

❺ 脳の老廃物を取る

睡眠障害があれば先ずは専門医を受診

アルツハイマー型認知症診断までの経過

不眠症の治療アルゴリズム

眠りの仕組み

体温と脳に眠りのスイッチがある

アドヒアランス

・安全性を高めるための

処方

・

服薬指導

の注意点

頻度も高く危険な睡眠時無呼吸症候群

• 痩せている人でも睡眠時無呼吸症候群になる

• 睡眠時無呼吸症候群

があると

• マウスピース

で気道を拡げたり、

CPAP

（経鼻的持続陽圧呼吸法）

という器具の装着で呼吸停止を防ぐといった治療で、比較的簡単

な治療で改善する

• 新しいデバイスも開発中（次スライド）

• 適切な治療をすれば治る → 個人の年間医療費が半分になる

睡眠時無呼吸症候群やいびきに → デバイス

ベンゾジアゼピン

（BZ）

系薬剤減薬の取り組み

• 長期投与は

依存性

に加え

認知症リスクを増大

させる

• 2018年度診療報酬改定 → BZ受容体作動薬（向精神薬：デパスや

多くの睡眠薬）を長期処方する場合の処方料・処方せん料が新設さ

れ、BZ受容体作動薬の単剤処方であっても、1年以上連続して同一

うらやす市民大学オープン講座（2017,7/13）門前の小僧による　知って得する薬と健康の話 ❹ 　ジェネリック薬の賢い使い方ほか

＆睡眠薬

辻純一郎

・・高力価・短時間作用型のベンゾジアゼ

・・高齢者の寝たきりの原因になる → 長時間作

・・長時間型睡眠薬で起こし易い

29点、40点に改訂・・通常の処方料と処方せん料（42点、68点）

• 他の医療職と協力した減薬への取り組みにも新たに点数・・

介護との連携を促進・・医原性認知症の撲滅に繋げて欲しい

• 医師の負担を軽減する目的で始まった取り組み・・時間的制限の